MIKROABERRACJE:(zespoły genów sąsiadujących)

-delecje, duplikacje kilku genów, których loci leżą w pobliżu siebie.

Patologia różnych oddal. Od siebie narządów i układów.

-diagnotyka: chromosomy o wysokiej rozdzielczości prążków, molekularna- PCR, FISH; brak aktywności, ekspresji genów.

1. Zespół Pradera-Willego(PWS)

podłoże gen.:

-delecja krótkich ramion chr.15: -mikrodelecja del. 15q11-13 (50%)

-del. różnej wielkości 15q (25%)

-matczyna disomia uniparentalna(25%)

-chromosom z del jest zawsze poch.ojcowskiego,

-zaburzenie Imprintingu w gametogenezie ojcowskiej, brak czynnego materiału ojcowskiego

15q11-q13; matczyny wzorzec Imprint. który prawdopod. przytłumia ekspresję genów PWS(2-4 geny)

częstość: 1:25000

ryzyko powtórzenia: b.niskie w przyp. delecji, wyższe gdy matczyna UDP lub zaburz. Imprint.( ryzyko empir kolejn.wystap. ok.1,6%)

badania: rutynowe cytogenet. na poz. chromos. prometafazalnych

fenotyp:

-noworodkowa hipotonia mięśniowa

-słaby odruch połykania i trudn. w spożyw. pokarmów

-trudn.w oddychaniu, zmniejsz.ruchliwosć także w życiu płod.

-w późniejszym dzieciństwie nadm.łaknienie i otyłość

-twarz płaska, z uniesioną namiotow.górną wargą, szpary powiek.kształt migdałowaty,

-małe dłonie i stopy, niski wzrost, słaby przyrost zarostu i wagi

-wąski wymiar międzyskroniowy, zez zbieżny

-hypogonadyzm, wnętrostwo

-niedorozwój umysłowy, IQ 20-80, srednio 50

-krótki okres przezycia, diagn.prenatalna nie jest możliwa

2. Zespół Angelmana(AS)(happy puppet syndrome)

podł.gen.:

-del. 15q11-q13 w chromos. matczynym-70%

-disomia unipar.ojcowska 2-3%

-zaburz.imprintingu

-ojcowski wzorzec impr.przytłumiaj. ekspresję genu AS

-monogenowe A, D >20% modyfik. przez imprinting; gen: liazy ubikwityny 3A UBE 3A; brak połączenia ubikwityna-białko, zaburz.funkcji rozwij.się mózgu(ataksja móżdżkowa)

ryzyko powt: małe w przyp.del de novo

fenotyp:

-symertyczne ataktyczne ruchy,zaburz.poruszania się, gwałtowne ruchy nie uzasadn.sytuacja

-napady smiechu,dysmorfia twarzy, zaczerw.policzki(zesp.śmiejacej kukiełki)

-opóźnienie rozwoju(cięższe niż w zesp.P-W), bardzo słaby rozwój mowy,

3. Zesp.aniridia- guz Wilmsa(nephroblastoma,)

-najcześciej wyst.we wczes. dzieciństwie jako charakt.histopatolog.masa w obrębie nerki

-częst.występ. 1 na 10.000, najcz.postać sporadyczna, 1% rodzinnie(dziedz.A,D), najcz. obustr.

-mikrodel.w chrom. 11p13[del. (11)(p13)] - wrodzony brak tęczówki, malformacje ukł. mocz-płc., opóźnienie wzrostu i rozw.psych.; zespół WAGR: W=guz Wilmsa(WT1), A=aniridia(PAX6), G=genital anomalies, wnętrostwo,obojn., R=retardation-niedorozwój umysłowy,fizyczny.

4. Zesp. Beckwith-Wiedemann

-częstość: 1:14000

-duplikacja chromos. 11p15(bardzo ciężkie objawy); w części rodzin zaobserw. dziedziczenie A,D o zmiennej ekspresji.

-jeśli rodzice są zdrowi to ryzyko ponown.wyst. u potomstwa małe, a diagnost. prenatalna pol.na przeprowadz. Serii dokł.badań USG płodu

-EMG: E=exomphalos (wytrzewienie)-braki w przedniej ścianie brzusznej(przepukl.pępowin.)

M=macroglossia (90%)

G=gigantyzm

-wcześniactwo, -wielowodzie,-rowki płatków usznych oraz przerost połowiczy ciała, -duża masa urodzeniowa, -noworodkowa hipoglikemia-gen insuliny!(może być przczyną upośledzenia umysłowego), -guzy nowotworowe głównie guz Wilmsa, hepatoblastoma, rhabdomyosarcoma, i guz kory nadnerczy(dlatego konieczne jest monitor.USG brzucha w pierwsz.3latach życia!), -mikrocefalia,-wisceromegalia,transpozycja, -wady serca,nerek,narz.płc.,-niedorozwój umysłowy

*reg. piętnowanie (drobne różnice w zależ. czy poch.od ojca czy od matki)

4. Zesp. Di Georga

-u 10-15% widoczne są mikrodelecje [del.(22)(q11.2); u pozost.istnienie del można wykazać przy użyciu sond DNA, del mogą być pochodz.matczynego lub ojcowskiego(brak dowodów na istn.napięt-nowania genomowego w tym regionie)

-obj.klin.: spadek ruchl.płodu, drgawki u noworodka związ. z niedoczynnością przytarczyc(agenezja, aplazja, hipoplazja), noworodkowa śpiączka hipokalcemiczna, nawracajce infekcje wirusowe i grzybicze wtórne do aplazji lub hipoplazji grasicy, hiperteloryzm, skośne ustaw. Szpar powiek., krótka rynienka nosowa,micrognathio(mała żuchwa), rybie usta, nisko osadz.uszy, wady serca,głównych pni naczyn., brak przybier.na wadze

5. Zesp. Wolfa-Hirschorna

-del krótkich ramion chr. 4 pary: 46,XX,4p-\46,XY,4p-

w niektórych przypadkach połączenie fragm.uszkodz., pozbawionych dystal. końców chr.4 pary prowadzi do utworzenia pierścienia 46,XXr4\46XY,r4

-objawy(widoczne bezp.po urodz.):niska mamsa urodz., małogłowie, poszerzenie nasady nosa, niedorozwój żuchwy, niedorozwój psychiczny i fiz.(obj.niestałe to zmarszczki nakątne, rozszczep podniebienia, niskie osadzenie małżowin usznych, wady serca)

przeżycie okr.niemowlęcego jest rzadkie.

6. Zespół kociego krzyku- Cri du Chat

-delecja krótkich ramion chr.5 pary: 46,XX\XY , 5p-

-częstość: 1:50000-1:100000

-del może czasami wtórnie prowadzic do powst.pierścienia[46,XX,r5]

-w większości przypadków delecja powstaje de novo, a kariotypy rodzicielskie są prawidłowe

-czasem stwierdza się kariotyp z translokacją fragm.chr.5(gr B) przemieszcz.na jeden z chr.gr Club G

-u ok.20% stwierdza się występowanie zrównoważonej translokacji u rodziców, co może być przyczyną urodz.się w rodzinie kilku chorych dzieci

-najb.charakt.cechą zesp.jest płacz noworodka przypomin.miałczenie kota, +zniekształc.twarzoczaszki i nieprawidł.rozwój umysłowy. Cechy dysmorficzne głowy zmieniają się w zależn.od wieku , u niemowlęcia:małogłowie, okrągła twarz, szeroko rozst.oczy, zmarszczki nakątne, zez zbieżny, niedor.żuchwy, uszy małe, nisko osadz.o prawidł.budowie, rozw.psychomotor.opóźniony, śmiertelność mała.

ZESPOŁY ZABURZEŃ CHROMOSOMÓW PŁCIOWYCH

1.Zespół Turnera

-częstość wyst.: 1:5000 urodzeń dziewczynek.(w momencie poczęcia jest większa ale 99% ulega poronieniu samoistnemu.)

-etiologia: monosomia chromos.X może być wynikiem braku rozdziału chromatyd u któregoś z rodziców. (w80% obecny jest chr.X od matki co oznacza ze błąd nastąpił w trakcie spermatogenezy lub po zapłodnieniu.

Kariotypy: monosomia chromosomu X :45,X (50%)

mozaikowość:45,X/46,XX 45X/46,XY

izochromosom długich ramion X: 46,X,i(Xq)

chromosom pierścieniowy 46,X,r(X)

delecję ramion krótkich jednego z chromosomów X: 46,X,del(Xp)

translokacja: 46,X,t(X;autosom)

-del krótkich ramion chr.X jest związ.. z fenotypem zesp.Turnera, a del.tylko ramion długich X prowadzą do wystąpienia pasm łącznotk. W miejsce jajników, bez towarzyszących cech dysmorfii.

-u 4% pacj.stwierdza się mozaik. z drugą linią kom. zawier.chr.Y-u tych pacjentek istn.podwyższone ryzyko do 20%, ze dojdzie do rozw. gonadoblastoma! stąd zalecane jest na ogół usunięcie gonad,gdyż mogą zazłośliwieć. Należy poszukać jąder jeśli jest chr.Y-bezwzględne wskaz.do laparoskopii!!

-ryzyko ponownego wystapienia zesp.nie jest większe od ryzyka populacyjnego

-fenotyp:

-okres noworodkowy-obrzęk limfatyczny dłoni i stóp(guzy limfogeniczne) i nadmiar skóry w okol.karku

-okr.przedszk./szkolny-opóźnienie wzrostu-Rtg!

-klatka piersiowa szeroka, brodawki szeroko rozstawione, linia owłosienia na karku niska, szyja płetwiasta, zwiększone kąt między osią ramienia i przedramienia, czwarte kości śródręcza krótkie., często hipoplazja płytek paznokciowych, znamiona barwnikowe na skórze

-okr.dojrzew.,2 podst. cechy fenotypowe:niski wzrost i pierwotny brak miesiączki!

-hipoganadyzm hipergonadotropinowy (zamiast jajników pasma łącznotkank.), nie ma cyklu miesięcz., kobiety są bezpłodne, nie ma estrogenów-brak sprzężenia zwrotnego(-), gonadotropiny dział.na jajniki ale ich nie ma,

-zagrożenia:wady serca(koartykacja aorty i otwór w przegr.międzyprzeds.),nerek, zwiększ.ryzyko nowotworu w mozaice z chr.Y; chor. Crohna, krwawienia żoł.-jelit., osteoporoza

-intelekt i długość życia są w normie

-leczenie przez podawanie horm.wzrostu przed 10r.ż.; estrogeny/progesteron- w celu pojaw. Się drugorzęd.cech płciowych i poj. się miesiączki., chirirgiczne w przyp.wad serca itp.

2. Zespół Klinefeltera 47,XXY

-częstość: 1:1000 urodzeń chł. Ale ryzyko zwiększa się wraz z wiekiem matki.

-etiologia i kariotypy: -dodatk.chr.X w 56% pochodzi od matki (w wyniku nondysjunkcji podczas 1 lub 2 podz.mejotycz.), a w 44% od ojca(gdy w 1 podz.mejot. powst. Plemniki XY); rzadziej wyst.błąd w mitozie po zapłodnieniu.

15% to mozaiki: 47,XXY/46,XY ; polisomie powodują zaburzenia umysłowe: 48,XXXY, 49,XXXXY, etc.

Fenotyp:-od całk. prawidł.do obojnactwa, wzrost od niskiego do wysokiego, tusza od szczupłych do otyłych, ginekomastia u 1/3 pacj. ;eunuchoidalna bud. ciała, dodatk.wady dysmorficzne(twarzy, narz.wewn., w kilku przyp.niedorozwój umysł., ale nie jest to cecha tego zespołu!)

Czasami fenotyp jest prawidłowy, ale może być niepłodność, -hipogonadyzm hipergonadotropinowy, stos.górnej połowy ciała do dolnej nieproporcj. mały,może wyst.skrzywienie boczne kręgosł., cukrzyca.

- terapia testosteronem od wczesnego wieku młodzieńcz.poprawia rozwój wtórnych cech płciowych, lecz niepłodność jest obj.stałym poza przypadkami mozaikowości.

3. Zespół „superkobiety”

-kariotyp 47,XXX wyst. Z częst. 1:1000 urodzeń dziewcz.i na jego częstość wyst.ma wpływ wiek matki

przyczyna to nond.w 1 lub 2 podz.mejot.u matki, błąd w podziale mitot.po zapłodn. Lub brak rozdz.chromatyd w 2 podz.mejot. u mężcz.

cytogenetyka: 47,XXX; 48,XXXX; 49,XXXXX; kobiety mogą mieć samoistne poronienia

fenotyp prawidłowy lecz 15-25% ma cechy upośl.umysłowego w lekkim stopniu, wady serca, ¾ kobiet jest płodnych, (ryzyko posiad.córek$&,XXX lub synów 47,XXY teoret.50% ale praktyczne niewielkie)

4. Kobiety z kariotypem męskim:46,XY

=PSEUDOHERMAFRODYTYZM, ZESP. FEMINIZUJĄCYCH JĄDER, ZESP. NIEWRAŻLIWOŚCI NA ANDROGENY

-z dellecją regionu SRY(w chromos.Y)(wówczas rozwój nast.w kier.kobiecym, bo nie ma genu SR albo gdy następują jego mutacje.)

-Y prawidłowy-jądra-androgeny-ale brak wrażliwości tkanek na androgeny: receptor w tk.docel.nie odpowiada na androgeny- rozwój w kierunku żeńskim

-wygl.zewn.-brak owłosienia płciowego bo za to odp.androgeny, pierwotny brak miesiączki, brak owłosienia łonowego i pachowego, pochwa ślepo zakończona, endomatrium?; jądra w jamie brzusznej, które należy usunąć bo mogą zezłośliwie-dlatego musi być laparoskopia aby wykazac ich obecność,

-nie przekazujemy inform.w sposób bezpośreni gdyż może się to zakończyć samobójstwem!!!

-kobiety fenotypowo kobiece, o psychice kobiety, z pierwotnym brakiem mieiączki.

-leczenie:próba lecz.hormonalnego, chir.usunięcie jąder., operacja plas.pochwy

--zespól ten może być dziedzicz. Jako ceha reces. sprzężona z chr.X-chorują synowie matek nosicielek!!!

5.Dodatkowy chromosom Y

-częstośc:1:1000urodz.męskich, i nie zależy od wieku rodziców; w większ. płodność jest zachowana a u potomstwa prawidł.kariotypy,

- 47,XYY, 48,XYYY...

-47,XYY powstaje wskutek wytworzenia plemnika YY podczas 2 podz.mejot.u ojca lub nond.chr.Y po zapłodnieniu.

-zwiększenie agresywności, fenotyp prawidłowy- zwiększ. Cechy typowo męskie-agresja itp., IQ bywa niższy o 10-15, pacjenci zazwyczaj wysocy, może być niedorozwój zewn.cech płc. I zaburz.spermatogenezy

6. Mężczyźni 46,XX

-częstość 1:20000;

-etiologia:- translokacja części lub całego chr.Y na inny chr.: t(y;autosom); t(Y;X)

-utrata chr.Y we wczesnym okresie rozw.zarodka-„poronny” zesp. Klinefeltera(wyrównywanie trisomii);

-zesp.nadnerczowo-płc.

-niewielkie ryzyko powtórzeń

-cechy kliniczne są prawidł lub niedor.narz.płc.; pacjenci są niepłodni i wykaz.objawy endokrynologiczne zesp.Klin.; małe jądra, często IQ obniż.

-nie udziela się inform. O

Choroby monogenowe.

Achondroplazja (chondrodystrofia, karłowatość chondrodystroficzna); AD

skrócenie kości długich kończyn, ich odcinków proksymalnych (rhizomelia), dł tułowia prawidł, lordoza odc lędźwiowego kręg, wydatne czoło, zapadnięta nasada nosa, RTG: dłoń-kształt trójzębny, zwężenie kanału kręgowego w odc lędźw. wzrost mężczyzn śr 132cm, kobiet123, rozw umysł i długość życia-prawidłowe; bole kręgoslupa, 5-10% powikłania spowodowane uciskiem na rdzeń kręgowy.; AD, specyficzna mutacja punktowa (G380R), receptora3, FGR3 (czynnik wzrostu fibroblastów); pełna penetracja genu i niewielki zróżnicowanie ekspresji klinicznej; częstośc 1:15 000 - 1: 77 000.

Adrenoleukodystrofia; recesywna sprzężona z chr X

Rozpoznanie: klin zależy od nasilenia objawow neurologicznych lub/i niewydolności nadnerczy; zaburzenia zachowania, otępienie, wzmożone napięcie mięśniowe, wzrost stężenia kw tłuszcz w surowicy; recesywna sprzężona z X, mutacja w genie kodującym adrenoleukodystrofinę(ALD); 16% przypadków delecja AG w eksonie 5. Brak korelacji między fenotypem a rodzajem defektu molekularnego. Częstość 1: 20 000

Agammaglobulinemia typu Brutona; recesywna sprzężona z chr X

nawracające infekcje bakteryjne (od 6 miesiąca życia), spadek stęż Ig w surowicy, opóźniona odpowiedź immunolog na wstrzyknięcie antygenu. leczenie preparatami immunoglobulin. recesywna sprzężona z X, mutacja w genie kinazy tyrozynowej Brutona (BTK), diagnostyka nosicielstwa u kobiet - pośrednie analizy DNA, rozpozn preenatalne - analiza DNA, badanie stęż Ig we krwi płodu, częstośc 1: 10 000

Albinizm (postać oczno - skórna); AR

różowa skóra, białe włosy, błękitne lub różowe tęczówki z czerwonym refleksem, wada budowy nerwu wzrokowego, 90 - 95% albinosow typu I nie ma tyrozynazy w cebulkach włosów.; stopień ekspresji fenotypu zależy od aktywności prawidlowego białka, większe ryzyko raka podstawnokomórkowego i czerniaka złośliwego;

typ I: AR , mutacje w genie tyrozynazy(TYR), diagnostyka molekularna, też prenatalna, możliwa identyfikacja nosicieli; materiałem fibroblasty płodu, płaty skóry; częstość 1: 40 000. Typ II: AR, mutacje w genie P; częstośc w popul kaukaskiej 1:40 000, Afryka 1:1400

Alfa - talasemie; AR

u homozygot 80% patologicznej Hb Barta (z 4 łańcuchami gamma), przetrwała Hb płodowa. Obniżone stężenie MCHC i MCV, 5-35% HbH związanej z 4 łańcuchami beta, obniżona lub brak syntezy alfa globiny; dwie kopie genu kodującego alfa globinę na chrom16p (αα/αα), homozygoty alfa talasemii I typu mają delecję 4 genów (--/--)- wewnątrzmacicznt rozwój niedokrwistości, obrzęk plodowy i obumarcie plodu; jedna kopia genu alfa globiny (--/-α)- niedokrwistość hemolityczna (choroba HbH); homozygoty wobec cechy alfa-thal 2 (-α/-α), heterozygoty alfa-thal 1(--/αα) i heterozygoty alfa-thal 2 (-α/αα) - brak objawów. AR, mutacje genów alfa-globiny; identyfikacja nosicieli talasemi typu I - diagnostyka hematologiczna(tylko ciężkie postaci)

Alfa talasemia/upośledzenie umysłowe; recesywna sprzężona z chr X

w 40% erytrocytów jest HbH; upośledzenie umysłowe, małogłowie, dysmorfia twarzy (mały trójkątny nos, nozdrza skierowane do przodu, hiperteloryzm, wargi w kształcie rybiego pyszczka), wady narządów płciowych; glębokie upośl umysł. Brak/upośledzony rozwój mowy; recesywna sprzężona z płcią, mutacja w genie ATRX; sporadycznie u kobiet nosiciek - HbH; mikrodelecja 16p obejmująca locus genu alfa globiny

Ataksja Friedreicha; AR

ataksja od 6-8 r. ż. Brak odruchów glębokich w kończ dolnych, paluch w ułożeniu Babińskiego; kalectwo fizyczne, 95% przed 45r.ż. na wózku; AR, mutacja w genie FRDA, ekspansja sekwencji GAA w eksonie 1 do 700-800 powtórzeń (norma 7-22); diagnostyka prenat i identyfikacja nosicieli - bezpośr i pośrednia analiza DNA.częstośc 1:50 000, najczęstsza przyczyna wrodzonej ataksji móżdżku

Ataksja rdzeniowo-móżdżkowa typu I ( a. oliwkowo-mostowo-móżdżkowa); AD

pierwsze objawy w 4-5 dekadzie, ataksja móżdżkowa i porażenie spastyczne; AD, niestabilna mutacja odcinkowa złożona z powtórzeń CAG w genie kodującym ataksynę-1 (SCA-1), wydłużenie do 42-81 pwtórzeń (norma 19-36), tendencja do wydlużania w przekazywaniu w linii ojcowskiej, im większa liczba powtorzeń, tym wcześniejszy początek choroby, stanowi 50% wszystkich znanych ataksji

Ataksja teleangiktazja; AR

w dzieciństwie ataksja móżdżkowa, nawracające infekcje, teleangiektazje drobnych naczyń i spojówek, w surowicy wzrost alfa-fetoproteiny, nadwrażliwość fibroblastow i limfocytów na prom X; wzrost ryzyka chorob limfoproliferacyjnych - białaczek, i chłoniaków przed 16rż., raków wpóźniej i raka sutka u nosicielek; AR, mutacja genu ATM; częstość 1:40 000

Beta-talasemie; AR

homozygoty - ciężka niedokrwistość niedbarwliwa, mikrocytoza, krwinki tarczowate, wzrost ilości HbF, HbA2, obniżona/brak syntezy beta-globiny; homozygoty - objawy niedokrwistości spowodowanej hemolizą, niezbędne okresowe transfuzje, życie krótsze, stopień ekspresji klinicznej zależy od rodzaju defektu molekularnego; AR, mutacje w zgrupowaniu genu beta-globinyHBBC, wysoka częstość nosicieki genu w rejonach M. Śródziemnego i Chińczycy; MCV<80fl, MCH<27pg, HbA2<3,5%

Choroba Fabry`ego (rozsiany rogowiak naczyniowy, ch. Andersona-Fabry`ego);recesywna sprzężona z chr X

Apadek stężenia alfa-galaktozydazy w surowicy, leukocytach i fibroblastach

Rokowanie: objawy u chłopców w późnym dzieciństwie, zmiany skórne (angiokeratosis)- purpurowe punkcikowate grudki na tułowiu, podudziach.bóle kończyn, zmętnienie rogowki, podwichnięcie soczewek, przewlekła niewydolnośc nerek, nosicielki nie mają objawów lub mało; recesywna sprzężona z X, mutacja w genie alfa-galaktozydazy(GLA), identyfikacja nosicielstwa pośrednie i bezp analizy DNA, pomiar aktywności alfa-galaktozydazy A; daignostyka prenatalna w I trymestrze - określenie płci i badania biochem i analiza DNA

Choroba Gauchera; AR

typ I = dorosłych - przewlekła, bóle kości, splenomegalia; typ II = niemowlęcy - ostra, neuropatia, hepatosplenomegalia; typ III = pośredni. I, II, III - deficyt beta glukozydazy w leukocytach; ostra - żyją do 2 lat, typ III do 20-40, prewlekła żyją prawidłowo dlugo. W typie I zmodyfikowane leczenie enzymatyczne; AR, mutacja w genie kodującym beta-glukoaydazę (GBA), najczęstsze to N370S, L444P. na typ I chorują homozygoty N370S, chorzy z jedną mutacją N370S a drugą inną (często Żydzi); na typ II - mutacja L444P i inna mutacja inaktywująca GBA; na typ III - homozygoty L444P (często w Szwecji)

Choroba Taya -Sachsa; AR

zaburzenia neurologiczne, 90% objaw wisienki na dnie oka, obniżona aktywność beta-N.-acetyloheksamidazy; zgon do 3-4rż.; AR, mutacja w łańcuchu alfa genu beta-N.-acetyloheksamidazy (HEXA)najczęstsze w populacji Żydow aszkenazyjskich to insercja 4bp w eksonie11 i mutacja splicingowa w intronie12. Identyfikacja nosicielsywa - badanie aktywności beta-N-acetyloheksamidazy, prenatalna - bad aktywności w kosmkach trofoblastu. Częstość u Żydów 1;3600, nosiciele 1:30; inne populacje nosiciel 1:300

Choroba von Hippla-Lindaua; AD

naczyniaki włośniczkowe siatkówki, naczyniaki zarodkowe móżdżku, , rdzenia i naczyniaki pnia mózgu; rak nerki 28%, barwiaki chromochłonne 7%, torbiele nerek, trzustki, wątroby, najądrza; AD, mutacje genu supresorowego VHL, penetracja zależy od wieku, im starszy tym większa, nosiciele muszą regularnie robić badania onkologiczne; częstość 1:35 000

Choroba von Willebranda; AD

ilościowy/jakościowy defekt czynnika von Willebranda (vWF); bezobjawowo/skaza krwotoczna osoczowa; AD, mutacje w genie VWF, może być AR - wtedy ciężki przebieg; częstość heterozygot 1:1000

Ciężki, złożony niedobór odporności (SCID); AR, AD

objawy w pierwszych 5 mies życia, nawracajace infekcje wirusowe, grzybicze, bakteryjne; opóźniony rozwój fizyczny; zmniejszona liczba limfocytów, mało Ig, brak izoaglutynin układu AB0; udany przzeszczep szpiku to korzystne, inaczej zgon niemowlaka; 4x częściej u mężczyzn; dwa typy uwarunkowane AR (1 - niedobór deaminazy adenozyny=ADA, 2 - niedobór fosforylazy purynowo-nukleozydowej=NP) i dwa sprzężone z X. Diagnostyka molekularna u nosicielek wykazuje nieprzypadkową inaktywację chr X w limfocytach T

Cystynuria; AR

Cys, Lys, Arg, Orn w moczu i zmniejszone ich wchłanianie jelitowe kamica moczowa, AR, mutacje genu SLC3A1, częstość 1:10 000

Defekt opsoniny; AD

niskie stęż białka wiążącego mannozę w surowicy; częst infekcje w dzieciństwie, przewlekła biegunka; AD, mutacje w genie białka wiążącego mannozę (MBL), 5-7% populacji

Deficyt dehydrogenazy acyla-CoA (deficyt MCAD); AR

niedobór MCAD w wątrobie, fibroblastach skóry, leukocytzch; różny stopień ekspresji cach klinicznych; bezobjawowo/hipoglikemia/nagły zgon; AR, mutacja w genie MCAD, 90% chorych mutacja K329E; częstość 1:6000

Deficyt dehydrogenazy glukoao-6-fosforanowej (deficyt G6PD); recesywna sprzężona z chr X

niedobór G6PD w erytrocytach; bezobjawowo lub objawy przedłużającej się żółtaczki noworodkowej lub epizody ostrej hemolizy llub przewlekłej niedokrwistości hemolitycznej. Hemoliza może być wyzwalana przez: leki, zw chem, niektóre pokarmy, czynniki infekcyjne. Nosicielki zwykle bez objawow; recesywna sprzężona z X, mutacje genu G6PD; typ A, typ B

Dystrofia mięśniowa twarzowo-łopatkow-ramieniowa; AD

osłabienie mięśni proksymalnych odcinków kończy, mm oczodołó i mm okrężnych ust; podwyższone/prawidlowe stężenie kinazy kreatynowej w surowicy; złe elektromiografia i biopsja mięśnia; upośledzenie sprawności fizycznej; 15-19% 40latków na wózku; AD, penetracja genu zależy od wieku, diagnostyka molekularna RFLP, częśtość 1:20 000

Dystrofia mięśniowa sprzężona z chromosomem X; recesywna sprzężona z chr X

Rozpoznanie: 2 postaci

dystrofia mięśniowa Duchenne`a (DMD): objawy we wczesnym dzieciństwie, postępujące osłabieniie mm proksymalnych kończyn, rzekomy prrzerost mm łydek, wzrost stężenia kinazy kreatynowej w surowicy, elektromiogram nieprawidlowy, brak dystrofiny w mm

dystrofia mięśniowa Beckera (BMD): objawy w późnym dzieciństwie, podobne do DMD, obniżone stęż dystrofiny do 3-10%; 25% DMD upośledzenie umysłowe, 95% nie może samodzielnie się poruszać do 12rż., zgon ok20rż., chorzyBMD po 25 latach od pierwszych objawów na wózku, mogą żyć normalnie długo; recesywnie sprzężone z X, mutacja w genie dla dystrofiny (DMD), u 65% też różne delecje. DMD związana z mutacją typu „null”-powstaje w wyniku zmiany ramki odczytu i „nonsens”(uniemożliwiają wytwarzanie dystrofiny; w BMD jest zmniejszone wytwarzanie dystrofiny lub zaburzenia jej funkcji; nosicielstwo(badania biochemiczne i analiza DNA; częstość DMD 1:3 000, BMD 1:20 000

Dystrofia miotoniczna; AD

początek - lata młodziecze; postępujące osłabienie mm twarzy, mostkowo-obojczykowo-sutkowych, kończyn; trudności w zaciśnięciu dłoni; zaćma odcinka tylnego soczewki, łysienie czolowe, zanik gr płciowych u mężczyzn, retinopatia barwnikowa, zaburzenia układu bodźcoprzewodzącego serca, kalectwo fizyczne; AD, niestabilnej długości (50-2000) sekwencja powtórzeń CTG w końcu 3` regionu ulegającego transkrypcji (UTR) genu dystrofii miotonicznej (DM). Liczba powtórzeń skorelowana z ciężkością choroby( 50-90 (postać lekka; 100-1000 (p klasyczna; 1000-2000 (p wrodzona; nosiciele mogą nie mieć objawów; w czasie przekazywania potomstwu długość mutacji może ulegać skróceniu - częściej podczas przekazywania przez ojca. 50% potomstwa kobiet chorych będzie zdrowe, u 29% objawy w późnym wieku, u 12% - zgon noworodka, u 9% głęboka hipotonia i upośledzenie umysłowe. Choroba przekazywana przez panów to nie ma postaci noworodkowych, ryzyko odziedziczenia choroby i zdrowego urodzenia jest po 50%; częstość 1:7500

Dziedziczna neneuropatia nerwu wzrokowego typu Lebera (LHON); DZIEDZICZ MITOCHONDRIALNE

utrata widzenia nagła lub stopniowa; obustronna utrata wzroku, zaburzenia przewodzenia sercowego, mitochondrialny typ dziedziczenia, mutacja w genomie mitochondrialnym zaburza funkcje łańcucha oddechowego. U 50% mutacja w genie ND4 (zamiana G na A ( tzw. mutacja Wallace`a) u 20% mutacja genu ND2 (G(A)ekspresja kliniczna może zależeć od wieku

Dziedziczna skaza naczyniowa (ch Rendu-Webera-Oslera); AD

ścieńczenie ściany naczyń włosowatychkrwawienia z nosa, przewodu pokarmowego; w błonach śluzowych teleangiektazje; 13% zniekształcenia tętniczo-żylne w naczyniach płucnych; AD, ekspresja kliniczna zależy od wieku; loci genu choroby na chr 9q, 3p oraz 12q; częstość 1:100000

Dziedziczna trombofilia (wrodzona zakrzepica); AD

nawracająca powierzchowna i głęboka zakrzepica żylna, obniżone stęż b C, b S, ATIII, przetrwały czynnik V; AD, u 90% chorych z przetrwałym czynnikiem V mutacja genu R5O6Q

Dziedziczny obrzęk naczynioruczowy (dziedziczny deficyt inhibitora C1); AD

obrzęk tk podskórnej lub ściany jelit spowodowany dysfunkcją inhibitora esterazy; z wiekiem złagodzenie objawow; obrzęk krtani(zagrożenie życia; profilaktyka farmakologiczna - danazol/stanazol; AD, mutacje w genie inhibitora C1 (C1NH)

Fenotyp acetylacji, AR

ilościowa ocena współczynnika metabolicznego leków, które są metabolizowane przez acetylację; AR, dysfunkcja N.-acetylotansferazy 2 arylaminy wątrobowej (AAC2); najczęstsza mutacja R197Q, I114T. U homozygot acetylacja zachodzi wolno

Fenyloketonuria; AR

wzrost stężenia Phe we krwi i moczu; dieta eliminacyjna ubogoPhe wzbogacona Tyr; nie leczone(upośledzenie umysłowe; AR, mutacje w genie hydroksylazy fenyloalaninowej (PAH); mutacja R408W - 2/3 mutacji we wsch Europie; wykrywanie mutacji i nosicieli(analiza DNA; częstość 1:10 000

Galaktozemia; AR

wymioty noworodka, hepatomegalia, żółtaczka, brak przyrostu masy, zaćma, skłonność do zakażeń ukł oddehowego; w moczu galaktoza, w erytrocytach brak aktrywności urydilotransferazy galaktozo-1-fosforanu (GALT): dieta bezmleczna(prawidłowy rozwój umysłowy i długość życia; czasem dochodzi do opóźnienia rozwoju, zaburzeń mowy, zaburzenia funkcji jajników; AR, mutacje w genie GALT; wariant Durate`a ( mutacja genu allelicznego w stosunku do genu typowej galaktozemii, homozygoty - wyższa aktywność GALT w erytrocytach(brak objawów galaktozemii. Heterozygoty zlożone(mutacja allelu Duarte`a/mutacja w genie galaktozemii klasycznej(mogą być objawy; częstość 1:50 000

Gorączka złośliwa (gorączka anestezjologiczna); AD

objawy po ekspozycji na haloten lub suksametonium; drżenie mięśni, wzrost temp, wzrost aktywności kinazy kreatynowej; śmiertelność w czasi epizodu 60%; AD, mutacja w genie receptora rianodiny (RYR1), test prowokacyjny halotenem/kaffeiną in vitro w probce m prostego brzucha; wzrost stężenia wapnia w jednojądrzastych komórkach krwi po halotenie; częstość 1:15 000 - 150 000

Gruczolakowatość mnoga wewnątrzwydzielnicza typu I (MEN1, zespół Wernera); AD

nadczynność przytarczyc, guzy wysp trzustkowych, gruczolaki przysadki: większe ryzyko rakowiaków, tłuszcaków, guzów nadnercza i tarczycy; AD, penetracja wzrasta z wiekiem

Gruczolakowatość mnoga wewnątrzwydzielnicza typu II (MEN2); AD

dwa alleliczne podtypy: MEN2A (zespół Slipplego)( raki tarczycy, barwiaki chromochłonne, nadczynność przytarczyc, uwidocznione nerwy rogówkowe. MEN2B( tak jak A oprócz nadczynności tarczycy + nerwiaki blon śluzowych, budowa ciała podobna do Marfana, olbrzymia okrężnica; AD, mutacje w genie RET

Guz Wilmsa (nephroblastoma) ; AD

histopatologiczna masa w nerce, w dzieciństwie; częstość 1:10 000, ok. 1% AD; mikrodelecja 11p13(wrodzony braj Tęczówki, malformacje ukł moczowo-płciowego; opóźnienie wzrostu i rozwoju psychicznego

Hemochromatoza; AR

wzrost stęż Fe, transferyny, ferrytyny w surowicy; odkładanie Fe w wątrobie; heterozygoty nie mają obkawów; powikłanie( cukrzyca insulinozależna, marskość wątroby, kardiomiopatia, artropatia; AR, locus genu HFE na 6p21; częstość 1:400; nosiciele 1:10

Hemofilia A; recesywna sprzężona z chr X

krwotoki do tkanek miękkih i stawów mało czynnika VIII; transfuzje dożylne preparatów czynnika VIII; recesywna sprzężona z X; mutacje w genie czynnika VIII (F8C); najczęstsza mutacja to inwersja (50% ciężkich postaci), mutacja zmiany sennsu; 1:5000 mężczyzn

Hemofilia B (ch Christmasa); recesywna sprzężona z chr X

jak A; transfuzje cz IX; recesywna sprzężona z X; mutacja w genie czynnika IX; utrata aktywności cz IX(cięzkie postaci; mutacja typu missense(lekkie; 1:30 000

Hipercholesterolemia (hipercholesterolemia rodzinna , FH, hiperlipidemia typu II); AD

początek 3-4 dekada; plamy żółtakowe, kępki żóte na powiekach, łuk rogówki, ch niedokrwienna serca; wzrost stęż LDL - upośledzenie wiązania LDL przez receptory; 50% mężczyzn umiera przed 60rż z powodu ch niedokrwiennej serca; AD, mutacje w genie receptora dla LDL (LDLR); częstość 1:500

Kamica nerkowa (sprzężona z X)Rozpoznanie: kamienie nerkowe dużo Ca w moczu, mało fafatazy we krwi

recesywna sprzężona z X, mutacje w genie nerkowego kanału chlorkowego (CLCNS)

Kardiomiopatia przerostowa (HOCM); AD

dwusymetryczny przerost serca; bezobjawowo lub śrudskurczowy szmer wyrzutowy, męczliwość, duszność, omdlenia, zgon (2-4% roczni); AD, mutacje w geie kodującym miozynę; 1:1000

Krzywica witamino-D-oporna (rodzinna krzywica hipofosfatemiczna); dominująca sprzężona z chr X

upośledzony wzrost, krzywica, mało fosfatazy w surowicy; leczenie dużymi dawkami wit D + doustnie fosforany; 1:20 000

Mnogi samogojący się rogowiak kolczystokomórkowy (MSSE); AD

liczne rogowiaki kolczystokomórkowe ulegające zanikowi; ustępuje samoistnie, blizny

Mnogie wyrośla kostne - egzostoza 9diaphyseal aclasis) ; AD

liczne, pokryte chrząstką wyrośla kostne; kości skrócone lub łukowato wygięte; 1-2% zezłośliwienie; 1:2000

Mukopolisacharydozy;

wzmożone wydalanie mukopolisacharydów z moczem; typy:

I ( zespół Hurler) niedobór alfa-1-iduronidazy; pogrubienie rysów twarzy, zmętnienie rogówki, przepuklina pępkowa, niski wzrost, degradacja umysłowa, zgon 20-30 lat; AR; II ( zespół Huntera) niedobór sulfatazy-2-iduronianu; objawy jak w I + późniejsze pojawienie objawów i zgon w 30rż; recesywny sprzężony z X; III ( zespół Sanfilippo) niedobór sulfatazy siarczanu heparanu; degradacja umyslowa już we wczesnym dzieciństwie, prawidłowy wzrost, przezierne rogówki, zgon 20rż; AR; IV ( choroba Morquio) niedobór N.-acetylogalaktozamino-6-sulfatazy w fibroblastach skóry; niski wzrost, skolioza, brak dysmorfii twarzy, przezierne rogowki, osiowe podwichnięcie kręgu szczytowego, zgon w 3 dekadzie; 1:20 000

Mukowiscydoza (zwłóknienie torbielowate trzustki (cystic fibrosis) AR

wzrost Na>60mmol/l; Cl>70mmol/l w pocie; brak trypsyny w treści dwunastniczej; wzrost stężenia immunoreaktywnej trypsyny w surowicy noworodka; 85-90% chorych(niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki; nawracające infekcje dróg oddechowych(przewlekłe choroby płuc; wypadanie błony śluzowej odbytu przez niedrożność smółkową; marskość wątroby; średni wiek przeżycia 25lat; AR, mutacje w genie CFTR ; najczęstsze mutacje: trójnukleottydowa delecja, typu missense, zaburzenia ramki odczytu, nonsens, nieprawidlowy solicing. Omozgoty(niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki; genotyp nie koreluje z ciężkością chorób płuc; jedynym objawem może być przewlekle zapalenie zatok lub niepłodność u mężczyzn (wrodzony brak nasieniowodów); 1:2500

Nadwrażliwość na sukcynylocholinę AR

zwiotczenie mięśni, bezdech po sukcynylocholinie (znieczulenie), mutacja w genie cholinesterazy I (CHE1); homozygoty 1:3500, hetero 1: 30

Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF1, choroba von Recklinghausena); AD

plamki cefeau lait we wczesnym dzieciństwie, nerwiakowłókniakowatość skóry w wieku dojrzałym, hamartoma tęczówek (guzki Lischa - widoczne w świetle lampy szczelinowej w 90%); 65% bez powikłań; 30% - trudności w nauce, 3% - średnie i małe upośledzenie umysłowe,; nerwiakowłokniaki splotowe, glejaki n. wzrokowego, guzy OUN, zezłośliwienie nerwiakowłokniaka, barwiak chromochłonny, nadciśnienie, padaczka, skrzywienie boczne kręgosłupa, patologiczne zlamania k piszczelowej, ucisk rdzenia kręgowego lub korzeni nerwów rdzeniowych; AD, z prawie pelną penetracją, zmienną ekspresją, mutacje w genie neurobirominy (NF1); 1: 3500

Nerwiakowłókniakowatość typu 2 (NF2, obustronne nerwiakowłókniaki nerwu słuchowego) AD

obustronne nerwiaki oslonkowe nerwu słuchowego, szum w uszach, głuchota, zawroty głowy , nerwiaki oslonkowe skóry, sporadycznie plamki cafeau lait, zmętnienie soczewki oka, nerwiaki oslonkowe lub oponiaki rdzenia, oponiaki sierpa mózgu, gwiaździaki, wyściółczaki; AD z pełną penetracją do 60 rż. , mutacja w genie supresorowym schwannominy NF2; 1: 35 000 - 40000;

Niedobór alfa-1-antytrypsyny; AR

ocena aktywności inhibitora proteazy; objawy u homozygot; młodzieńczy typ marskości wątroby, 3-4 dekadarozwój rozedmy płuc (szczególnie u palaczy); AR, mutacje w genie antytrypsyny (PI);

Niedobór sulfatazy steroidowej; recesywna sprzężona z chr X

wrodzona rybia łuska; pierwsze objawy w 3 mies życia; na tułowia, podudziach, pod kolanami; niedobór sulfatazy steroidowej w badaniu cebulek włosa; nieprzezierność rogowek; recesywna sprzężona z X spowodowana delecjami, w genie sulfatazy steroidowej (STS);1:6000

Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa; AR

zniekształcenie erytrocytówdrepanocyty, krwinki sierpowate; HbS, HbA2, HbF; ciężka, przewlekła niedokrwistość hemolityczna, nawracające zakrzepy, skłonność do zakażeń pneumokokowych i salmonelozowego zapalenia szpiku; AR, mutacja punkowa w miejscu 6 aminokwasu beta-globiny (zamiast Glu - Val), próba na zjawisko sierpowatości - Sickledex test, elektroforeza Hb;

Nietrzymanie barwnika skóry (incontinentia pigmenti) ; dominująca sprzężona z chr X

różowa pęczerzykowa wysypka, upośledzony rozwój zębów, ograniczony brak włosów (alopecia) upośledzony rozwój umysłowy (30%), zaburzenia widzenia (30%); letalna dla hemizygotycznych płodów męskich

Ostra przerywana porfiria; AD

napadowe bóle brzucha, wymioty, czerwone zabarwienie moczu; należy oznaczyć stężenie deaminazy porfobilinogenu w erytrocytach, syntazy ALA w leukocytach ;bez objawow dominująca sprzężona z chr X momentu zadziałania czynników środ (np. barbiturany), kryzy są następstwem neoropatii prowadzącej dominująca sprzężona z chr X niewydolności ukł oddechowego; AD, mutacja w genie deaminazy porfobilinogenu (PBGD) ;

Otoskleroza; AD

Utrata słuchu, bez zmian budowy błony bębenkowej; AD, penetracja 25-40% ; 1: 330 (biali), 1: 3300 (czrni), 1 : 333 000 (orient)

Pęcherzowe oddzielenie się naskorka (epidermolisis bullosa); AR

zmiany skórne; pęcherzowe oddzielenie się naskórka typu prostego - najczęstsze; AD, mutacja genów kodujących keratynę, postać dystroficzna sprzężona jest z genem kolagenu typu VII; postać letalna AR

Polimorfizm debrisoquiny / sparteiny; AR

badanie ilościowe współczynnika metabolizmu leków rozkładanych przez 4-hydroksylację; AR, mutacje w genie kodującym wątrobowy cytochrom P450; homozygoty lub złożone heterozygoty wobec zmutowanych alleli”osoby wolno metabolizujące”

Rdzeniowy zanik mięśni typu I ( ch Werdniga-Hoffmana); AR

zanik komórek rogów przednich rdzenia kręgowegoosłabienie mięśni, osłabienie / brak odruchów głębokich i drżeń włókienkowych, atrofia włókien mięśniowych, rdzeniowy typ odnerwienia; zgon przed ukończeniem 3 rż. AR, mutacja w genie SMA; 1: 10 000

Rodzinna spastyczna paraplegia; AD, AR, recesywna sprzężona z chr X , dominująca sprzężona z chr X

postępujące porażenie spastyczne, zaburzenia neurologiczne

Rybia łuska (ichtyosis vulgaris); AD

objawy po 3 miesiącu życia, na powierzchni prostowniko; AD, 95% wszystkich rybich łusek; częstość 1%

Siatkówczak (retinoblastoma) ; AD

biały refleks źreniczy, zez; guz mały i jednostronny to w 90% wyleczalna; inaczej rozwija się mięsak kościopochodny, czerniak złośliwy skory, rak pęcherza, pluca, trzustki; 1: 18 000 - 20 000; AD, 90% penetracji, mutacje w genie supresorowym RB

Skóra pergaminowa i barwnikowa (xeroderma pigmentosum)

upośledzona naprawa DNA po działaniu UV; rany skóry, bliznowzcenie rogówki; 1: 70 000

Stwardnienie guzowate (tuberous sclerosis) , AD

Plamki odbarwieniowe na skórze widoczne przy użyciu lampy UV; włókniakowatonaczniakowate grudki na twarzy (gruczolak łojotokowy), zmiany włókniakowate na skórze (skóra szagrynowa), ubytki w szkliwie zębów, kostne torbiele paliczkowe; włókniaki okołopaznokciowe, gwiaździak siatkówki, zwwapnienie wewnątrzczaszkowe lu okołokomorowe hamartomamózgu; padaczka u 90%, upośledzenie umysłowe u 50%, naczyniakomięśniakotłuszczaki nerki, mięśniaki prążkowanokomórkowe serca, złośliwe guzy mózgu, podwyściółkowe gwiażdziaki olbrzymiokomórkowe; AD, genetyczna heterogenność z jednym locus w 9q (TSC1) i jednym w 16p (TSC2)

Ślepota na barwy; recesywna sprzężona z chr X

Widzenie barw zależy od utraty funkcji genów w 3 loci: barwy niebieskiej (BCP)chromosom 7; czerwonej (RCP), zielonej (GCP) Xq28; nierówne crossing-overutrata aktywności genu dla jednego typu barwnika czopka, najczęściej czerwonego - ślepota na barwy Protan, zielonego - ślepota na barwy Deitan. Dochodzi dominująca sprzężona z chr X braku produktów genu barwy czerwonej i zielonej lub zmiany absorpcji widma świetlnego; recesywna sprzężona z chr X , u 8% mężczyzn białych

Trombocytopenia - brak kości promieniowej (zespół TAR); AR

Wielotorbielowatość nerek - postać dziecięca; AR

torbiele wątroby, nerek, trzustki; zgon we wczesnym dzieciństwie

Wielotorbielowatość nerek typu dorosłych; AD

1: 1000; torbiele nerek, trzustki, wątroby, śledziony; zaburzenia funkcji nerek, nadciśnienie, mutacja genu policystyny (PKD1) w chr 16 i drugim locus na chr 4

Wrodzona łamliwość kości (osteogenesis imperfecta); AD

Typ I: złamania kości - wrodzona kruchość, niebieskie twardówki, głuchota typu przewodzeniowego w wyniku otosklerozy, alabastrowa przeświecalność zębów (dentinogenesis imperfecta), AD, mutacja genów kolagenu na chr 7 lub 17

Typ II: letalna, duży stopień heterogenności

Inne: genetycznie heterogenne

Wrodzona neuropatia ruchowo - czuciowa typu I (strzałkowy zanik mięśni, choroba Charcota-Marie`a-Tootha); AD, AR, dominująca sprzężona z chr X

Obustronne opadanie stóop (koguci chód), zgrubiałe nerwy obwodowe, kształt podudzi przypomina odwróconą butelkę szampana, głęboko wysklepione stopy, zanik odruchów skokowych, zaburzenia czucia, drżenia statyczne, odcinkowa demielinizacja włókien nerwowych. Upośledzenie fizyczne. Duplikacja regionu 17p11.2 (gen odpowiedzialny za syntezę białka obwodowej mieliny); częstość 1: 2600

Wrodzona polipowatość gruczolakowata jelit (FAP, polipowatość jelita grubego, zzespół Gardnera); AD

Polipy jelit, przerost nabłonka barwnikowatego siatkówki (CHRPE) , torbiele naskórkowe, kostniaki żuchwy; ryzyko raka górnego odcinka przewodu pokarmowego; mutacja w genie supresorowym APC, która powoduje produkcję skróconsgo białka

Wrodzona sferocytoza; AD, AR

Niedokrwistość hemolityczna, splenomegalia, wzrost stężenia bilirubiny bezpośredniej; sferocytoza, skrócone życie erytrocytów, podwyższona oporność osmotyczna, podwyższone MCHC; mutacje genu kodującego ankrynę, beta-spektrynę, alfa-spektrynę lub białko 4.2; 1:5000

Wrodzony przerost nadnerczy; AR

Wstrząs noworodków, ostre wymioty, śmierć; u chorych kobiet narządy płciowe obojnacze, wirylizacja; chłopcy - przedwczesne dojrzewanie płciowe; wzrost ketosteroidów, pregnandiolu w moczu i ydroksyprogesteronu i ACTH w surowicy. Konwersja lub nierówny crosing-over genów cytochromu P450, sprzężonych z MHC na chr 6; formy alleliczne choroby postaci „bez utraty soli” i „z utratą soli”

Zespół Alporta; recesywna sprzężona z chr X

Zapalenie nerek z białkomoczem i krwiomoczem, głuchota czuciowo-nerwowa; przewlekła niewydolność nerek. Mutacja w genie kolagenu (COL4A5), nosicielki bez objawow; 1:5000

Zespół Aperta; AD

Wrodzone zarośnięcie szwów czaszkowych (kraniostenoza), syndaktylia palców 2-5 dłoni i stóp; upośledzenie umysłowe u 31%, rozszczep podniebienia; mutacja w genie receptora 3 czynnika wzrostu fibroblastów; 1:10000

Zespół Ehlersa-Danlosa; AD

Elastyczna skóra, stawy, kruchość naczyń; złe gojenie ran, 1:150 000

Zespół Fanconiego (niedokrwistość Fanconiego); AR

Niedokrwistość hipoplastyczna, przebarwienia skóry, wrodzone wady, niski wzrost; nadmierna wrażliwość DNA na zw chem, ryzyko ostrej białaczki szpikowej, raka wątroby i płaskonabłonkowego

Zespół feminizujących jąder (zespół niewrażliwości na androgeny); recesywna sprzężona z chr X

46,xy u osób z żeńskimi cechami fenotypowymi, prawidlowy rozwój gruczołów piersiowych, pierwotny brak miesiączki, słabe owłosieniełonowe i pachowe, ślepo zakończona pochwa, jądra w jamie brzusznej; u 50% przepukliny pachwinowe; nie usunięte jądra to rozwój nowotworu; 100% niepłodność. Mutacja w genie receptora androgenubrak efektów działania testosteronu i dehydrotestosteronu; 1:62 000

Zespół Gillesa de la Tourette`a; AD

Tiki ruchowe i wokalne, nadpobudliwość i zachowania obsesyjne, zaburzenia koncentravji, trudności w nauce; 1:2000

Zespół Huntingtona (HD, pląsawica Huntingtona); AD

Początek 30-50rż., zaburzenia psychiczne, pląsawicze ruchy mimowalne, otępienie; zanik jądra ogoniastego, skorupy, dużych komórek nerwowych w gałce bladej jądra soczewkowatego. Śmierć w ok. 17 lat po pojawieniu się objawów; obecność niestabilnej liczby powtórzeń sekwencji CAG w końcu 5` genu kodującego huntingtynę; jeśli mutacja przekazywana przez matkę to liczba powtórzeń CAG nie ulega zmianie, przez ojca - zwiększenie liczby powtórzeń;

Zespół Lescha-Nyhana; recesywna sprzężona z chr X

Objawy u niemowlaka; wzmożone napięcie mięśniowe, ruchy pląsawicze, ipośledzenie umysłowe, skłonność dominująca sprzężona z chr X samookaleczeń, kamica moczanowa, dnawe zapalenie stawów; brak aktywności fosforybozylotransferazy hipoksantyny; dużo kw moczowego w surowicy; leczenie allopurinolem. Mutacje w genie HPRT; 1:10 000

Zespół łamliwego chromosomu X (zespół FRA X); sprzężony z chromosomem X

Miejsca łamliwe w regionie Xq27.3; ok. połowa kobiet nie wykazuje objawów chociaż ma miajsce łamliwe; w końcu 5` eksonu 1 genu FMR1 - powtórzenia CGG (150-500 u mężczyzn nosicieli premutacji - klinicznie zdrowi); kobiety z pełną mutacją zdrowe lub lekko upośledzone; mężczyźni z pełną mutacją znacznie upośledzeni. Długie małżowinay, długa twarz, prognatyzm. Niestabilna mutacja w genie FMR1. Zdrowy mężczyzna z premutacją przekazuje ją córkom, one dominująca sprzężona z chr X następnego pokolenia i tak dochodzi dominująca sprzężona z chr X wydłużenia dominująca sprzężona z chr X pełnej mutacji (może też zostać w stanie nie zmienionym). Wszystkie matki chorych chłopców mają permutację i pełną mutację. 1: 1250 - M; 1: 500 permutacje u M; 1: 255-500 u K

Zespół Marfana; AD

Arachnodaktylia, długie cienkie kończyny, nieprawidlowe proporcje ciała, nadmierna ruchomość stawow; zmniejszone stężenie lub nieprawidlowość fibrylliny; podwichnięcie soczewek, skolioza, rozwarstwiający tętniak aorty; beta-blokery opóźniają rozwarstwienie tętniaka; mutacja w genie fibrylliny (FBN1); 1: 10 000

Zespół Meckela, AR;

Powiększenie obwodu brzucha, torbielowate zmiany nerek, polidaktylia, przepuklina mózgowa

Zespół Noonan; AD

Niski wzrost, hipogonadyzm, upośledzenie umysłowe, stenoza płucna, nisko osadzone uszy, hiperteloryzm, opadanie powiek, płetwiasta szyja, deformacja klatki piersiowej, koślawość łokci, wady ukł moczowego

Zespół oskrzelowo-uszno-nerkowy (zespół BOR); AD

Dołki przeduszne, uszy w kształcie kielicha, rozstrzeń oskrzeli, głuchota, hipoplazja nerek; 1:40000

Zespół Retta; dominująca sprzężona z chr X

Tylko u płci żeńskiej, dla męskiej - letalna; 1:10 000; pierwsze objawy 6-18 miesiąc, zatrzymanie i regresja rozwoju ukladu psychoruchowego; drgawki; głębokie upośledzenie umysłowe i kalectwo fizyczne

Zespół ręka - serce; (zespół Hollta-Orama); AD

Zespól Treachera-Collinsa (dyzostoza żuchwowo-twarzowa); AD

Mała żuchwa, hipoplazja szczęki, wady rozwojowe małżowin; głuchota typu przewodzeniowego, rozszczep podniebienia; upośledzony rozwoj umysłowy

Zespól van der Woude`a; AD,

zagłębienie w linii przyrodkowej wargi dolnej, rozszczep wargi lub podniebienia;

Zespół Waardenburga; AD

Dystopia canthorum- zwiększenie odległości między kątami wewnętrznymi oczu, biały kosmyk włosów różnobarwność tęczówki, głuchota czuciowo-nerwowa; mutacja w genie PAX3;

Zespół Zellwergera (zespól mozgowo-wątrobowo-nerkowy; AR

Niemowlak; hipotonia mięśniowa, hepatomegalia, drgawki, w moczu kwas pipekolowy, kw dikarboksylowe, w plazmie i fibroblastchskory podwyższony wskaźnik kw tluszczowych C26/C22 obniżona aktywność acylotransferazy dihydroksy-acetono-fosforanowej; zaburzenie transportu PMP70nieprawidlowa liczba i funkcja peroksysomów

Zwyrodnienie barwnikowe siatkówki (retinitis pigmentosa) ; AD, AR, recesywna sprzężona z chr X

Ślepota, skupienie barwnika w siatkówce=pajęczynowate gwiazdki;

Zwyrodnienie wątrobowo-soczewkowe (ch Wilsona); AR

Marskość wątroby, zaburzenia ze zwojów podstawy mózgu, zaburzenia zachowania, zmiany psychiatryczne, na obwodzie rogówki brązowo-zielony pierścień Kaysera-Fleischera; zaburzenie przemiany Cu, mało ceruloplazminy; Cu w moczu, wątrobie, jądrach podkorowych. Mutacja w genie kodującym polipeptyd transportujący Cu (WND); 1: 33 000

Żółtakowatość rzekoma (pseudoxanthoma elasticum); AR, AD

Zmiany żółtakowate w zgięciach skóry, na siatkówce naczyniopochodne pasma; powikłania: nadciśnienie, krwawienie z przewodu pokarmowego, zwężenie małych tętniczek

Allele - różne formy genu, mogą powstać na skutek mutacji allelu normalnego

Homozygota - oba geny z pary homologicznej są identyczne

Heterozygota - geny z pary homologicznej są różne

Cecha dominująca - ujawnia się u heterozygoty

Cecha recesywna - ujawnia się u homozygoty

Cecha kodominująca - wpływy obu genów widoczne u heterozygoty

Dziedziczeni AUTOSOMALNE DOMINUJĄCE (AD) częstość wystąpienia choroby w przybliżeniu jednakowa dla K i M; w każdym pokoleniu są osoby chore; osoby zdrowe nie przenoszą choroby; choroba przekazywana przez mężczyzn M i K i odwrotnie; prawdopodobieństwo przekazania przez heterozygotę zmutowanego allela 50%; charakterystyczna dla AD jest zmienna ekspresja (różne nasilenie objawów); zazwyczaj mutacji ulegają geny kodujące przenośniki białkowe, b strukturalne lub receptory; brak penetracji - osoba może posiadać zmutowany gen i nie mieć objawów choroby, wtedy przekazujemutację potomstwu, które choruje (luka pokoleniowa); penetracja może zależeć od wieku (ch Huntingtona); mutacje niestabilne - muracje dynamiczne, krótkotrwałe nie powodują nasilonych objawów, dopiero wydłużanie mutacji w kolejnych pokoleniach nasila objawy; pionowy wzór rodowodu

DZIEDZICZENIE AUTOSOMALNE RECESYWNE (AR) ; heterozygoty są nosicielami, homozygoty chorują; prawdopodobieństwo choroby, gdy rodzice są heterozygotami 25% (chore); 25% (zdrowe); 50% (nosiciele); rodzic chory przekazuje wszystkim dzieciom zmutowany allel; osoba chora + homozygota zdrowa wszystkie dzieci heterozygoty; zazwyczaj mutacje genów kodujących enzymy, co zmniejsza ihc aktywność; allele wielokrotne - mutacja wielu alleli spowoduje pojawienie się cechy; poziomy wzór rodowodu; stała ekspresja w rodzinie

DZIEDZICZENIE AUTOSOMALNE KODOMINUJĄCE (AK); przypomina dziedziczenie AD, ale można rozróżnić oba allele;

Dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X; chorują tylko chłopcy, bez zmienności ekspresji; heterozygotyczne kobiety - nosicielki, przekazują chorobę; zdrowy mężczyzna nie przekazuje cechy; zdrowy M + nosicielka 50% córek - nosicielki; 50% synów chorych; nosicielka jest zdrowa, ale część komórek ma zmutowany allel na chromosomie X(lionizacja); nietypowa lionizacja - ujawnienie cech u heterozygot kobiet, inaktywacja normalnego chr X; nosicielka z nową mutacją w drugim chr X, to powstają objawy choroby jak u M; w translokacji X - autosom dochodzi dominująca sprzężona z chr X preferencyjnej inaktywacji X i nosicielka może być chora.

DZIEDZICZENIE DOMINUJĄCE SPRZĘŻONE Z CHROMOSOMEM X; chorują M i K, u M przebieg jest zawsze tak samo ciężki, u K różny przebieg związany z lionizacją; rodowód przypomina AD; nie ma przekazywania choroby od mężczyzn dominująca sprzężona z chr X mężczyzn

DZIEDZICZENIE KODOMINUJĄCE SPRZĘŻONE Z CHROMOSOMEM X; zdolność rozróżnienia każdego z alleli występującego u osobnika

---