Materiał do kolokwium:

MUTACJE CHROMOSOMOWE LICZBOWE! (aneupleoidie)

trisomie i monosomie

powstawanie:

aneuploidie to wynik nieprawidłowego rozdzielenia się pary chromosomów lub chromatyd (nondysjunkcji) podczas anafazy pierwszego, lub drugiego podziału mejotycznego, a także podczas mitozy - powstaje kariotyp mozaikowy. Mechanizm powstawania, nie jest dokładnie poznany, lecz ma związek ze starzeniem sie komórki i jej niewydolnością enzymatyczną. Aberracje strukturalne mają z kolei związek z narażeniem na szkodliwe czynniki środowiskowe.

Zespół DOWNA -

aberracja 21 pary:

-trisomia (95%) 47,XX +21 lub 47,XY +21; nondysjunkcja na poziomie pierwszego podziału mejotycznego u matek, 60% płodów ulega poronieniu,

-translokacja niezrównoważona (4%) na przykład: 46,XX,der(21;21)(q10;q10), +21lub męski; dodatkowa kopia chr. 21 od jednego z rodziców lub de novo chromosom pary 21 może ulec translokacji na chr. grupy D lubG

-kariotyp mozaikowy (1%) 46,XX/47XX+21 lub męski

. Prawdopodobieństwo urodzenia dziecka z z. Downa rośnie wraz z wiekiem matki: częstość - 1:700 urodzeń, dla kobiety w wieku 45 lat wynosi 1:22

Cechy fenotypowe (dość charakterystyczne, wg częstości występowania): skośne ustawienie szpar powiekowych, obniżone napięcie mięśniowe, opuszczone kąciki ust, szeroka przestrzeń między I i II palcem stopy, otwarte usta, zapadnięty grzbiet nosa, krótkogłowie, wąskie podniebienie, krótka szyja, zmarszczka nakątna, krótkie dłonie, bruzda poprzeczna dłoni „małpia”, nisko osadzone i zniekształcone krótki palec V ręki, duży pobrużdżony język, wystający język, plamki Brushfielda na tęczówce, wrodzone wady serca.

Prócz tego upośledzenie umysłowe (IQ = 30-50) wzrost ok. 150cm, obserwuje się wysoką zapadalność na ch. Alzheimera i ostrą białaczkę. Długość życia 35-40 lat.

Zespół TURNERA -

aberracja chromosomu X:

-monosomia(60%) 45,X (chr. X głównie od matki)

-kariotyp mozaikowy(20%) 45,X/46,XX

-izochromosom ramienia długiego(5-13%) 46,X,i(Xq)

-aberracje strukturalne chr. X

częstość- 1:3000 urodzonych dziewczynek , 80% przypadków 45,X powst. w wyniku błędu w spermatogenezie. Wyróżniamy 5 podstawowych grup objawów:

1. zaburzenia wzrastania - niski wzrost, brak wyraźnego skoku pokwitaniowego, później zakończone wzrastanie kośćca; u kobiet przyczyną jest monosomia segmentów terminalnych Xp

2. Specyficzny fenotyp morfologiczny - obrzęki limfatyczne rąk i stóp po urodzeniu; cechy dymorficzne twarzy: szerokie i wysokie czoło, szerokie szpary powiekowe, hiperteloryzm oczny, zmarszczka nakątna, krótka szyja, parzysty fałd skóry od wyrostka sutkowatego do wyrostka kruczego łopatki. Fenotyp dojrzałej kobiety: niski wzrost, krępa budowa ciała, brak talii i zaokrąglenia bioder, koślawość łokci, klatka piersiowa szeroka uwypuklona na boki, brak rozwoju piersi, brodawki sutkowe małe i blade, zewnętrzne narządy płciowe żeńskie niedorozwinięte, skąpe owłosienie pachowe i łonowe, wczesne występowanie zmarszczek.

3. różne wady narządów wewnętrznych - zwężenie łuku aorty, ubytki w przegrodzie międzykomorowej, zmiany w obrazie radiologicznym kośćca (objaw Archibalda), wczesna osteoporoza, wady zgryzu, hipoplastyczne siekacze, gotyckie podniebienie, szeroka żuchwa, wrodzone wady nerek,

4. pierwotna niewydolność jajników - zaburzenia dojrzewania płciowego, mała spłaszczona macica, białawe pasma łącznotkankowe tworzące dysgeniczne (nieprawidłowa budowa i czynność) gonady- jajniki, brak miesiączki, bezpłodność.

5. Specyficzny fenotyp rozwoju i zachowania - trudności uczenia się, dysleksja, trudności z zakresu matematyki, iloraz inteligencji w granicach normy

W kariotypie mozaikowym (45,X/46XX; 45,X/46,XX/47,XXX; 45,X/47,XXX) - mniej nasilone objawy, wzrost niski, zaznacza sie talii i zaokrąglone biodra, u niektórych pacjentek w okresie dojrzewania występował rozwój piersi i miesiączki

Zespół KLINEFELTERA -

aberracja chromosomu X

-dodatkowy X u ♂(82%) 47,XXY

-mozaikowy(15%) 46,XY/47,XXY

-dodatkowe X (bardzo rzadko) 48,XXXY . 49,XXXXY

częstość- 1:1000 urodzonych chłopców, trudny do rozpoznania przed okresem dojrzewania chłopca, dodatkowy X pochodzi albo od ojca albo od matki.

cechy fenotypowe- wysoki wzrost, chłopięcy wygląd, sylwetka ciała typu kobiecego, skąpe owłosienia pachowe i łonowe, ginekomastia, brak zębów ósmych, wydłużone kończyny dolne, nieznaczne upośledzenie umysłowe, obniżone IQ; cechy zewn. i wewn. narządów płciowych: prącie od małych rozmiarów do normalnego, słabo rozwinięta moszna, jądra bardzo małe, zmiany degeneracyjne w obrębie kanalików nasiennych, bezpłodność, zanik potencji; cechy w obrazie radiologicznym czaszki: powiększone zatoki czołowe, spłaszczenie skroni, zarastanie szwów wieńcowych, małe siodełko tureckie,

kariotyp mozaikowy - mniej nasilone objawy, zarost na twarzy, męski typ łysienia, wzrost nie odbiega od normy, dochodzi jednak do zmian zanikowych jąder i bezpłodności

48,XXXY lub 49,XXXXY - zwiększa się stopień niedorozwoju umysłowego, wady narządów wewnętrznych

Choroby genetyczne wywołane mutacjami chromosomowymi strukturalnymi:

2. Zespół CRI-DU-CHAT (miauczącego kota)

- częstość występowania 1:50000-1:100000

- delecja terminalna części ramion krótkich chromosomu 5 (miejsce krytyczne 5p15)

- kariotyp: 46,XX,del(5)(p15) lub 46,XY,del(5)(p15)

- zaburzenia (cechy dysmorficzne twarzy zmieniają się z wiekiem)

• Niemowlę: małogłowie, okrągła twarz („księżyc w pełni), hiperteloryzm oczny, zez zbieżny, małżowiny uszne małe i nisko osadzone,

• Starsze dzieci: powiększenie żuchwy, wydłużenie twarzoczaszki,

• Brak mowy - niedorozwój krtani, zaburzenia w budowie i funkcji,

• na całkowity brak zdolności mówienia może mieć wpływ również uszkodzenie mózgowego obszaru mowy, zwłaszcza ośrodka Broca

• Opóźniony rozwój psychoruchowy, wady serca

3. ZESPÓŁ FILADELFIA - CHROMOSOM PHILADELPHIA (Ph₁)

• Anomalia będąca wynikiem translokacji pomiędzy pomiędzy fragmentami długich ramion chromosomu 9 i 22: [t(9;22)(q34;q11)]

• Na chromosomie 9 znajduje się gen ABL, jest to protoonkogen kodujący kinazę cytoplazmatyczną i jądrową. Jego ekspresja jest ściśle kontrolowana i regulowana

• Podczas mutacji fragment ramienia długiego chr. 9 wraz z genem ABL zostaje przeniesiony na chromosom 22 tak, że łączy się z genem BCR (miejsce częstych pęknięć) 22 chromosomu.

• Po połączeniu z BCR kontrola ABL nie jest możliwa (chimera ABL/BCR), białko jest cały czas produkowane. ABL staje się onkogenem.

• Białko kodowane przez ABL przyczynia się do wzrostu częstotliwości podziałów komórkowych, blokuje naprawę DNA co sprzyja gromadzeniu się mutacji w kom. a także uniemożliwia apoptozę co prowadzi do rozrostu nowotworu.

• Chromosom Philadelphia odpowiedzialny jest za 95% przewlekłych białaczek szpikowych (występuje u 90% chorych na PBS) i rzadko za ostre białaczki limfoblastyczne (25- 30% u dorosłych i mniej niż 10% u dzieci) i ostre białaczki szpikowe.

Mutacje genowe: autosomalne dominujące

ACHONDROPLAZJA

- genetycznie uwarunkowane zaburzenia rozwoju szkieletu, polegające na upośledzeniu kostnienia śródchrzęstnego

- chorobą spowodowaną mutacją pojedynczego genu (FGFR3) - leży na ramieniu krótkim chromosomu 4 (4p16.3), kodującego białko będące receptorem czynnika wzrostu fibroblastów. Mutacja ta polega na tranzycji G => A lub transwersji G => C w jednym z nukletydów (1138). Konsekwencją tych mutacji punktowych jest zamiana glicyny (G) na argininę (R) w 380pozycji w łańcuchu białka (G380R). Białko to zlokalizowane jest w błonie komórkowej. Mutacje dotyczą nukleotydu w domenie śródbłonowej (lipofilowej) białka FGFR3.

- średnia wzrostu osiąganego przez chorych z achondroplazją wynosi u mężczyzn 131 cm, a u kobiet 124 cm. Skrócenie długości kończyn w stosunku do długości tułowia powoduje zaburzenie proporcji ciała, przy czym typowe jest większe skrócenie proksymalnych części kończyn (ud i przedramion). Małe ręce - mikromelia. Chorzy mają nieproporcjonalnie dużą głowę z wysokim czołem i zapadniętą nasadą nosa. W chorobie tej mogą również wystąpić zaburzenia osi kończyn (szpotawość kolan), przykurcze w stawach, nadmierna lordoza w odcinku lędźwiowym oraz związane z patologią kanału kręgowego i otworu wielkiego czaszki objawy neurologiczne.

- Rozwój intelektualny chorych jest z reguły prawidłowy. Choroba jest w większości wynikiem powstaniem mutacji de Novo lub dziedziczeniem patologicznego genu od rodziców; częstość mutacji de Novo rośnie wraz z wiekiem ojca. Śmiertelność osób z a. wzrasta od urodzenia do 4. roku życia i później w 4-5 dekadzie, homozygoty najczęściej nie przeżywają pierwszego rż.

- obraz radiologiczny: małe trzony kręgów, nadmierna lordoza lędźwiowa i obecna kifoza krzyżowo-lędźwiowa, wąski kanał kręgowy, `trójzębne' ręce

ZESPÓŁ MARFANA (arachnodaktylia)

-mutacja dotyczy genu fibryliny FBN1, który leży na ramieniu długim chromosomu 15 (15q21.1) kodującego fibrylinę - białko, które jest głównym składnikiem zewnątrzkomórkowych mikrofibrylli. Gen cechuje się wysokim stopniem penetracji i zmienną ekspresją. W 25% to nowe mutacje. Skutkiem mutacji genu FBN1 jest defekt tk. mezenchymalnej, powodujący zmiany w układzie kostno-stawowym, w układzie krążenia i w gałkach ocznych. Przyczyną zespołu jest uwarunkowane genetycznie uszkodzenie włókien sprężystych i zaburzenie w tworzeniu łańcuchów alfa kolagenu oraz substancji podstawowej tk. łącznej (przykładem luźna okostna -> zmiany szkieletowe)

• -wczesne objawy kliniczne ujawniają się w pierwszych latach życia; do podstawowych objawów kostno-stawowych Zespołu Marfana należy:

-wydłużenie palców (arachnodaktylia), kości długich, smukła sylwetka, wysoki wzrost

-wydłużenie czaszki

-zniekształcenie klatki piersiowej - kształt `kurzy' lub `lejkowaty'

-boczne skrzywienie kręgosłupa

-oraz wiotkość stawów, nadmiernie elastyczna skóra

Biorąc pod uwagę odchylenia w układzie krążenia, należy wymienić:

-poszerzenie aorty wstępującej, prowadzące do powstania tętniaka aorty, pęknięcia podczas ciąży czy wysiłku, uszkodzenie mięśnia sercowego i śmierć w wyniku niewydolności zastoinowej serca

-wypadanie płatków zastawki mitralnej

-komorowe zaburzenia rytmu serca

Ze strony narządu wzroku stwierdza się m.in:

-krótkowzroczność

-podwichnięcie soczewki

-odwarstwienie siatkówki

bonus: mutacja drugiego genu fibryliny (chr. 5) -> wrodzona arachnodaktylia przykurczowa

Pląsawica Huntingtona (choroba Huntingtona, HD)

• Przyczyną jest zwiększenie ilości powtórzeń nukleotydów CAG na końcu 5' w genie HD (4p16.3). Zdrowi ludzie mają około 10-29, chorzy - około 40 , a nawet do 90.Przyjmuje się, że u osób chorych ilość powtórzeń CAG ≥ 36. Liczba powtórzeń jest odwrotnie proporcjonalna do wieku wystąpienia pierwszych objawów (penetracji genu). Produktem ekspresji jest białko huntingtyna zawierające zbyt długi łańcuch glutamin w bezpośrednim sąsiedztwie - staje się ono toksyczne dla neuronów - uszkodzone cząsteczki agregują w formy, których komórki nerwowe nie mogą rozbić, a obecność grudek białkowych upośledza i niszczy komórkę. Cząsteczki huntingtyny są cięte przez enzymy kapsazy uruchamiane podczas apoptozy (samodestrukcji komórki). Zmodyfikowane białko może uruchamiać w neuronach program samobójczej śmierci. Zmiany neuropatyczne prowadzą do zaniku małych neuronów w jądrze ogoniastym i skorupie oraz dużych neuronów gałki bladej i kory mózgowej - zmiany wykrywane np. w MRI. Wiąże się to z zaburzeniami emocji i procesów poznawczych (np. utrata pamięci), występowaniem niekontrolowanych ruchów kończyn, przypominających taniec, drgawek, nieprawidłowości napięcia mięśniowego oraz upośledzenia mimiki. Chory systematycznie traci na wadze, co prowadzi do osłabienia organizmu. W większości (90%) przypadków objawy pojawiaj się wieku dojrzałym (30-50 lat), choć istnieje także odmiana młodzieńcza, charakteryzująca się gwałtowniejszym przebiegiem. Pląsawica jest choroba nieuleczalną, pogłębia się z roku na rok, prowadzą do niepełnosprawności i śmierci po kilkunastu latach od zdiagnozowania. Występuje z częstością ok. 4-7/100 tys. Gdy jedno z rodziców (obojętnie które) jest chore, prawdopodobieństwo odziedziczenia wynosi 50%. Nie ma również znaczenia płeć dziecka. Podobnie jak inne choroby uwarunkowane mutacjami dynamicznymi, tak i HD wykazuje antycypację, tj. występuje w coraz młodszym wieku i z coraz cięższym przebiegiem w kolejnych pokoleniach. Antycypacja jest mocniej wyrażona, jeśli zmutowany gen jest przekazywany przez ojca.

Choroba Alzheimera (AD, zespół Alzheimera)

• Jest ona jednym z otępień wywoływanych przez zwyrodnienie mózgu i najpoważniejszym z nich. Częstość jej występowania rośnie w miarę starzenia się Choruje na nią 10% osób powyżej 65 roku życia, a w wieku 85 lat - 40%. Wczesny początek do 65 rż, później postać późnoobjawowa. Prowadzone badania dowodzą, iż na rozwój AD mają wpływ czynniki dziedziczne. Członkowie niektórych rodzin zapadają na nią częściej, czasem przekazywana jest z pokolenia na pokolenie połowie potomstwa obu płci, skąd można wnioskować o dziedziczeniu autosomalnym dominującym. Statystycznie dziedziczenie odgrywa rolę w 40% przypadków - reszta spowodowana jest mieszanymi czynnikami etiologicznymi, np. działaniem środowiska czy wpływem prionów.

• Główną przyczyną są silne zaburzenia przemian białkowych, przez co neurony OUN zaśmiecane są ich toksycznymi fragmentami.- zbliża to AD do innych chorób zwyrodnieniowych mózgu. Na 21q21.3 (locus AD1) znajduje się gen app kodujący β-APP (β-amyloid precursor protein). W wyniku jego ekspresji powstaje białko β-APP złożone z 695 aminokwasów, produkowane przez wiele komórek. Najprawdopodobniej spełnia ono funkcje regulatorowe ze względu na obecność obszaru regulującego działanie proteaz. Tkwi ono w błonie komórkowej tak, że jego końce znajdują się po obu stronach błony. Peptyd wycinany jest z białka błonowego na dwa sposoby:

1. przez działanie α-sekretazy - tnącej β-APP na większy fragment rozpuszczalny i mniejszy zakotwiczony w błonie (czyli rozcina również β-amyloid). Proteoliza fragmentu zakotwiczonego (CTF83) z udziałem γ-sekretazy prowadzi do uwolnienia fragmentu p3, efekt jest nieszkodliwy,

2. przez działanie β-sekretazy rozcinającej białko na β-APP-C99 (pozostaje w błonie) i inny fragment; 99-nukl. fragment rozcinany przez γ-sekretazę na peptyd i β-amyloid. Większość łańcuchów β-amyloidu liczy 40 (28 zewnątrzbłonowo, 12 wewnątrzbłonowo) aminokwasów, odkłada się w postaci blaszek amyloidowych w neuronach. Wówczas następuje zaburzenie mechanizmu regulacji poziomu wapnia oraz uszkodzenia mitochondriów, co powoduje powstanie wolnych rodników tlenowych uszkadzających cząsteczki białek i kwasów nukleinowych. Może to powodować uwolnienie składników komórkowych na zewnątrz, co wywołuje proces zapalny.

• W etiopatogenezie AD o wczesnym początku bierze się również pod uwagę presenilinę 1 (17q24.3 - locus AD3) i presenilinę 2 (1q31-42 - locus AD4) są to duże białka kodujące sekretarzy, zwiększa się również liczba cięć dokonywanych przez γ-sekretazy - wczesny rozwój choroby.

• Postać późnoobjawowa AD jest związana z apolipoproteiną E (ApoE). Za udziałem jej allelu przemawia fakt, że to białko wiąże się z β-amyloidem odkładanym w mózgu chorych. Gen kodujący ApoE znajduje się na 19q13.2 (locus AD2) i wystepuje w postaci 3 alleli APOE-ε2, APOE-ε3 i APOE-ε4 (allele wielokrotne) Różnią się one częstością występowania, u pacjentów z rodzin dotkniętych AD częściej niż w całej populacji występuje APOE-ε4 i w układzie homozygotycznym zwiększa ośmiokrotnie ryzyko zachorowania na AD; może ono wystąpić we wcześniejszym wieku. ApoE jest obecna w osoczu, gdzie pełni ważną role w transporcie cholesterolu i patogenezie miażdżycy. ApoE kodowane przez allel APOE-ε4 utrudnia usuwanie amyloidowego białka β lub zwiększa jego odkładanie. APOE-ε4 predestynuje do r-ju postaci późnoobjawowej.

• Na zmiany mikroskopowe w mózgu w AD składają się: amyloidowe blaszki, płytki starcze i neurony z cechami zwyrodnienia nerwowo-włókienkowego. Ma miejsce ubytek tkanki nerwowej - głównie w hipokampie, (odpowiedzialnym z pamięć), korze (rozumienie, pamięć, mowa, ważne procesy myślowe), jądrach migdałowatych i innych ośrodkach mózgu. Długość życia po diagnozie - średnio 5 lat. Zmiany powodują występowanie następujących objawów:

1. postępujące otępienie umysłowe

2. zaburzenia pamięci i orientacji

3. depresja

4. wypełnianie różnymi treściami aktualnej luki pamięciowej

5. u chorych na zespół Downa obserwuje się wczesne zmiany otępienne typu Alzheimera

bonus: Białko τ (tau): locus na chr. 17, mutacje powodują magazynowanie białka τ, które zmienia kształt i funkcjonowanie mikrotubul → upośledzenie funkcji cytoszkieletu komórki → zaburzenia neurofibrylarne (nerwowo-włókienkowate). Mutacja + Ca²⁺ ↑ = patologiczne działanie białka τ

Choroby dziedziczone autosomalnie recesywnie

są najczęściej wynikiem mutacji genów strukturalnych, kontrolujących syntezę białek enzymatycznych, co prowadzi do zaburzeń metabolicznych ustroju.

Genetycznie zdeterminowane zaburzenie jakiegokolwiek ogniwa metabolizmu to „blok metaboliczny”.

FENYLOKETONURIA

• choroba opisana po raz 1. w 1934r.

• w zdrowym organizmie 95%fenyloalaniny ulega w wątrobie rozkładowi do tyrozyny. Ta zaś jest wykorzystywana do syntezy amin biogennych (adrenalina, noradrenalina), hormonów tarczycy (tyroksyny, trójjodotyroniny) oraz do syntezy melanin

• przy fenyloketonurii dochodzi do uszkodzenia genu PAH, leżącego na 12 chromosomie, ramieniu długim (12q24.1), kodującego enzym hydroksylazę fenyloalaninową (PAH) biorącą udział w metabolizmie fenyloalaniny. Molekularny mechanizm polega na delecjach częściowych genu i mutacjach punktowych,

• choroba jest wywołana niedoborem lub brakiem hydroksylazy fenyloalaninowej

• w wyniku tego zaburzenia fenyloalanina ulega dezaminacji do kwasu fenylopirogronowego, a w konsekwencji do kwasu o-hydroksy-fenylooctowego.

• Wtórnie dochodzi do zaburzeń przemiany tyrozyny i tryptofanu. Obniża się synteza melanin

• objawy: (przy wczesnym zastosowaniu diety bezfenyloalaninowej możliwy rozwój dziecka na niemal normalnym poziomie psychicznym)

• - opóźnienie rozwoju psychoruchowego już w okresie niemowlęcym, małogłowie. Tryptofan jest konwertowany i wydalany z moczem → przyczyna upośledzenia umysłowego

• - uporczywe wymioty, wzrost napięcia mięśniowego, brak chodu, mowy

• - charakterystyczny „mysi zapach” moczu spowodowany obecnością kwasu fenylooctowego

• - napady drgawek, padaczki

• -chore dzieci są jasnowłose, jasnookie, o jasnej skórze

mają obniżony iloraz inteligencji

rozpoznanie:

• - u noworodków bada się mocz na obecność fenylopirogronianu lub fenyloalaniny. Do moczu dodaje się FeCl3, co u chorego dziecka spowoduje zabarwienie moczu na kolor zielono-oliwkowy

• - zwiększone stężenie fenyloalaniny we krwi bada się testem Guthriego. Z pięty noworodka pobiera się kroplę krwi i nakłada się na płytkę z posianymi bakteriami Bacillus subtilis, które do wzrostu wymagają właśnie fenyloalaniny. Szerokość strefy wzrostu bakterii jest miarą stężenia fenyloalaniny we krwi.

• nieleczona fenyloketonuria u kobiet w ciąży niesie ryzyko małogłowia i upośledzenia umysłowego płodu, który uszkadzany jest przez nadmiar fenyloalaniny i jej toksycznych metabolitów.

ALBINIZM

• schorzenie spowodowane mutacją w genie strukturalnym, kontrolującym syntezę monooksygenazy fenolowej i oksydazy katecholowej - ogółem tyrozynazy (11q)

• enzymy produkowane przez ten gen są odpowiedzialne za przemianę tyrozyny w melaninę. zatem jego brak hamuje syntezę melaniny w melanocytach naskórka, cebulek włosowych, w tęczówce i na siatkówce.

• objawy:

- dziecko z albinizmem rodzi się z różowawą skórą, co jest spowodowane prześwitywaniem naczyń krwionośnych

- włosy są białe, bladożółte,

- tęczówka oka jest niebieska lub różowa z czerwonym połyskiem, ostrość wzroku upośledzona w wyniku wadliwej budowy włókien nerwu wzrokowego, światłowstręt

- osoby chore łatwo ulegają oparzeniom promieniami UV

ALKAPTONURIA

-choroba opisana przez Garroda w 1902r. jako pierwszy uwarunkowany genetycznie blok metaboliczny, 1:200 000

-spowodowana różnymi mutacjami w genie położonym na 3q2, kodującym enzym oksydazę kwasu homogentyzynowego HGD (1,2-monooksygenazę homogentyzynianową).. Odpowiada ona za rozkład produktu ubocznego przemian tyrozyny- kwasu homogentyzynowego

-przy alkaptonurii kw.homogentyzynowy nie rozkłada się do fumaranu i acetooctanu, tak jak normalnie, lecz w postaci niezmienionej jest wydalany z moczem

-mocz z kwasem po zetknięciu z powietrzem ciemnieje, ponieważ kwas ulega utlenieniu i polimeryzacji do substancji podobnych do melaniny. („choroba niebieskich pieluch”),

-u dzieci bezobjawowo, jeśli odczyn moczu jest kwaśny i nie obserwuje się ciemnego zabarwienia, objawy ujawniają się w 3. i 4. dekadzie

-u dorosłych (zazwyczaj po 40. roku życia) rozwija się stopniowo artretyzm. Jego przyczyną jest długotrwałe nagromadzenie kwasu homogentyzynowego w kościach i chrząstkach stawowych i innych.

-Ochronoza - ciemna (kolor ochry) pigmentacja chrząstek, ścięgien, więzadeł, twardówek oczu; odkładanie się polimerów kwasu homogentyzynowego

MUKOWISCYDOZA (torbielowate zwłóknienie trzustki) 1:2500 u rasy białej, najczęstsza choroba letalna wieku dziecięcego,

• W 1989r wyizolowano gen, którego mutacja stanowi podłoże genetyczne choroby. Jest to gen CFTR ,na 7 chromosomie (7q31-q32). Jego produkt - białko- bezpośrednio lub pośrednio wpływa na przepływ jonów Cl-, dlatego nazwano je: błonowym regulatorem przewodnictwa specyficznym dla mukowiscydozy - CFTR .

• Mutacja powodująca tą chorobę to mutacja ∆F508 (delta F508 - najczęściej 70%) polegająca najczęściej na delecji z genu 3 nukleotydów (CTT) w domenie NBD1,w wyniku czego w produkcie białkowym brakuje jednego aminokwasu - fenyloalaniny.

• CFTR tworzy kanał przepuszczalny dla jonów Cl- (regulowany przez cAMP aktywujący kinazę fosforyzującą CFTR) w zewnętrznej błonie komórek nabłonkowych dróg oddechowych i narządów wydzielania zewnętrznego; dodatkowo zaangażowany jest w transport Na+.

• Składa się ono z tzw. domen: centralnie położonej domeny regulacyjnej, obok nich leżących domen wiążących nukleotydy (NBD1 i NBD2) i domen śródbłonkowych (TM1-TM12), które zakotwiczają białko w strukturze błony. NBD1, NBD2 i d. reg. odpowiadają za otwieranie i zamykanie kanału chlorkowego. Przechodzenie jonów jest możliwe wówczas, gdy obie domeny wiążące nukleotyd przyłączają i hydrolizują ATP, a Ser w domenie R ulega fosforylacji. Fosforylacja CFTR otwiera, defosforylacja - zamyka. Mutacja powoduje powstanie nieprawidłowego białka -> brak fosforylacji -> zamknięte kanały.

• stwierdzono, że nabłonek wyściełający przewody gruczołów potowych przestaje wydajnie pobierać jony chlorkowe z jamy gruczołów. U zdrowych ludzi pot powstaje u nasady gruczołów, a następnie przepływa na powierzchnię skóry przez cienkie przewody. W trakcie przepływu jony Na+ i Cl- przechodzą do nabłonka a woda zostaje w przewodach. U osób chorych w pocie pozostaje więcej jonów obu pierwiastków i pot staje się nadmiernie słony.

Bezpośrednią konsekwencją zaburzenia jest produkcja nadmiernie lepkiego, gęstego śluzu wskutek zaburzenia poziomu soli i pozbawienia wody, który wywołuje dalsze objawy:

- zatykanie oraz infekcje dróg oddechowych -> upośledzenie oddychania. Napadowe, przewlekłe ataki kaszlu; zapalenia dróg oddechowych. Nawracające zakażenia np. Staphylococcus aureus są bezpośrednią przyczyną większości zgonów

- zatykanie kanalików żółciowych w wątrobie -> zaburzenia trawienia

- zatykanie przewodów wyprowadzających z trzustki, uniemożliwiające dostarczenie niezbędnych enzymów trawiennych - niedożywienie i pancreatitis

- niedrożność przewodu pokarmowego z powodu gęstego kału

- agenezja lub niedrożność nasieniowodów powoduje niepłodność u 95% mężczyzn

- u noworodków w pierwszych dniach życia charakt. jest tzw. niedrożność smółkowa - wymioty, powiększenie brzucha, niedrożność jelit, brak smółki, smółkowe zapalenie otrzewnej,

- pot zawiera nadmiar soli. Pomiar zawartości jonów Cl- w pocie jest podstawą rozpoznania choroby

Leczenie:

- opukiwanie klatki piersiowej

- leczenie antybiotykami

- przyjmowanie preparatów zastępujących enzymy trawienne

- inhalacje lekiem: DNAazą, która trawi długie, lepkie nici DNA pochodzące z obumarłych komórek.

Metodą przyciągającą największą uwagę jest terapia genowa. Polegałaby ona na wprowadzeniu kopii genu CFTR do potrzebujących go komórek. Wprowadzony DNA powinien kierować syntezą normalnego białka CFTR. Najlepiej zbadana metoda terapii wykorzystywałaby zastosowanie jako nośników genu - adenowirusów. Te mikroorganizmy mają naturalną zdolność do infekowania dróg oddechowych ludzi, ale nie wywołują groźnych infekcji. Badania wykazały, że te wektory mogą dostarczać gen CFTR nie tylko do kom. nabłonkowych w hodowlach, ale też do komórek w przewodach oddechowych zwierząt. Jednak metoda ta wymaga jeszcze wielu ulepszeń, ponieważ jej efekty są krótkotrwałe i na dłuższą metę nieskuteczne.

HEMOGLOBINOPATIE - choroby spowodowane nieprawidłową budową hemoglobiny

• Hemoglobinopatie M

- zastąpienie proksymalnej lub dystalnej histydyny tyrozyną prowadzi do powstania hemoglobiny M, która występuje w formie żelazowej (Met) i nie jest zdolna do wiązania tlenu (stopień utlenienia Fe rośnie z +II do +III)

- mutacja może wystapić w łańcuchach alfa lub beta

- choroba występuje tylko u heterozygot, ponieważ stan homozygotyczny jest zespołem letalnym

- objawy: sinica, często traktowana jako objaw choroby serca; umiarkowana niedokrwistość hemolityczna

- methemoglobinemia po środkach redukujących żelazo (? - prędzej utleniających - Kuba) i po sulfonamidach, paracetamolu,

• Hemoglobiny niestabilne

• -są one wynikiem substytucji osłabiających działanie sił van der Waalsa niezbędnych do utrzymania tetrameru hemoglobiny w całości,

• -po utracie kontaktu między poszczególnymi łańcuchami globiny formują się dimery α₁β₁, które rozpadają się na monomery α i β. Monomeru te wytrącają się w erytrocytach jako tzw. ciałka Heinza. Erytrocyty zawierające ciałka Heinza łatwo ulegają hemolizie,

• - objawy: skrócenie czasu życia erytrocytów, sinica, niedokrwistość hemolityczna, powiększenie śledziony

• locus α-globiny → 16p

• locus β-globiny → 11p

• Talasemie

- genetyczne zaburzenia syntezy hemoglobiny, przyczyną jest niedostateczna szybkość syntezy jednego z łańcuchów hemoglobiny; rozróżnia się talasemie alfa i beta

- choroba występuje głównie u osób pochodzących z rejonów Morza Śródziemnego

- u homozygot choroba ma przebieg ostry, a u heterozygot łagodny

- molekularne podłoże: delecja genu, niestabilność i niedobór DNA, defekty translacji,

- objawy: występowanie erytroblastów i krwinek tarczowatych we krwi; niedokrwistość, powiększenie śledziony

• Anemia sierpowata, niedokrwistość sierpowata - rodzaj wrodzonej anemii (niedokrwistości) polegającej na wadzie budowy hemoglobiny., charakterystycznym kształcie erytrocytów. Hemoglobina A (HbA) = 2 łańcuchy alfa-globiny i 2 beta-globiny. Mutacja punktowa w genie łańcucha β (gen HBB - locus 11p15.5) hemoglobiny powoduje zmianę pojedynczego aminokwasu w sekwencji białka (z kwasu glutaminowego: kodon GAG na walinę: kodon GUG). Hemoglobinę z tak zmienioną, nieprawidłową strukturą I-rzędową określa się jako hemoglobinę S (HbS) w przeciwieństwie do normalnej, występującej u dorosłych hemoglobiny A (HbA). Hemoglobina S charakteryzuje się zmienionymi w porównaniu z hemoglobiną A ładunkiem elektrycznym, co powoduje zmniejszoną rozpuszczalność HbS w warunkach niskiego ciśnienia parcjalnego tlenu. Długie łańcuchy HbS łączą się poprzez aminokwasy walinowe, strącają się w erytrocytach pod postacią kryształków - przyjmowanie przezeń kształtu sierpowatego. Krwinki sierpowate ulegają łatwiej hemolizie, podwyższona lepkość krwi, zaczopowanie naczyń włosowatych - uszkodzenie organów.

-Choroba dziedziczy się w sposób autosomalny (nie jest sprzężona z płcią) i recesywny, z allelem kodominującym. Ten rodzaj dziedziczenia, polega na tym, że nosiciele tylko jednej kopii wadliwego genu (heterozygoty), w normalnych warunkach nie mają objawów klinicznych (1% krwinek sierpowatych),

-objawy: hipoksja, znaczny wysiłek, lot samolotem, przebywanie na dużych wysokościach mogą okazać się niebezpieczne dla życia.

-Heterozygoty są również w dużym stopniu odporne na malarię. Zjawisko takie nazywa się uprzywilejowaniem heterozygot lub naddominacją. Naddominacja powoduje, że na terenach występowania malarii mutacja powodująca anemię sierpowatą utrzymuje się w populacji.

CHOROBY UWARUNKOWANE GENAMI DOMINUJĄCYMI SPRZĘŻONYMI

Z CHROMOSOMEM X

1. Krzywica hipofosfatemiczna oporna na Wit. D

- klinicznie nie różni się od krzywicy z niedoboru

- zaburzenie czynności cewek nerkowych w zakresie transportu i zakwaszania

- przyczyną niewrażliwości na leczenie jest brak lub niska aktywność hydroksylaz przekształcających w wątrobie i w nerkach witaminę D₃ do aktywnych form hydroksylowych; należy więc stosować postać dwuhydroksykalcyferolu

- objawy ujawniają się najczęściej między 6 a 18 mies. życia. Rozmiękanie kości z krzywiczymi zmianami układu kostnego, zniekształcenie czaszki,i kręgosłupa, niski wzrost; chory wydala dużą ilość fosforanów → hiposfatemia

CHOROBY UWARUNKOWANE GENAMI RECESYWNYMI SPRZĘŻONYMI

Z CHROMOSOMEM X

Ogólne cechy dziedziczenia recesywnego sprzężonego z chromosomem X:

- choroba występuje znacznie częściej u mężczyzn niż u kobiet

- kobiety chorują tylko w układzie homozygotycznym

- nosicielstwo kobiet, 50% szans na przekazanie dziecku obojętnie jakiej płci

- wszystkie córki chorego mężczyzny to nosicielki wadliwego genu, synom nie przekazuje

1. Hemofilia A

- częstość występowania 1:10 000 - 1:20 000 urodzeń

- gen recesywny determinujący hemofilię A jest sprzężony z locus q28 w chromosomie X; najczęściej delecja oraz mutacje punktowe, głównie powstałe w trakcie spermatogenezy,

- niedobór lub brak VIII czynnika krzepnięcia krwi (globulina antyhemofilowa tj. AHG), potrzebnego do produkcji tromboplastyny osoczowej i trombiny. W hemofilii A czynnik VIII ma zmienioną budowę, mniej niż 1% aktywności w postaci ostrej,

- ciężkie krwawienia, samoistne wylewy dostawowe -> inwalidztwo(artropatia hemofilowa). W lżejszych postaciach wylewy rzadkie, a krwawienia tylko po urazach. Zmniejszone nasilenie objawów również w postaci łagodnej. Znacznie wydłużony czas krzepnięcia krwi.

- pierwsze objawy we wczesnym dzieciństwie, zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII

- również wylewy do mięśni, wewnątrzczaszkowe, tkanki podskórnej, w czasie wyrzynania zębów mlecznych,

2. Hemofilia B (choroba Christmasa)

- częstość u chłopców 1:30 000

- mutacja punktowa genu (locus genu na chromosomie X q27.1-q27.2)

- niedobór czynnika IX krzepnięcia krwi (tzw. czynnik Christmasa)

- klinicznie hemofilia B nie różnie się od A, wynik całkowitej lub częściowej delecji i mutacji punktowych, → nieprawidłowa obróbka mRNA

- u nosicielek zmutowanego genu poziom czynnika IX wynosi 25-50% normy → mogą występować objawy skazy krwotocznej

- dożylne podawanie IX czynnika → niemal normalna długość życia chorych

3. Dystrofia mięśniowa Duchenne'a (DMD)

-letalna postać zaników mięśniowych

-częstość u chłopców 1:3500, wynik po części nowych, sporadycznych mutacji (delecji, duplikacji i mutacji punktowych - zaburzenia w strukturze i funkcji dystrofiny)

-DMD i BMD dotyczą mutacji w tym samym genie - genie dystrofiny na ramieniu krótkim chromosomu X (Xp21.2). Bardzo duży gen - zwiekszona częstość mutacji (największy u człowieka), ponad 1% chromosomu X, większość niekodująca. Wiele promotorów - różne formy dystrofiny w różnych komórkach, np. forma M w mięśniach, forma C w mózgowiu, forma w komórkach Purkinjego. Dystrofina to białko strukturalne w membranach włókien mięśniowych, stabilizuje błony komórek mięśniowych w cyklu skurczowo-rozkurczowym. W sarkolemmie występuje pod postacią cienkiej, nieprzerwanej warstwy. W dystrofiach stwierdza się niedobór dystrofiny w mięśniach szkieletowych, w BMD dystrofina występuje w postaci poprzerywanej warstwy, w DMD dystrofiny brak. Pozbawione funkcjonalnej dystrofiny komórki powoli obumierają w wyniku obciążeń wywołanych skurczami mięśni.

-objawy choroby zauważalne w wieku 3-5 lat

-symetryczne zaniki mięśni obręczy miednicy, potem barkowej, kardiomiopatia rozstrzeniowa, kaczkowaty chód u dzieci, trudności z wstawaniem, z wchodzeniem po schodach, przerost łydek w wyniku naciekania mięśni tkanką łączną i tłuszczową

-parametr diagnostyczny: zwiększona ilość fosfokinazy keratynowej (parametr diagnostyczny) w moczu i surowicy; ponadto aldolazy i dehydrogenazy mleczanowej

-leczone - człowiek dożywa 20-30 lat, kiedyś 10

5. Ślepota na barwy (daltonizm)

-od 5 do 9% mężczyzn z zaburzeniami w prawidłowym rozpoznawaniu barw; widzenie zależy od ilości barwników wzrokowych obecnych w siatkówce i od zakresu promieniowania, które mogą wykryć.

-ślepota na barwę czerwoną (protanopia), zielenie i czerwienie postrzegane jako żółty

-ślepota na barwę zieloną (deuteranopia), zielenie i czerwienie postrzegane jako żółty

-ślepota na barwę niebieską (tritanopia), zielenie i czerwienie prawidłowo, niebieski = zielony

-najczęstsze prot-, deuter-, tritanomalie tj. niedowidzenie barwy czerw., ziel., nieb.

-u człowieka trzy rodzaje czopków (receptorów od widzenia barwnego) z różnymi barwnikami wzrokowymi- substancje wzrokowe w czopkach zbudowane z opsyny i retinalu (pochodna Wit. A). Ta choroba to zaburzenie funkcjonalne w obrębie substancji światłoczułej. Jest wynikiem wadliwego lub całkowitego braku funkcjonowania czopków.

-gen odpowiedzialny za widzenie barwy niebieskiej na 7 chromosomie - to samo prawdopodobieństwo występowania zaburzeń u ♂ i ♀

-geny odpowiedzialne za rozpoznawanie zieleni i czerwieni na ramieniu długim chromosomu X (Xq28)

-ograniczenie w wyborze zawodu, brak innych obciążeń dla nosicieli cechy

7. Fawizm

- niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD). Do wystąpienia objawów chorobowych dochodzi u osób posiadających mutację w genie G6PD (Xq28) po narażeniu na różne czynniki środowiskowe, z których najważniejszymi są leki (sulfonamidy, aspiryna), ale również spożycie bobu i innych roślin strączkowych - klasyczny przykład choroby wieloczynnikowej, ponieważ niezależnie od zmniejszonej aktywności enzymu objawy nie wystąpią do czasu kontaktu z czynnikiem śr.

- Wyróżnia się 5 klas aktywności G6PD, całkowity brak G6PD jest letalny

- Niedobór lub ograniczona aktywność enzymu uwidacznia się głównie w erytrocytach, dochodzi do zahamowania cyklu pentozowego w erytrocytach → inhibicja syntezy NADPH; mniejsza ilość zredukowanego glutationu (działającego jako bufor sulfhydrylowy), potrzebnego do utrzymania prawidłowej struktury erytrocytów; szybsza hemoliza krwinek,

- chorują tylko chłopcy, heterozygot. kobiety nie wykazują objawów

- inne objawy to: dreszcze, ból brzucha, żółtaczka,

- niedobór G6PD chroni przed malarią - P. falciparum

- niedowłady spastyczne, niedorozwój umysłowy, dzieci uderzają pięściami w głowę, gryzą palce i wargi

---