WYKŁAD 29.11.2010r. made by siekiera

Ezetimib - działa na układ białkowy na rąbku szczoteczkowym

żywice jonowymienne - "gąbki" na cholesterol

EZETIMIB

↓ dopływ cholesterolu z jelit do wątroby

↑ receptora LDL-C na komórkach

↑ wzrost usuwania cholesterolu z krwi

↓ obniżenie wchłaniania cholesterolu przez enterocyty

Cukrzycy - mają wyższą zdolność wchłaniania cholesterolu - 2 leki

EZETIMIB szybko metabolizowany do aktywnych glukronidowych

1. zarówno podstawowy lek, jak i jego metabolit hamują wchłanianie cholesterolu

2. metabolit glukronidowy silniej niż podstawowy hamuje wchłanianie cholesterolu

3. wielokrotne krążenie jelitowo-wątrobowe przedłuża działanie

4. Przeciwskazanie : obrzęk głowy trzustki

5. T 1/2 = 22 h

6. Absorbcja

- szybko absorbowany z jelita do podaniu doustnym

- maksymalne stężenie po 1 - 2 h

7. nie indukuje cytochromu CYP 450

8. brak interakcji

9. biodostępność nieuzależniona od pokarmów

EZETIMIB + STATYNA - cukrzycy

TORCETRAPIB

inhibitory CEPTu (przenosi estry do frakcji aterogennej) - przenośnik estrów cholesterolu między lipoproteinami z HDL do VDL, LDL, IDL (w rdzeniu białko apo B)

CEPT - glikoproteina

w dawcę 120 mg/dobę zwiększa stężenie HDL - chol. o 41%, a w połączeniu atorwastatyną o 61%., zwiększenie dawki 2 razy 120 mg/dobę, powodowało wzrost HDL o 106% - cała pula HDL do wątroby

ANACETRAPIB

↑ ↑ ↑ stężenia HDL - cholesterol

↑ stężenia apo A1

↓stężenia LDL - cholesterolu

↓stężenie apo B

↓ stężenie TG

TORCETRAPIB

bad. ILLUMINATE - śmiertelność o 61 %

podnosi p krwi

stymulacja lokalnych ukł. RAA - włóknienie w sercu

KWAS NIKOTYNOWY

↓stęż. TG

↑ HDL

↓ LDL

↓ lipoproteiny (a) - ważna u pacjentów z miażdżycą zakrzepowo-zatorową kończyn dolnych

przyjmowane w dużych dawkach

wydz. soku żołądkowego

swędzący rumień twarzy

inhibitor PGE 2 - LAROPIRANT

Istotne klinicznie powikłania cukrzycy:

• retinopatia (40-50% pacjentów z cukrzycą typu II)

• nefropatia (10-15%)

• niewydolność nerek (30% pacjentów dializowanych)

• neuropatia obwodowa (50-60%)

• zawał i udar

• stopa cukrzycowa

Kryteria wyrównania gospodarki węglowodanowej:

• HbA_1C (%) ≤ 6,5

• glikemia na czczo w osoczu żylnym (mg%) < 110

• glikemia na czczo w samokontroli (mg%) 70 - 90

• glikemia po posiłku (mg%) 70 - 135

LEKI HIPOGLIKEMIZUJĄCE

Glikemia na czczo < 100 mg/dl

2 x 126 mg/dl na czczo - rozpozn. cukrzycy

(nie w zawale, innych patologiach prowadzących do stresu)

OGTT - 120 min.

75 g glukozy w 1 szklance wody

< 140 mg/dl

140 - 199 - nieprawidłowa tolerancja glukozy

> 200 mg/dl - cukrzyca

przygodny pomiar - cukrzyca gdy > 200 mg/dl

stany przedcukrzycowe - kategorie zwiększonego ryzyka wystąpienia cukrzycy (nieprawidłowa glikemia na czczo, nieprawidłowa tolerancja glukozy)

Kryteria wyrównania gospodarki lipidowej

• TCh < 175 mg% (<4,5 mMol/l)

• LDL-C < 100 mg% (< 2,6 mMol/l)

• LDL-C u pacjentów z cukrzycą i dodatkowymi czynnikami ryzyka (po zawale, udarze) < 70 mg% w USA i < 80 mg% w Europie

• HDL-C > 40 mg% u mężczyzn i > 50 mg% u kobiet

• HDL-C u pacjentów z cukrzycą i ChNS < 70 mg%

• non-HDL-C (TC - HDL-C) < 130 mg%

• TG < 150 mg%

Kryteria wyrównania ciśnienia

• RR < 130/80

RR skurcz 130-140

RR rozkurcz 80-90

RR < 130, < 80 - przy jawnym białkomoczu

DOUSTNE LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE

1. Pochodne sulfonylomocznika: gliklazyd, glipizid, glimepirid

• mechanizm działania: zamknięcie ATP zależnych kanałów potasowych

• interakcje z lekami antyarytmicznymi I klasy ( również działają na kanały potasowe)

• glipizid, glimepiryd

• metabolizowane w wątrobie (alkohol obcina glukoneogenezę - poważna neuroglikopenia)

• działają zwykle całą dobę

• warunek skuteczności: zachowana rezerwa trzustkowa

2. Biguanidy - metformina:

• mechanizm działania

• ↑ aktywności kinazy tyrozynowej

• ↑ ilości i aktywności transportera GLUT-4

• ↑ wydajności glikolizy beztlenowej

• Efekty działania

• hamuje glukoneogenezę, glikogenolizę oraz wchłanianie jelitowe glukozy i częściowo TG (mechanizmy klasyczne)

• ↑ wrażliwość hepatocytów i mięśni na glukozę (mechanizm nowy)

• hamuje wchłanianie glukozy w jelitach (podanie 10-15 minut przed posiłkiem)

• skuteczność nie zależy od wydzielania insuliny przez trzustkę

• działa przy glikemii na czczo > 300mg% (pochodne SM nieskuteczne)

• rozważa się stosowanie metforminy w stanach przedcukrzycowych

• błąd terapeutyczny: brak skuteczności po pochodnych SM - odstawienie i zastosowanie metforminy (bo terapię należy rozpocząć od metforminy a w przypadku braku skuteczności - dołączyć pochodne SM)

• bardzo rzadkie powikłanie - kwasica mleczanowa

• przeciwwskazania: kreatynina >1,4mg%

3. Akarboza (Glucobay)

• hamuje rozkład oligo- i disacharydów (sacharozy, skrobii) w jelitach

• efektywność monoterapii

• ↓ FPG o 30-40 mg%

• ↓ HbA_1C o 0,7-1 g%

• ↓ glikemii poposiłkowej o 40-50% wartości przed leczeniem

• wskazania:

• glikemia na czczo < 126-140 mg%, ale wysoka poposiłkowa (> 160 mg%) lub w leczeniu skojarzonym u pacjentów z hiperglikemią poposiłkową

• zażywać 10-15min przed posiłkiem

• z reguły nie daje hipoglikemii (ale dla bezpieczeństwa pacjenta konieczność posiadania przy sobie czystej glukozy)

• działania niepożądane:

• wzdęcia, bóle brzucha (efekt fermentacji niestrawionych cukrów w jelicie)

• ↑ aktywności transaminaz

• przeciwwskazania:

• stężenie kreatyniny > 2mg%

• dolegliwości brzuszne - OZT, colitis ulcerosa

PRZY HIPOGLIKEMI CZYSTA GLUKOZA

4. Glinidy - repaglinid (pochodna metyglinidu)

• działa 3-4h

• dawka dobowa: 1,5 - 16 mg przed posiłkami

• efekt w 90% po 3x1 mg

• pobudza wydzielanie insuliny przez zamykanie kanałów potasowych - efekt jak po pochodnych SM

• wiąże się szybciej, silniej, działa krócej niż pochodne SM

• lepszy od pochodnych SM gdy znaczna glikemia poposiłkowa

• nie wpływa na lipidy krwi

• rzadziej występuje hipoglikemia

5. Glitazony - troglitazon, pioglitazon, rosiglitazon,

• mechanizm działania - agoniści PPARγ

• ↑ ekspresji GLUT

• ↑ wrażliwości mięśni, wątroby, tkanki tłuszczowej na insulinę

• hamowanie glukoneogenezy

• ↓ stężenie WKT

• ↓ TG o 20%

• leczenie cukrzycy typu 2

• działania niepożądane

• ↑ masy ciała (↑ liczby adipocytów)

• ↑ poziom TCh, LDL-C o 10-15%

• zatrzymanie sodu i wody, obrzęki podudzi

• skuteczność

• ↓ FPG o 35 - 40 mg% i HbA_1C o 19%

• brak skuteczności przy braku insuliny (cukrzyca typu I)

• troglitazon - wycofany wskutek hepatotoksyczności

• rosiglitazon - u 0,2% ↑ aktywności transaminaz

• glitazony w monoterapii - tylko w USA i UK

6. Glitazary - agoniści PPAR α i γ

Mech. dz. Efekt	Pochodne SM Glinidy	Metformina	Inhibitory α-glukozydazy	Glitazony (antagoniści PPARγ)
Stężenie glukozy we krwi i HbA1C	↓ (glinidy-głównie ↓ glikemii poposiłkowej)	↓	↓ glikemii popoiłkowej	↓
Stężenie insuliny w osoczu	↑	↓	↔	↓
Stężenie TG w osoczu	↔	↓	↔	↓
HDL-C	↔	↑	↔	↑
Masa ciała	↑	↓	↔	↑
Działania niepożądane	Hipoglikemia (zwłaszcza w podeszłym wieku)	Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (kwasica mleczanowa)	Zaburzenia jelitowe	Retencja wody (obrzęk), niedokrwistość

NOWE LEKI: GLIPTYNY, GLIFLOZYNY

Rimonabant (Acomplia)

• antagonista receptora endokanabinoidowego CB1

• zarejestrowany w 2006r., czasowo zawieszony w 2008r.

• lek hamujący łaknienie

Rimonabant - wielopoziomowy efekt działania, WYCOFANY

Selektywny antagonista r. endokanabinoidowych CB1

• mózg

• ↓ uczucia głodu, ↓ spożywania pokarmów

• kontrola uzależnienia nikotynowego (↓ częstości palenia)

• tkanka tłuszczowa

• ↑ spalania WKT

• ↑ spalania glukozy

• ↑ uwalniania adiponektyny

• mięśnie

• ↑ utylizacji WKT i glukozy

• ↓ oksydacji LDL o małej gęstości

• ↑ wrażliwości na insulinę lub zachowanie wrażliwości na insulinę

• ↓ stężenia insuliny

• ↓glikemii na czczo

• obniżenie TG, zmnieszenie spożycia pokarmu

Działania niepożądane: depresja i próby samobójcze!

7. Inkretyny - inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) rozkładającej hormony jelitowe GLP-1 i GIP. Przykłady leków: sitagliptyna, vildagliptyna

GLP-1 - działanie biologiczne:

• serce: kardioprotekcja

• zwiększenie insulinowrażliwości tkanek obwodowych

• mózg: neuroprotekcja, ↓ uczucia głodu

• tętnice: działanie relaksacyjne : obniżenie p krwi

• neuroprotekcja: obniżenie uczucia głodu

• wątroba: ↓ syntezy glukozy

• mięśnie, tkanka tłuszczowa: ↑ poboru glukozy

• żołądek: zwolnienie opróżniania żołądka

• trzustka:

• (+) wydzielanie insuliny

• (-) wydzielanie glukagonu

• (+) synteza insuliny

• (+) proliferacja komórek β

• (-) apoptoza komórek β

Działania niepożądane: może dojść do niekontrolowanej proliferacji komórek trzustki - guzy trzustki

Nie stosować w :

Wrzody, zwężenie oddźwiernika, obrzęk głowy trzustki

SITOGLIPTYNA, MIDAGLIPTYNA, SAKSAGLIPTYNA = W Polsce leki towarzyszące stosowaniu metforminy

8. Gliflozyny:

• blokują kanał wymienny glukoza-Na⁺

• dochodzi do obniżenia progu nerkowego dla glukozy i przy mniejszym stężeniu glukozy we krwi jest ona eliminowana z moczem

prawidłowy próg nerkowy glukozy - 180 mg% (przy uszkodzeniu nerek 160 mg%)

• mechanizm niezależny od insuliny - nie ma ryzyka hipoglikemii

1

---