Problemami przy stosowaniu leku p/grzybiczego są:
polimorfizm grzybów, czyli znaczne zróżnicowanie morfologiczne, jest jedną z zasadniczych przyczyn,
budowa i skład błony i ściany komórkowej- zasadniczym, istotnym i odróżniającym od innych drobnoustrojów składnikiem ściany komórkowej grzyba jest chityna (polimer N-acetylo-D-glukozaminy), która w znacznym stopniu utrudnia wnikanie do wnętrza substancji zbędnych dla komórki
znaczna aktywność enzymatyczna grzybów, z czym wiąże się duża możliwość adaptacyjna do warunków środowiskowych bytowania, zmienionych również pod wpływem stosowanych leków (zmniejszenie skuteczności działania leku)
Dodatkowe problemy w terapii p/grzybiczej:
- częsta lokalizacja grzybów w okolicach mało unaczynionych, do których lek trudno przenika, przykładami tego typu grzybic mogą być: grzybica płytki paznokciowej czy też grzybniak kropidlakowy płuc. W tych przypadkach poza skutecznością działania wymagana jest od leku odpowiednia zdolność przenikania do głębszych warstw tkanki lub do wnętrza ognisk martwiczych
Mechanizm działania większości leków przeciwgrzybiczych jest ściśle związany z ich oddziaływaniem na ścianę komórkową grzyba, istnieją też preparaty wywierające wpływ na syntezę jego kwasów nukleinowych i łączące się z różnymi organellami komórkowymi.
1. antybiotyki przeciwgrzybicze
antybiotyki polienowe, z których najszersze zastosowanie znalazły: nystatyna, natamycyna i amfoterycyna B -wyizolowane z promieniowców
wiążą się ze steroidami błon komórkowych, co prowadzi do zwiększenia ich przepuszczalności dla jonów potasu oraz aminokwasów, w wyniku tego do zaburzeń procesów metabolicznych komórki grzyba i jej śmierci
!!!!nystatyna i natamycyna nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego i znalazły zastosowanie w leczeniu miejscowym skóry i błon śluzowych oraz w grzybicach przewodu pokarmowego
nystatyna ma działanie grzybostatyczne głównie na grzyby drożdżopodobne z rodzaju Candida.
natamycynę działa ona grzybostatycznie na grzyby drożdżopodobne, a także na dermatofity, grzyby dimorficzne oraz pleśniowe z rodzajów Aspergillus,
amfoterycyna B działa grzybostatycznie, a w wyższych stężeniach grzybobójczo na grzyby z rodzaju Candida, Cryptococcus, na grzyby pleśniowe z rodzajów Aspergillus, Mucor i Rhizopus, a także na grzyby dimorficzne, !!!!wadą leku jest jego nierozpuszczalność w wodzie oraz prawie całkowity brak wchłaniania się z przewodu pokarmowego, w grzybicach narządowych amfoterycyna B najczęściej podawana jest dożylnie w powolnych wlewach kroplowych, jest lekiem bardzo toksycznym,!!!szerokie zastosowanie ma też obecnie postać liposomalna amfoterycyny B (AmBisone)
antybiotyki niepolienowe -gryzeofulwina
działanie leku grzybostatycznego obejmuje jedynie dermatofity, powodując u tych grzybów zaburzenia syntezy chityny w ścianie komórkowej
2. leki azolowe
1. pochodne imidazolowe
szerokie działanie grzybostatyczne, obejmujące dermatofity, grzyby drożdżopodobne oraz wiele gatunków grzybów dimorficznych i pleśniowych.
hamowanie syntezy ergosterolu potrzebnego do budowy ściany komórkowej grzyba
leki imidazolowe I generacji, które znalazły szerokie zastosowanie w leczeniu miejscowym grzybic skóry i błon śluzowych, to klotrimazol, ekonazol, isokonazol, bifonazol, tiokonazol
często stosowane pod różnymi nazwami w postaci kremów, maści, zasypek, płynów oraz tabletek i globulek dopochwowych
bifonazol znalazł też w połączeniu z mocznikiem zastosowanie w postaci maści do leczenia grzybicy paznokci, a ekonazol (Pevaryl) jest również powszechnie zalecany w postaci szamponu do leczenia łupieżu pstrego
bardzo szerokie zastosowanie znalazł ketokonazol -działa on na grzyby drożdżopodobne, dimorficzne, dermatofity oraz na niektóre rodzaje grzybów pleśniowych (l. miejscowe), również jego wpływ na niektóre bakterie i pierwotniaki; bardzo przydatny zarówno w leczeniu !!!grzybic narządowych, jak i w doustnym leczeniu grzybicy błon śluzowych oraz w dermatomikozach skóry i jej przydatków, obecnie jest już rzadziej stosowany w leczeniu ogólnym ze względu na liczne działania uboczne
2. leki triazolowe
itrakonazol ma szeroki zakres działania: dermatofity, grzyby drożdżopodobne z rodzaju Candida, Cryptococcus, grzyby pleśniowe z rodzaju Aspergillus, na niektóre grzyby dimorficzne; znaczne stężenie uzyskiwane na skutek odkładania się leku w keratynie skóry i jej przydatków pozwoliło na tzw. pulsowe stosowanie w leczeniu grzybicy paznokci, polegające na podawaniu przez 7 dni w mies. 2 razy dziennie po 200 mg preparatu z następującym potem 3-tygodniowym okresem przerwy; szerokie zastosowanie w leczeniu różnych powierzchownych zakażeń grzybiczych, ze szczególnym uwzględnieniem narządów paznokciowych, łupieżu pstrego, a także kandydozy błon śluzowych jamy ustnej i narządów płciowych oraz skóry, paznokci i głowy owłosionej, skuteczny w narządowej kandydozie, a także w innych grzybicach narządowych, takich jak kryptokokoza, histoplazmoza i aspergiloza, na ogół dobrze tolerowany przez pacjentów, choć zdarzają się objawy uboczne w postaci bólów brzucha, zaburzeń żołądkowo-jelitowych, nudności i biegunek, nie można go stosować u pacjentek w okresie ciąży i laktacji.
Itrakonazol jest produkowany w postaci kapsułek!!!! (p.o.)- Orungal i Trioxal.
- flukonazol- skuteczny w zakażeniach wywołanych przez grzyby drożdżopodobne z rodzaju Crytoccocus i Candida, w zakażeniach grzybami dimorficznymi i dermatofitami; podawany jest głównie w kandydozie i kryptokokozie skóry, błon śluzowych oraz narządowej i ogólnoustrojowej, jest skuteczny w kryptokokowym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych i zapobiega nawrotom kryptokokozy u chorych z obniżoną odpornością oraz z nowotworami w czasie chemio- i radioterapii, a także po transplantacjach; jest lekiem dobrze rozpuszczalnym w wodzie, podawanym doustnie i dożylnie, dobrze tolerowany, dając rzadkie objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, przeciwwskazane jest podawanie tego preparatu kobietom w ciąży i w czasie laktacji
Flukonazol w postaci kapsułek i syropu pod nazwą Diflucan i Flukonazole, Flucofast, Mycosyst
3. związki przeciwgrzybicze z grupy allyloamin
terbinafina- mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy ergosterolu działa szczególnie skutecznie grzybobójczo na dermatofity, zalecana doustnie, przeciwwskazania w podawaniu leku dotyczą kobiet w okresie ciąży i laktacji; produkowana jest pod nazwą Lamisil w tabletkach, oraz w kremie, sprayu i płynie do stosowania zewnętrznego
naftifina -zastosowanie tylko w leczeniu zewnętrznym -w postaci kremu, żelu i roztworu pod nazwą Exoderil.
4. Inne
flucytozyna (LZ wlewy i.v.)-szybko penetruje do komórki grzyba przy udziale swoistej permeazy cytozyny, by następnie przy pomocy innego enzymu, dezaminazy ulec przemianie do 5-fluorouracylu, powodującego zaburzenia syntezy białek i w związku z tym do zahamowania wzrostu i reprodukcji grzybów; działa na grzyby z rodzaju Candida, Cryptococcus, grzyby pleśniowe; skuteczna jest w grzybicach narządowych i podawana zwykle w połączeniu z amfoterycyną B, zwłaszcza w leczeniu kandydozy, kryptokokozy i aspergilozy.
amorolfina - hamuje biosyntezę steroli w ścianie komórkowej grzybów; zakażenia wywołane w obrębie skóry i paznokci przez dermatofitofity, grzyby drożdżopodobne; lek jest produkowany pod nazwą Loceryl w postaci kremu oraz lakieru do paznokci.
cyklopiroks przeznaczony do stosowania miejscowego o szerokim działaniu obejmującym dermatofity, grzyby drożdżopodobne oraz wiele grzybów pleśniowych i dimorficznych, a także wszystkie istotne klinicznie bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne, stosowany w różnorodnych grzybicach skóry i jej przydatków, zwłaszcza gdy przebiegają z towarzyszącym nadkażeniem bakteryjnym oraz w grzybicy pochwy, nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i u niemowląt. Cyklopiroks produkowany jest w postaci roztworu i kremu oraz lakieru do paznokci pod nazwą Batrafen
Leczenie w zależności od zakażenia (przykłady):
1. zakażenia dermatofitowe skóry i jej przydatków
leki o działaniu miejscowym i ogólnym
w większości przypadków powierzchownych zakażeń skóry wystarczające jest stosowanie miejscowe pochodnych imidazolowych, allylaminowych czy morfoliny w postaci kremów, maści czy roztworów oraz antybiotyki polienowe
w przypadkach zakażeń bardziej rozległych i wieloogniskowych, a zwłaszcza zakażeń dermatofitowych głowy owłosionej i paznokci podstawą leczenia jest odpowiednio długie doustne podawanie terbinafiny, podawanie doustnych pochodnych imidazolu - ketokonazolu, flukonazolu lub itrakonazolu
2. uogólniona i narządowa kandydozy i kryptokokoza(Candida- drożdzakowate)
nadal podstawową metodą leczenia jest skojarzone podawanie amfoterycyny B i flucytozyny (też w narządowej kryptokokozie, w aspergilozie płuc i in.)
leki flukonazol w przypadkach oporności na powyższe, który przy podawaniu dożylnym osiąga wysokie stężenie w płynach ustrojowych przy nieznacznych tylko działaniach ubocznych, zwłaszcza w przypadkach przebiegających z kryptokokowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych
narządowa kryptokokoza występuje w obniżonej odporności, kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych -dokanałowo mikonazol, który podobnie jak ketokonazol i itrakonazol ma pewne zastosowanie w przypadkach kryptokokozy przebiegającej bez zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych
za najbardziej skuteczne leczenie uważa się obecnie skojarzone podawanie amfoterycyny B z flucytozyną i rifampicyną
w leczeniu zakażeń grzybiczych narządów płciowych i moczowych u kobiet i mężczyzn, wywołane głównie przez grzyby z rodzaju Candida, -miejscowa terapia: leki imidazolowe oraz natamycyna w postaci kremów i roztworów, a w przypadkach bardziej rozległych i uporczywych zakażeń leczenie miejscowe należy wspomóc leczeniem ogólnym, w którym główną rolę odgrywają obecnie flukonazol i itrakonazol.
zakażenia pleśniakowate jamy ustnej (afty)
- w leczeniu miejscowym stosowane są przeważnie antybiotyki polienowe (nystatyna) i leki imidazolowe w postaci roztworów, zawiesin i roztworów do pędzlowania gardła i krtani oraz tabletek do ssania