PATOLOGIA 10. ZMIANY CHOROBOWE SPOWODOWANE WPŁYWEM ŚRODOWISKA I NIEPRAWIDŁOWYM STANEM ODŻYWIENIA
ZMIANY ZWIĄZANE Z ZANIECZYSZCZENIEM ŚRODOWISKA
PALENIE TYTONIU
Choroby związane z paleniem papierosów
Choroby serca i naczyń
Rak płuca
Inne raki
Przewlekłe i ostre choroby płuc
Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy
Bierne palenie tytoniu
Zespół zatrucia tytoniowego płodu
Palenie tytoniu u kobiet
NADUŻYWANIE ALKOHOLU
Metabolizm
Zmiany chorobowe związane z nadużywaniem alkoholu
Alkoholowy zespół płodowy
UZALEŻNIENIE OD SUBSTANCJI PSYCHOAKTYWNYCH
Kokaina
Amfetamina
Heroina
Substancje halucynogenne
ZABURZENIA STANU ODŻYWIENIA
Niedożywienie
Niedożywienie białkowo-energetyczne
Wyniszczenie
Kwashiorkor
Jadłowstręt psychiczny
„Wilczy głód”
Niedożywienie a odpowiedź odpornościowa
Niedożywienie jakościowe - Niedobory witamin
Witamina A
Witamina D
Witamina E
Witamina K
Witamina C
Witamina B1
Witamina B2
Witamina PP
Witamina B6
Witamina B12
Kwas foliowy
Niedobory pierwiastków śladowych
Otyłość
Patogeneza
Rodzaje otyłości
Zmiany chorobowe związane z otyłością
DIETA, ZDROWIE I CHOROBA
NIEPOŻĄDANE DZIAŁANIE LEKÓW
Kwas acetylosalicylowy
Paracetamol
Estrogenowa terapia zastępcza
Doustne środki antykoncepcyjne
CZYNNIKI FIZYCZNE
PROMIENIOWANIE ELEKTROMAGNETYCZNE
Pole elektromagnetyczne
Promieniowanie nadfioletowe
Promieniowanie jonizujące
Objawy kliniczne napromieniania
Ekspozycja całego ciała
Zmiany miejscowe
Wpływ promieniowania jonizującego na zarodek, płód, noworodka i dziecko
Promieniowanie jonizujące i nowotwory
Skutki genetyczne promieniowania jonizującego
URAZY SPOWODOWANE ENERGIĄ MECHANICZNĄ
OBRAŻENIA WYWOŁANE PRĄDEM ELEKTRYCZNYM
OBRAŻENIA WYWOŁANE ZMIANAMI CIŚNIENIA ATMOSFERYCZNEGO
Choroba kesonowa
„Obrażenia wybuchowe”
Choroba wysokościowa
ZABURZENIA TERMOREGULACJI
Oparzenia skóry
Hipertermia układowa
Porażenie słoneczne
Hipotermia
CZYNNIKI CHEMICZNE
Zanieczyszczenie powietrza atmosferycznego
Zanieczyszczenie powietrza w pomieszczeniach mieszkalnych
Zagrożenia zdrowotne w miejscu pracy
Lotne rozpuszczalniki organiczne
Węglowodory alifatyczne
Węglowodory aromatyczne
Metanol i glikol etylenowy
Benzyna i produkty pochodne
Policykliczne węglowodory aromatyczne
TWORZYWA SZTUCZNE
METALE
ŚRODKI CHEMICZNE STOSOWANE W ROLNICTWIE
TOKSYNY WYSTEPUJĄCE NATURALNIE W PRZYRODZIE
ZMIANY ZWIĄZANE Z ZANIECZYSZCZENIEM ŚRODOWISKA
Otaczające człowieka środowisko tzn. powietrze, woda, gleba, a w związku z tym również pożywienie są w coraz większym stopniu zanieczyszczone przez skutki działalności człowieka tzn. przemysłowe ścieki i wyziewy, motoryzację oraz stosowane w rolnictwie pestycydy. Przy rozważaniu zanieczyszczenia środowiska konieczna jest dawka pokory. Pstrągi do Tamizy wprowadzono po 168 latach okresu zanieczyszczeń. W Polsce mamy wrażenie, zwłaszcza w rejonach uprzemysłowionych i dużych miastach, że wszystko jest brudne. Okna po paru dniach, a kołnierzyk koszuli już po jednym dniu są brudne. Jest to kurz, dym itp. W Kalifornii wszystko wydaje się być czyste, zadbane i uporządkowane. Tymczasem w Los Angeles jesteśmy kilka razy do roku wręcz porażeni bliskością i pięknem gór Sierra Nevada, jak je w końcu zobaczymy. Normalnie zasłania je „smog”, z którego obecności na co dzień nie zdajemy sobie sprawy. Piękne są zachody słońca nad zatoką Santa Monica. Nie widzimy, ale wiemy, że w zatoce jest największe w świecie stężenie DDT. DDT spokojnie zatopiono w zatoce po zakazie jego produkcji. Chichot dziejów sprawia, iż nie uczymy się na błędach innych i popełniamy takie same błędy u nas. Mamy w Polsce niedorozwój zwykłej infrastruktury cywilizacyjnej (nie będziemy tu wracać to dawnego problemu sławojek, a obecnego oczyszczalni ścieków). Mamy jednak też znaczne obszary przyrody znacznie mniej skażonej niż w krajach społeczeństw poprzemysłowych. Chrońmy to w naszym własnym interesie. Ochrona musi być jednak rozumna, racjonalna i nie może blokować postępu. Z pewnym „zanieczyszczeniem” środowiska zawsze mieliśmy do czynienia. Tak było gdy w kurnej chacie sąsiadowaliśmy z gryzoniami, a szczury zapisały się w historii naszego kontynentu wyraźnym związkiem z epidemiami dżumy. Tak też było w chatach naszych pradziadków, kiedy to własnego wyrobu wędliny wisiały miesiącami „u powały” pokrywając się m. in. szkodliwymi pleśniami. To oczyszczanie szerokich kominów przez rozebranych kominiarzy w Anglii doprowadzało u nich do raka moszny. Obecnie mamy do czynienia z kumulacją liczby substancji zanieczyszczających środowisko z masowym narastaniem ilości zanieczyszczeń. Lasy, pola i rzeki nie mogą już oczyszczać się same.
W krajach ubogich główną przyczyną zmian patologicznych w organizmie wywołanych czynnikami środowiskowymi jest brak higieny i postępujące zanieczyszczenie środowiska ściekami osiedlowymi i odpadami przemysłowymi. Społeczeństwa krajów bogatych mogą przeznaczyć spore środki na usunięcie tych przyczyn. W krajach tych nie tylko stan higieny jest wyższy, lecz i zanieczyszczenie środowiska zostało w znacznej mierze usunięte. Za to pojawiły się inne problemy. Szybki postęp technologiczny skutkuje wprowadzaniem coraz to nowych materiałów, zazwyczaj nie występujących w przyrodzie i przed którymi organizm często nie potrafi się obronić. Widomym tego objawem jest stale rosnąca liczba zachorowań alergicznych. Zdarza się, że materiały uważane początkowo za zbawienne dla społeczeństwa, muszą być później wycofywane ze względu na swoje działanie uboczne. Tak było np. z niektórymi pestycydami jak DDT, nie rozkładalnymi w glebie, przyswajanymi przez organizm i gromadzonymi w tkance tłuszczowej, a mającymi działanie neurotoksyczne i hepatotoksyczne. Tak było z azbestem wprowadzanym powszechnie w przemyśle, budownictwie i w gospodarstwie domowym, a następnie wycofywanym ze względu na jego działanie karcynogenne.
W obecnym rozdziale nie pretendujemy do omówienia całej toksykologii środowiskowej. Zagadnienia zapylenia i pylic omawiamy w rozdziale o chorobach płuc. Działanie zimna, ciepła, ciśnienia, oddychania czystym tlenem itp. studenci znają z zajęć z fizjologii i biofizyki. Wszyscy wiemy też o zagrożeniach metalami ciężkimi. W obecnym rozdziale omawiamy jedynie najpospolitsze zagrożenia naszego społeczeństwa.
W zależności od dawki i czasu ekspozycji oraz stanu organizmu, działanie czynników zanieczyszczających może wywoływać reakcje ostre, (martwica, zapalenie, reakcje alergiczne) podostre lub przewlekłe (zmiany zwyrodnieniowe, reakcje immunologiczne, autoimmunologiczne). Stan zdrowia człowieka jest uwarunkowany przez czynniki środowiskowe tzn. przez makrośrodowisko i mikrośrodowisko, które nazwiemy indywidualnym. Makrośrodowisko tworzą czynniki społeczne i materialne tzn. czynniki fizyczne (np. różne rodzaje promieniowania), chemiczne (np. wspomniane powyżej zanieczyszczenie chemiczne powietrza, wody, gleby i żywności) i biologiczne (np. bakterie, wirusy, grzyby, pierwotniaki). Na niektóre z tych czynników człowiek jest narażony stale (np. promieniowanie kosmiczne, pestycydy w wodzie i żywności), albo tylko czasowo w miejscu pracy (np. pył węglowo-krzemowy w kopalni). Oprócz wyżej wymienionych są jeszcze czynniki, na które człowiek naraża się dobrowolnie. Należą one do środowiska indywidualnego, które kształtowane jest m.in. przez warunki bytowe, pracę zawodową, sposób odżywiania się, nawyki (nadużywanie alkoholu, palenie tytoniu), aktywność fizyczną oraz przez czynniki wpływające na pro zdrowotne zachowania (np. wiek, poziom kultury zdrowotnej).
W tym rozdziale omówimy najważniejsze zmiany chorobowe związane z niektórymi nawykami i odżywianiem, narażeniem na czynniki fizyczne, w tym różne rodzaje promieniowania oraz związane ze skażeniem chemicznym powietrza, gleby i wody, (które doprowadziły m.in. do zmniejszenia powłoki ozonowej w stratosferze i zjawiska tzw. efektu cieplarnianego). Trudno dokładnie ocenić rozmiary zagrożenia związanego z ekspozycją na zanieczyszczenia środowiskowe dla zdrowia człowieka. Ażeby jednak widzieć złożone problemy patologii środowiskowej we właściwej perspektywie trzeba zdawać sobie sprawę, że umieralność z powodu narażenia na napromieniowanie, chemiczne skażenie środowiska i zanieczyszczenia wprowadzone przez przemysł jest względnie niewielka w porównaniu z umieralnością spowodowaną paleniem papierosów, alkoholizmem, nadużywaniem substancji psychoaktywnych i nieprawidłowym odżywianiem.
Dlatego omawianie problemów patologii środowiskowej i żywieniowej rozpoczniemy od zmian chorobowych wywołanych przez czynniki środowiska indywidualnego związanego ze sposobem bycia człowieka. Uważa się, że w skali populacji stanowią one ok. 50% czynników wpływających na stan zdrowia.
Dla przykładu prawdopodobieństwo zgonu z powodu napromieniowania dla pracownika przemysłu nuklearnego wynosi ok. 1/57 000 osób/rok, z powodu wypadku przy pracy ok. 1/43 000, wypadku drogowego 1/8000, z powodu wszystkich naturalnych przyczyn razem wziętych dla osoby lat 40 - 1/850, a w związku z paleniem 10 papierosów dziennie - 1/200. W Polsce czynniki szkodliwe w natężeniu stanowiącym ryzyko dla zdrowia występują w 20% stanowisk pracy. Do tych czynników należą głównie substancje chemiczne i czynniki fizyczne. W USA ocenia się, że odsetek zgonów, za które odpowiedzialne są czynniki zawodowe wynosi dla nowotworów i chorób układu sercowo - naczyniowego 5-10%, dla przewlekłych chorób płuc - ok. 10%, dla chorób układu nerwowego 1-3% i dla pylic płuc 100%.
Agencja Ochrony Środowiska w USA ocenia, że w wodzie i produktach spożywczych w tym kraju znajduje się ok. 1500 pestycydów i ok. 5500 innych chemicznych substancji (600 spośród nich okazało się karcynogenami dla zwierząt). Aby właściwie prowadzić promocję zdrowia lekarz powinien znać i rozumieć wpływ zanieczyszczenia środowiska na organizm człowieka, nie należy jednak demonizować płynącego z tego tytułu ryzyka. Przeciętne stężenie substancji chemicznych, na które człowiek jest narażony w pożywieniu, wodzie, powietrzu są znikome (< 1/109). Bardzo trudno wykazać jak przewlekłe narażenie na tak małe dawki wpływa na stan zdrowia organizmu.
Obecnie, do najważniejszych przyczyn zgonów należą: choroby nowotworowe, choroby układu sercowo - naczyniowego, wypadki, urazy i zatrucia. Nazywa się je „chorobami z wyboru”, ponieważ ich występowanie w dużym stopniu zależy od decyzji i wyborów indywidualnych i zbiorowych. W znanych badaniach populacji Framingham (Massachusetts, USA) wykazano, że na przedwczesne zgony mieszkańców tej miejscowości największy wpływ miał styl życia (53%) następnie środowisko (21%), uwarunkowania genetyczne (16%), opieka zdrowotna (10%).
PALENIE TYTONIU
Stosunek do tytoniu i nałogu palenia tytoniu zmieniał się w ciągu wieków i w różnych krajach. W uzasadnieniu uchwały Sejmu Walnego Warszawskiego z 1661 r. wprowadzającej „Augmentum podatku Rzpltey z tabaki Wielkiego Xięstwa Litewskiego” mówi się, że „towar tabaczny ...nic nie szkodzi”. W 1669 r. Benedetto Stella napisał całą książkę (459 stron) wychwalającą zalety tytoniu jako panaceum na wszystkie choroby. T. Sydenham i S.A. Tissot zalecali w XVIII wieku nadmuchiwanie jelita grubego przez odbyt dymem tytoniowym jako lekarstwo na niedrożność. Ale były też zdecydowane reakcje negatywne. Car Mikołaj III w XVII wieku skazywał palaczy tytoniu na deportację. Papież Urban VIII „za nieprzyzwoitą i godną srogości kościelnej rzecz używanie tabaki w kościele uważał”, Amurat IV cesarz Imperium Ottomańskiego skazywał na wbicie na pal lub obcięcie rąk. Obecnie palacze tytoniu skazują sami siebie na znacznie zwiększone ryzyko wystąpienia zmian chorobowych, które opiszemy poniżej.
Palenie papierosów, cygar, fajki oraz tzw. zażywanie tabaki (popularne w niektórych rejonach świata) należy do najważniejszych przyczyn zgonów. Podaje się, że co 13 sekund umiera na świecie jedna osoba z powodu chorób związanych z paleniem tytoniu. Ok. 390 000 przedwczesnych zgonów rocznie i ok. 10 mln przypadków chorób płuc i układu sercowo-naczyniowego ma związek z paleniem tytoniu w USA, chociaż liczba wypalanych papierosów zmniejszyła się w tym kraju z 4336/osobę w 1963 r. do 3196/osobę w 1987. W Polsce w 1982 r. 62% mężczyzn i 30% kobiet codziennie paliło papierosy. Chociaż w roku 1998 odsetek ten spadł odpowiednio do 39% i 19% tym niemniej w latach dziewięćdziesiątych pojawiło się szereg niepokojących zjawisk, z których najważniejszym jest wzrost liczby młodocianych konsumentów tytoniu. Np. w 1990 r. papierosy paliło 16% piętnastoletnich dziewcząt a w r. 1998 aż 28%.
W Polsce w latach 1965-1994 umieralność z powodu chorób związanych z paleniem papierosów wśród osób w wieku 35-49 lat zwiększyła się u kobiet dziewięciokrotnie (!) a u mężczyzn trzykrotnie. Najczęściej palaczami papierosów są osoby w wieku średnim, z wykształceniem zawodowym i podstawowym, zamieszkujące duże miasta. Liczba zgonów wynikających z chorób związanych z paleniem tytoniu wynosiła w Polsce w latach dziewięćdziesiątych u mężczyzn ok. 60 000 rocznie a u kobiet ok. 10 000 rocznie. W Polsce w ciągu ostatnich trzydziestu lat obserwujemy znaczny wzrost umieralności z powodu nowotworów odtytoniowych (głównie raka płuca) oraz chorób układu krążenia i przewlekłych chorób układu oddechowego, szczególnie wśród osób w wieku 35-59 lat. W tej grupie wiekowej umiera w Polsce 42% mężczyzn (!).
Palenie papierosów skraca życie a umieralność zależy od czasu trwania nałogu i liczby wypalonych papierosów. W porównaniu do osób niepalących, prawdopodobieństwo zgonu osoby palącej jedną do dwóch paczek papierosów dziennie, przez okres 1 roku jest dwukrotnie wyższe a osób palących przez ponad 15 lat nawet trzykrotnie wyższe. Trzydziestoletni palacz 2 paczek papierosów dziennie będzie żył średnio ok. 8 lat krócej od osoby niepalącej. Uważa się, że palenie papierosów jest odpowiedzialne za 30% zgonów z powodu nowotworów.
W skład głównego strumienia dymu papierosowego wchodzą substancje gazowe, ciekłe i stałe. Smołą (ang. tar) nazywamy substancje stałe bez nikotyny i wody. Skład chemiczny dymu zależy od procesów destylacji, utleniania, redukcji, sublimacji i kondensacji, które zachodzą w czasie palenia tytoniu. Dym tytoniowy zawiera ponad 4000 substancji chemicznych w tym ok. 60 związków o działaniu rakotwórczym. Do najważniejszych należy dwutlenek węgla, azot, tlenki azotu, nitrozaminy, fenol, wodór, amoniak, benzen, chlorek winylu, ketony, aldehyd mrówkowy, nikotyna. Z punktu widzenia biologicznego największe znaczenie mają:
* substancje rakotwórcze (inicjatory i promotory)
* substancje drażniące
* nikotyna
* tlenek węgla
Do substancji rakotwórczych należą policykliczne węglowodory aromatyczne i nitrozaminy, (rak płuca, krtani, jamy ustnej), 2-naftylamina i 4-aminodwufenyl (rak pęcherza moczowego), N-nitrozonornikotyna (rak jamy ustnej i przełyku), arsen, kadm, nikiel, chrom, izotopy promieniotwórcze 210Po i 210Pb (okres połowicznego rozpadu 22 lata!). W dymie tytoniowym występują też promotory takie jak fenol, estry kwasów tłuszczowych, aldehyd octowy. Do substancji drażniących zaliczamy amoniak, tlenki azotu, cyjanowodór, ketony, fenole. Pobudzają one gruczoły oskrzelowe do produkcji śluzu, upośledzają ruch rzęsek (cyjanowodór). Tlenek węgla po związaniu z hemoglobiną, (do której ma 200 razy większe powinowactwo) tworzy karboksyhemoglobinę, zwiększając tym samym deficyt tlenu w tkankach. Tlenek węgla wiąże się też z oksydazą cytochromową i mioglobiną (zawierają hem). Głównym alkaloidem tytoniu jest nikotyna, która łatwo przekracza barierę krew/mózg i wykazuje duże powinowactwo do receptorów cholinergicznych w mózgu, nadnerczach i płytkach nerwowo-mięśniowych. Nikotyna stymuluje uwalnianie acetylocholiny, adrenaliny i noradrenaliny powodując wzrost częstości rytmu serca i ciśnienia tętniczego, (które utrzymują się przez 10-15 min. po wypaleniu papierosa) oraz skurcz naczyń wieńcowych. Jeżeli naczynia wieńcowe są miażdżycowo zmienione i zwężone, skurcz ten wraz z przyspieszoną akcją serca zwiększa niedotlenienie mięśnia sercowego. Nikotyna jest odpowiedzialna za uzależnienie od palenia tytoniu. Ostatnio wykazano również istotne znaczenie pochodnych nikotyny w karcynogenezie raka płuc.
Czynniki rakotwórcze i drażniące dymu papierosowego są wchłaniane w płucach do krwi (skąd przenoszone są do wszystkich tkanek i narządów), częściowo przedostają się ze śliną do przewodu pokarmowego, oddziaływują też bezpośrednio na komórki błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego i układu oddechowego.
CHOROBY ZWIĄZANE Z PALENIEM TYTONIU
Do głównych chorób odpowiedzialnych za nadmierną umieralność palaczy papierosów należą w kolejności częstości występowania:
* choroba niedokrwienna serca
* rak płuca
* przewlekłe obturacyjne choroby płuc
U palaczy papierosów występuje też zwiększona zapadalność na raka jamy ustnej, krtani, przełyku, pęcherza moczowego, trzustki, nerki i szyjki macicy oraz zwiększona umieralność z powodu choroby wrzodowej i tętniaka aorty. Palenie papierosów może działać synergistycznie z innymi czynnikami (zawodowymi lub środowiskowymi) np. robotnicy pracujący z azbestem mają pięciokrotnie zwiększone ryzyko wystąpienia raka płuc gdy nie palą tytoniu a aż ponad pięćdziesięciokrotnie wyższe ryzyko gdy palą papierosy. Palenie tytoniu zwielokrotnia ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej serca, zawału mięśnia sercowego, miażdżycy naczyń u osób, które mają nadciśnienie i hipercholesterolemię. (Ryc. 10.1). Palenie tytoniu zwiększa też ryzyko udaru mózgu i zawału serca u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne, szczególnie po 35 r. ż. Poniżej podajemy najważniejsze informacje niezbędne dla zrozumienia epidemiologii i patogenezy zmian chorobowych związanych z paleniem tytoniu.
Choroby serca i naczyń
U palaczy stwierdzono niekorzystne zaburzenia frakcji lipoprotein osocza a mianowicie: wzrost miażdżycorodnej frakcji LDL i obniżenie frakcji HDL. Zmianom tym towarzyszy wzrost poziomu fibrynogenu i leukocytoza. Niektóre składniki dymu papierosowego wywołują niedotlenienie i uszkodzenie śródbłonka naczyń. W związku z powyższym nasilenie miażdżycy naczyń wieńcowych i aorty (ale również innych naczyń tętniczych) jest u palaczy tytoniu znacznie większe niż u niepalących a skutki kliniczne zależą od dawki (czyli liczby wypalanych papierosów). Do najważniejszych sercowo-naczyniowych następstw klinicznych palenia tytoniu zaliczamy:
* zwiększone ryzyko zawału serca. W tym względzie palenie działa synergistycznie z nadciśnieniem i hipercholesterolemią (patrz ryc. 10.1). Palenie zwiększa też ryzyko następnego zawału serca. Kontynuowanie palenia po zawale skraca przeżycie. Palenie zwiększa też prawdopodobieństwo nagłej śmierci sercowej (zwiększona agregacja płytek - niedokrwienie mięśnia sercowego - niestabilność układu przewodzącego - arytmia).
* zwiększone ryzyko wystąpienie tętniaka aorty. Ryzyko zgonu z powodu tętniaka dla palaczy tytoniu vs niepalący wynosi 8:1
* zwiększone ryzyko krwotoku mózgowego u osób z nadciśnieniem (samo palenie papierosów nie wywołuje przewlekłego nadciśnienia)
* chorobę Bürgera (thromboangiitis obliterans)
Rak płuca
Ok. 90% zgonów z powodu raka płuca, a także ok. 30% wszystkich zgonów z powodu nowotworów złośliwych związane jest z paleniem tytoniu. Spośród wszystkich zgonów spowodowanych nowotworami złośliwymi rak płuca jest najczęstszą przyczyną zgonu wśród mężczyzn w Polsce i w USA (gdzie również znajduje się na pierwszym miejscu u kobiet). U kobiet w Polsce zajmuje trzecie miejsce (po raku sutka i jelita grubego). Wyniki badań eksperymentalnych, epidemiologicznych i klinicznych wykazały związek pomiędzy paleniem tytoniu a rakiem płuca (patrz rozdział 18). Pod wpływem składników dymu tytoniowego (inicjatorów i promotorów) w błonie śluzowej oskrzeli powstaje spektrum następujących zmian morfologicznych: nabłonek migawkowy → metaplazja płaskonabłonkowa → dysplazja → rak przedinwazyjny → rak inwazyjny. Ryzyko wystąpienia raka płuca zależy ściśle od liczby palonych papierosów i czasokresu palenia (Ryc. 10.2, 10.3). W wieku lat 70, ryzyko zgonu z powodu raka płuca, osoby palącej więcej niż 1 paczkę papierosów dziennie jest 20 razy większe niż osoby niepalącej. Rak płuca (z charakterystyczną mutacją (G→T) w kodonie 249 genu p53) występuje również częściej u palących papierosy górników wydobywających uran (synergistyczne działanie produktów rozpadu radonu222) niż u górników niepalących. Zaprzestanie palenia zmniejsza stopniowo ryzyko wystąpienia raka płuca. (Ryc. 10.4). Po ok. 14-15 latach zbliża się ono do ryzyka, które mają osoby niepalące.
Inne raki
Oprócz raka płuca u palaczy tytoniu stwierdza się zwiększone ryzyko występowania:
* raka jamy ustnej, języka i wargi dolnej (ryzyko zwiększa nie tylko palenie papierosów, ale również cygar, fajki i żucie tytoniu)
* raka krtani
* raka przełyku
* raka pęcherza moczowego (ok. 40% raków pęcherza ma związek z paleniem tytoniu)
* raka nerki
* raka trzustki (pięciokrotnie większe ryzyko u osób palących więcej niż dwie paczki papierosów dziennie w porównaniu z niepalącymi)
* raka szyjki macicy
Przewlekle i ostre choroby płuc
Palenie tytoniu jest głównym czynnikiem w patogenezie przewlekłej choroby obturacyjnej płuc (patrz rozdział 16) a natężenie zmian zależy od dawki (Ryc. 10.5). Substancje chemiczne dymu działają ciliotoksycznie oraz drażniąco na nabłonek oddechowy. Dochodzi do utrudnienia czynności oczyszczającej oskrzelików i oskrzeli, metaplazji płaskonabłonkowej nabłonka oskrzeli i oskrzelików i ułatwienia zalegania wydzieliny z następowym przewlekłym zapaleniem oskrzeli. U palaczy tytoniu obserwuje się również zwiększoną umieralność z powodu ostrych zapaleń układu oddechowego (m.in. zapalenia płuc), grypy (szczególnie w starszym wieku) oraz ostrych i przewlekłych zapaleń zatok przynosowych. Palenie papierosów prowadzi do zaostrzenia przebiegu pylicy krzemowej lub węglowej, astmy oskrzelowej oraz zapalenia oskrzeli.
Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy
Choroba wrzodowa znacznie częściej (70%) występuje u mężczyzn palących papierosy niż u niepalaczy. Odsetek palaczy tytoniu jest również wyższy wśród chorych z chorobą wrzodową w porównaniu z osobami zdrowymi. Palenie tytoniu utrudnia gojenie się owrzodzeń i zwiększa prawdopodobieństwo nawrotów.
BIERNE PALENIE TYTONIU
Palenie bierne czyli ekspozycja na dym tytoniowy środowiskowy (ang. environmental tobacco smoke - ETS) zwiększa ryzyko wystąpienia raka płuca, choroby niedokrwiennej serca i zawału serca chociaż w stopniu mniejszym niż palenie czynne. Szacuje się, że liczba zgonów z powodu chorób związanych z biernym paleniem wynosi w Polsce ok. 1000 osób rocznie. Ryzyko raka płuc u niepalących współmałżonków osób palących papierosy wzrasta ok. dwukrotnie. Szczególnie negatywny wpływ wywiera bierne palenie na płód, noworodka i na dzieci.
ZESPÓŁ ZATRUCIA TYTONIOWEGO PŁODU (ang. fetal tobacco syndrome).
Czynne palenie przez matkę w czasie ciąży przyczynia się do niedotlenienia i hipotrofii płodu (już 10 papierosów dziennie zwiększa poziom karboksyhemoglobiny u płodu). Noworodki urodzone przez kobiety, które paliły papierosy w czasie ciąży maja o około 200g, a gdy paliły powyżej 20 papierosów dziennie nawet o 500 g niższą masę urodzeniową. Liczba noworodków o masie urodzeniowej poniżej 2500 g jest ponad 100% większa u matek, które palą w czasie ciąży w porównaniu z tymi, które nie palą tytoniu. Zwiększa się również ryzyko poronienia, porodu przedwczesnego oraz śmiertelność okołoporodowa (wzrasta do ok. 40% u kobiet palących ponad jedną paczkę papierosów dziennie). Są one skutkiem zwiększonej częstości występowania placenta abrupta, placenta praevia, przedwczesnego pęknięcia błon płodowych i krwawienia z macicy. Czynne palenie w czasie ciąży może powodować opóźnienie rozwoju fizycznego, intelektualnego i emocjonalnego. W badaniach przeprowadzonych na 17 000 dzieciach w wieku 7 i 11 lat wykazano, że dzieci matek które w czasie ciąży paliły 10 i więcej papierosów dziennie były 3-5 miesięcy cofnięte w rozwoju intelektualnym (czytanie, matematyka) w stosunku do dzieci matek niepalących. Stopień niedorozwoju wzrastał wraz ze wzrostem liczby palonych papierosów.
Bierne palenie w czasie ciąży wiąże się z nieco mniejszą masą urodzeniową.U niemowląt i małych dzieci ze wzrostem zapadalności na nawracające zapalenia oskrzeli i ucha środkowego, z zaostrzeniem astmy oskrzelowej oraz zahamowaniem dojrzewania tkanki płucnej.
W przeprowadzonych przez Artura Baraniaka i Marka Bilaka badaniach nikotynizmu wśród 175 kobiet ciężarnych w populacji szczecińskiej, stwierdzono czynne palenie w ciąży u 34% a bierne palenie u 38% kobiet. Zanotowano wyraźny związek między paleniem tytoniu w ciąży a wykształceniem. Przed zajściem w ciążę paliło 25% kobiet z wykształceniem wyższym i aż 74% z wykształceniem podstawowym i zawodowym. W czasie ciąży odpowiednio 7% i 53%. (Ryc. 10.6)
PALENIE TYTONIU U KOBIET
Oprócz tych samych zmian chorobowych, które występują u mężczyzn, palenie tytoniu u kobiet wpływa na metabolizm estrogenów. Dochodzi do stymulacji tworzenia metoksyestronu (nie ma aktywności estrogenowej) kosztem estriolu co prowadzi do obniżenia poziomu krążącego estriolu (aktywnej postaci estrogenów). Skutkiem tych zmian jest wcześniejsze występowanie menopauzy oraz częstsze występowanie osteoporozy.
Palenie tytoniu prowadzi do fizycznego i psychicznego uzależnienia głównie od nikotyny. Aby utrzymać optymalne stężenie nikotyny we krwi palacz zwiększa liczbę palonych papierosów lub głębokość zaciągania się. Od czasu wprowadzenia papierosów z filtrem stwierdzono zwiększoną częstość występowania rzadkiej postaci histologicznej raka płuc zwanej rakiem oskrzelikowo-pęcherzykowym. Występuje on częściej u kobiet co może być związane z tym, że paląc papierosy z filtrem dla osiągnięcia tego samego efektu zaciągają się mocniej wprowadzając większe stężenie karcynogenów do oskrzelików i pęcherzyków.
NADUŻYWANIE ALKOHOLU
W Polsce utrzymuje się skłonność do wysokiego spożycia alkoholu głównie w postaci napojów wysokoprocentowych. Wbrew lansowanym poglądom, wzrost spożycia piwa nie wpływa na ograniczenie spożycia napojów o wysokiej zawartości alkoholu. Odsetek niepijącej młodzieży w latach dziewięćdziesiątych wynosił dla dziewcząt 23% i zaledwie 19% dla chłopców. Te niekorzystne trendy skutkują systematycznym zwiększeniem się liczby chorych z psychozami alkoholowymi. Np. w r. 1994 z tego powodu przyjęto po raz pierwszy do szpitala 5649 osób (15/100000 mieszkańców). Nadużywanie alkoholu prowadzi do degradacji rodzin, nadumieralność i ludzi młodych, pogarsza stan zdrowia publicznego i prognozy demograficzne, doprowadza ostatecznie do zubożenia całego społeczeństwa zmuszonego do wydatkowania ogromnych funduszy na leczenie (nie tylko w sensie medycznym) skutków alkoholizmu.
Alkohol etylowy jest jednym z ważniejszych czynników patogennych. Uzależnienie od alkoholu wymaga dłuższego czasu. Wyróżnia się w tym procesie cztery fazy: wstępną, objawową, ostrzegawczą i krytyczną, w której występuje całkowita utrata kontroli nad spożywaniem alkoholu połączona z objawami degradacji fizycznej, psychicznej i społecznej. Trudno podać wyczerpującą definicję alkoholizmu ponieważ istnieją duże różnice w indywidualnej reakcji na ostre i przewlekłe zatrucie alkoholem. Za przewlekły alkoholizm uważamy stan, wymagający regularnego spożywania takiej ilości alkoholu, która powoduje zaburzenia fizyczne, psychiczne i społeczne. Na powstanie uzależnienia od alkoholu wpływa szereg czynników biologicznych (genetyczne, biochemiczne) psychologicznych i społeczno-ekonomicznych (normy rodzinne, kultura spożycia alkoholu w społeczeństwie, dostępność alkoholu). Chociaż nie istnieją żadne reguły, spożywanie (również przez studenta medycyny) 40 g alkoholu dziennie (10 g alkoholu = ok. 30 ml 40% napoju alkoholowego) może prowadzić do uzależnienia.
LD50 dla człowieka wynosi ok. 5 g etanolu / kg wagi ciała. Stężenie alkoholu we krwi równe 0,03-0,05% wywołuje już pewne zaburzenia równowagi, krytycyzmu i pewien stan euforii. Powyżej 100 mg / dl (tzn. po spożyciu ok. 44 ml etanolu przez 70 kg mężczyznę) widoczne są wyraźne zaburzenia równowagi i sprawności intelektualnej Stężenie alkoholu powyżej 300 mg / dl u większości osób powoduje głębokie upojenie alkoholowe czyli śpiączkę, obniżenie ciśnienia i ciepłoty ciała. Powyżej 400 mg / dl następuje zgon wśród objawów niewydolności oddechowej i krążeniowej. Jednak osoby przewlekle nadużywające alkoholu mogą tolerować nawet do 700 mg / dl. Tę tolerancję można częściowo wytłumaczyć zwiększonym poziomem enzymu CYP2E1 co zwiększa metabolizację alkoholu. System cytochromu P-450 odgrywa istotną rolę w metabolizacji xenobiotyków (substancji obcych dla organizmu). Białka enzymatyczne P-450 kodowane są przez geny oznaczone nazwą CYP. U człowieka wyróżnia się ponad 100 genów kodujących enzymy P-450. Wykazują one różną specyficzność działania.
METABOLIZM
Alkohol jest wchłaniany do krwi z błony śluzowej żołądka i jelita cienkiego. Absorpcja z jelita cienkiego jest całkowita. Szybkość wchłaniania zależy oczywiście od zawartości procentowej alkoholu w napoju alkoholowym, od rodzaju tego napoju, wypitej ilości, okresu czasu w którym alkohol został wypity oraz od zawartości żołądka (obecność pokarmu w żołądku opóźnia wchłanianie). Np. kieliszek wódki na czczy żołądek będzie natychmiast wchłonięty i wywoła szybszy i większy skutek niż kilkakrotnie większa objętość wina spożyta w ciągu obfitego obiadu. Drogą krwi alkohol osiąga wszystkie tkanki organizmu. W tkance tłuszczowej gromadzi się mniej alkoholu. Ponieważ kobiety mają więcej tkanki tłuszczowej niż mężczyźni o takiej samej masie ciała, w organizmie kobiety po spożyciu tej samej ilości alkoholu stężenie alkoholu we krwi będzie wyższe.
Etanol jest metabolizowany do aldehydu octowego w błonie śluzowej żołądka i w wątrobie przy udziale dehydrogenazy alkoholowej, ponad to w wątrobie przy udziale CYP2E1 i katalazy. Warto pamiętać, że osoba o masie ok. 70 kg z prawidłową funkcją wątroby metabolizuje ok. 8,5 gm alkoholu w ciągu godziny (czyli ok. 70 ml - większy kieliszek - 12% wina). Ostatecznie aldehyd octowy ulega przekształceniu w kwas octowy za pomocą dehydrogenazy aldehydowej. Reakcja na etanol zależy w dużym stopniu od różnic w aktywności obu wymienionych dehydrogenaz. Różnice te z kolei zależą od polimorfizmu kodujących je genów. Np. aktywność dehydrogenazy alkoholowej w błonie śluzowej żołądka jest niższa u kobiet niż u mężczyzn. Dlatego stężenie alkoholu we krwi u kobiet może być wyższe niż u mężczyzn po wypiciu tej samej ilości alkoholu (u kobiet wcześniej ujawniają się objawy toksycznego działania etanolu). Z kolei u Japończyków, Chińczyków i Wietnamczyków spotykamy obniżoną aktywność dehydrogenazy aldehydowej (z powodu mutacji w kodującym ją genie). U tych osób, po wypiciu alkoholu występuje silne zaczerwienienie twarzy z powodu nadmiernie dużego stężenia aldehydu octowego. Etanol i jego metabolity działają toksycznie na komórki i tkanki, szczególnie na mózg. Powstające w wyniku metabolizacji etanolu produkty (jony wodorowe, kwas octowy, aldehyd octowy) gromadzą się w nadmiarze w komórkach (szczególnie wątroby), zużywają tlen, hamują glukoneogenezę i utlenianie kwasów tłuszczowych. Dochodzi do hipoglikemii, kwasicy, zwiększenia stężenia tłuszczów.
Przewlekłe nadużywanie alkoholu prowadzi do zmian chorobowych w wielu narządach (Ryc. 10.7). Są one spowodowane bezpośrednim toksycznym działaniem alkoholu i jego metabolitów lub niedoborami witamin (np. zmiany w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym związane z niedoborem tiaminy). Wpływ alkoholu na tzw. fluidyzację błon komórkowych, która zależy od składu fosfolipidów błony może odgrywać rolę w mechanizmach toksycznego działania alkoholu jak również może mieć znaczenie w procesie wywoływania tolerancji na
alkohol.
ZMIANY CHOROBOWE ZWIĄZANE Z NADUŻYWANIEM ALKOHOLU
Wątroba.
Choroba alkoholowa wątroby jest najczęstszym następstwem przewlekłego alkoholizmu, niezależnie od rodzaju nadużywanego alkoholu (wódka, piwo, wino itd.). Bezpośredni toksyczny wpływ na komórkę wątroby u mężczyzn występuje już przy spożyciu ok. 40 g etanolu dziennie przez kilka lat i połowy tej ilości u kobiet. Alkohol wywołuje:
* stłuszczenie wątroby (steatosis hepatis)
* ostre zapalenie alkoholowe (hepatitis alcoholica acuta)
* marskość wątroby (cirrhosis alcoholica hepatis)
Stłuszczenie jest zmianą odwracalną (przy zachowaniu kilkutygodniowej abstynencji). Występuje u ponad połowy osób nadużywających alkoholu. Może wystąpić już po 8 dniach codziennego spożywania etanolu lub po spożyciu ok. 80 g etanolu (ok. 8 piw) w ciągu krótkiego okresu czasu. Etanol prowadzi do zaburzeń biochemicznych, których rezultatem jest nadmierna podaż lipidów do komórek wątrobowych wespół ze zwiększeniem ich syntezy w hepatocytach i utrudnionym wydalaniem. Biosynteza lipidów w wątrobie jest stymulowana przez nadmiar NADH, do którego dochodzi w mitochondriach w związku z przemianą powstałego z etanolu aldehydu octowego w kwas octowy przy udziale dehydrogenazy aldehydowej. Aldehyd octowy upośledza funkcję mikrotubul (poprzez tworzenie adduktów z tubuliną) co upośledza transport lipoprotein z wątroby. Wskutek zwiększonego katabolizmu tłuszczu w tkance tłuszczowej więcej wolnych kwasów tłuszczowych przemieszcza się do wątroby, jednocześnie oksydacja kwasów tłuszczowych przez mitochondria jest zmniejszona.
Morfologia. Makroskopowo wątroba jest powiększona (Może osiągnąć masę ponad 5 kg), powierzchnia przekroju żółta, „tłusta”. Mikroskopowo w cytoplazmie hepatocytów gromadzą się liczne, różnej wielkości krople tłuszczu. |
Ostre zapalenie alkoholowe wątroby przypuszczalnie jest wynikiem uszkodzenia mitochondiów i zwiększoną produkcją toksycznych pochodnych O2 w związku ze wzmożoną aktywnością cytochromu P-450.
Morfologia. Histologicznie widoczna jest ogniskowa martwica hepatocytów. W otoczeniu martwicy gromadzą się neutrofile. W cytoplazmie hepatocytów występują eozynochłonne ciałka (hialinowe) Malloryego (konglomeraty włókienek cytokeratyny i innych białek) oraz stłuszczenie. |
Klinika. Klinicznie stwierdza się gorączkę, żółtaczkę i tkliwość okolicy wątroby. Hepatomegalię obserwuje się w 90% przypadków. Mogą wystąpić objawy niewydolności wątroby (u 30-60% chorych). Zmiany mogą się cofać (przy zachowywaniu abstynencji) lub ulegać progresji do marskości alkoholowej wątroby, która jest procesem nieodwracalnym. Marskość wątroby występuje u ok. 10-15% alkoholików ale aż u 70-80% chorych z alkoholowym zapaleniem wątroby, którzy nie stosują bezwzględnej abstynencji. Zaprzestanie picia alkoholu zmniejsza odsetek marskości w tej grupie chorych do 15%.
Morfologia. Wątroba marska, makroskopowo jest pomniejszona, twarda, na powierzchni pokryta licznymi drobnymi guzkami. Hepatocyty tworzą guzki regeneracyjne otoczone pasmami tkanki łącznej. Pobudzenie komórek Ito (w przestrzeniach Dissego) przez toksyczne działanie etanolu i jego metabolitów i/lub przez cytokiny prowadzi do rozplemu tkanki łącznej, który rozpoczyna się wokół sinusoidów. |
Szczegółowy opis patogenezy, morfologii i następstw marskości wątroby przedstawiony jest w rozdziale 19.
Przewód pokarmowy.
Etanol wywołuje ostre i przewlekłe zapalenie przełyku (oesophagitis acuta et chronica) i błony śluzowej żołądka (gastritis acuta et chronica). Zmiany zapalne spowodowane są bezpośrednim toksycznym działaniem etanolu na błonę śluzową oraz dodatkowo stymulowaną przez etanol zwiększoną sekrecją kwasu solnego. Przewlekłe nadużywanie alkoholu wywołuje chorobę refluksową z zarzucaniem soku żołądkowego do przełyku (reflux oesophagitis). Silne wymioty mogą być przyczyną podłużnych pęknięć błony śluzowej na granicy przełyku i żołądka i związanego z nimi krwawienia tętniczego (zespół Mallory'ego - Weissa). Istnienie bezpośredniego związku między nadużywaniem alkoholu a występowaniem choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy jest zagadnieniem kontrowersyjnym, natomiast u chorych z alkoholową marskością wątroby obserwuje się zwiększoną zapadalność na chorobę wrzodową. Etanol upośledza aktywny transport witaminy B12 i taminy oraz aminokwasów. U osób nadużywających alkoholu występują zaburzenia wchłaniania w jelicie cienkim. Komórki błony śluzowej jelita cienkiego narażone są na bezpośrednie działanie alkoholu oraz oddziaływanie alkoholu krążącego we krwi.
Trzustka.
Najprawdopodobniej większość przypadków ostrego zapalenia trzustki (pancreatitis acuta) po spożyciu alkoholu jest wyrazem zaostrzenia przewlekłego zapalenia. Przewlekłe zapalenie trzustki (pancreatitis chronica) występuje ok. 20-30 razy częściej u alkoholików niż w populacji ogólnej. Alkoholizm jest prawdopodobnie przyczyną większości przypadków przewlekłego zapalenia trzustki u mężczyzn. Dieta bogatobiałkowa zwiększa ryzyko. Przewlekłe zapalenie uszkadzając część zewnątrzwydzielniczą trzustki prowadzi do zaburzeń wchłaniania substancji odżywczych (m.in. witamin) w jelicie cienkim.
Etanol wywołuje skurcze zwieracza Oddiego (bańki wątrobowo-trzustkowej) jednocześnie zwiększając wydzielanie soku trzustkowego. Dochodzi do utrudnienia odpływu soku trzustkowego, któremu sprzyja również wytrącanie się obecnych w nim białek (w soku trzustkowym alkoholików stężenie białek jest dwukrotnie wyższe) i tworzenie kamieni trzustkowych zamykających ujścia pęcherzyków trzustkowych i drobne przewody trzustkowe z następowym uszkodzeniem ich nabłonka i odczynowym rozplemem tkanki łącznej (pancreatitis chronica calcificans). In vitro etanol indukuje powstanie trypsyny z trypsynogenu soku trzustkowego. Martwica trzustki może też być wywołana zarzucaniem zawierającej enterokinazę żółci do przewodu trzustkowego (gdzie uczynnia proenzymy) w trakcie wymiotów w ostrym zatruciu alkoholem.
Układ sercowo-naczyniowy.
Umiarkowane spożycie alkoholu zwiększa frakcję HDL i obniża agregację płytek krwi (efekt pozytywny). Jednak przewlekłe nadużywanie alkoholu prowadzi do:
* alkoholowej kardiomiopatii rozstrzeniowej
* zespołu krążenia hiperkinetycznego z niewydolnością serca
* nagłej śmierci sercowej
Alkoholowa kardiomiopatia rozstrzeniowa (cardiomyopathia congestiva ectatica alcoholica, ang. dilated cardiomyopathy) jest najczęstszą kardiomiopatią wśród tych o znanej etiologii. Za przyczynę uważa się bezpośrednie toksyczne działanie etanolu na mięsień sercowy. Pierwsze objawy kliniczne występują średnio po ok. 10 latach spożywania ok. 100 g etanolu dziennie. Następuje przerost całego mięśnia sercowego a szczególnie obu komór.
Morfologia. Mikroskopowo stwierdza się uszkodzenie kardiomiocytów (stłuszczenie, zwyrodnienie wodniczkowe) oraz rozplem tkanki łącznej włóknistej, a także uszkodzenie mitochondriów i siateczki śróplazmatycznej widoczne w mikroskopie elektronowym. |
W obrazie klinicznym dominują objawy lewokomorowej niewydolności krążenia z upośledzeniem kurczliwości mięśnia i zmniejszeniem frakcji wyrzutowej. Mogą występować zaburzenia rytmu serca. Ok. 80% chorych z objawami niewydolności krążenia umiera w ciągu 3 lat jeżeli nie zaprzestaną picia alkoholu. U alkoholików niedożywionych lub źle odżywionych, na tle niedoboru witaminy B1 może wystąpić zespół krążenia hiperkinetycznego z niewydolnością serca. W zespole tym dominują objawy prawokomorowej niewydolności serca, częstoskurcz i obwodowe rozszerzenie naczyń z ich nadmiernym uciepleniem. Nadciśnienie tętnicze dwukrotnie częściej występuje u alkoholików w porównaniu z populacją ogólną. Pod wpływem alkoholonemii dochodzi do wzrostu poziomu aldosteronu, reniny, katecholamin w surowicy krwi co wiąże się ze wzrostem ciśnienia tętniczego. Abstynencja doprowadza zwykle do unormowania ciśnienia tętniczego. W ostrym zatruciu alkoholowym mogą wystąpić zaburzenia rytmu serca (nawet bez współistniejącej choroby serca) pod postacią migotania przedsionków. Przyczyną nagłej śmierci sercowej u alkoholików może być migotanie komór.
Układ nerwowy.
Zanik kory mózgu jest częstą zmianą u alkoholików spowodowaną prawdopodobnie bezpośrednim toksycznym działaniem etanolu. Inne zmiany są raczej wynikiem niedoborów odżywiania szczególnie niedoborem tiaminy. Jest on odpowiedzialny za zmiany zwyrodnieniowe neuronów, zaniki móżdżku i nerwów obwodowych oraz reaktywną glejozę. Encefalopatia Wernickego charakteryzuje się dezorientacją i degradacją emocjonalną i intelektualną, ataksją oraz porażeniem mięśni gałek ocznych (ophthalmoplegia).
Morfologia. Histologicznie stwierdzamy zmiany krwotoczne i martwicę neuronów i włókien mielinowych oraz gliozę. Zmiany dotyczą głównie pnia mózgu, ciał suteczkowatych, istoty szarej wokół wodociągu i ścian komory trzeciej. |
Zespół amnestyczny Korsakowa charakteryzuje się zaburzeniami pamięci (obejmującymi przeszłość oraz obecne wydarzenia), które chory nadrabia konfabulacjami. Objawy tego zespołu mogą współwystępować z encefalopatią Wernickiego, mogą też być jej prekursorem. Można osiągnąć poprawę leczeniem tiaminą. Alkoholowa degeneracja móżdżku objawia się głównie ataksją i brakiem koordynacji ruchowej.
Morfologia. Mikroskopowo stwierdza się uszkodzenie komórek Purkinjego i warstwy ziarnistej móżdżku. Makroskopowo widoczne jest poszerzenie rowków i zwężenie zakrętów móżdżku. |
Alkoholizm jest drugą co do częstości występowania (po cukrzycy) przyczyną polineuropatii obwodowej. Jest ona spowodowana niedoborem witamin (tiaminy, niacyny, pirydoksyny) oraz toksycznym działaniem alkoholu etylowego i jego metabolitów. Objawy polineuropatii do których należą m.in. zaburzenia czucia, przeczulica skóry, ataksja, występują prawie u co drugiego alkoholika.
Mięśnie szkieletowe.
Przewlekłemu nadużywaniu etanolu często towarzyszy miopatia mięśni szkieletowych manifestująca się osłabieniem szczególnie mięśni proksymalnych (obręczy barkowej i miednicznej). W komórkach mięśniowych występują zmiany zwyrodnieniowe, którym towarzyszy rozległe zwłóknienie. W rzadkich przypadkach dochodzi do ostrej, alkoholowej martwicy włókien mięśniowych (rhabdomyolysis). Uwolniona do krążenia myoglobina może być przyczyną mioglobinurii prowadzącej do ostrej niewydolności nerek.
Zmiany hematologiczne i układu odpornościowego.
U osób przewlekle nadużywających alkoholu występuje szereg zaburzeń hematologicznych:
* niedokrwistość megaloblastyczna, głównie spowodowana niedoborem kwasu foliowego. Niedobór ten zwiększa obniżone wchłanianie w jelicie cienkim
* zwiększenie objętości krwinek czerwonych (u ok. 90% alkoholików)
* niedokrwistość hemolityczna, której przyczynę stanowi hipersplenizm oraz skrócenie czasu przeżycia erytrocytów i ich hemoliza spowodowane prawdopodobnie zmniejszeniem poziomu ATP w krwinkach czerwonych
* trombocytopenia po ostrym zatruciu alkoholowym jest objawem przemijającym. W przewlekłym alkoholizmie może być objawem hipersplenizmu lub zespołu wykrzepiania śródnaczyniowego.
U osób przewlekle nadużywających alkoholu występuje zwiększona podatność na infekcje swoiste i nieswoiste (szczególnie zapalenie płuc) spowodowana zaburzeniami układu odpornościowego. Mogą wystąpić zaburzenia przyczepności i migracji granulocytów, zmniejszenie granulopoezy oraz upośledzenie fagocytozy przez makrofagi. Odsetek limfocytów B może być obniżony a liczba receptorów IgG, IgM i IgE na powierzchni limfocytów, zmniejszona.
Układ płciowy.
Przewlekły alkoholizm prowadzi do zaniku jąder, obniżonej płodności i impotencji. Pojawiają się cechy feminizacji (kobiecy rozkład tkanki tłuszczowej oraz owłosienia). Mechanizm występowania tych zmian nie jest dokładnie poznany m.in. postulowane jest bezpośrednie toksyczne działanie alkoholu na tkanki jądra. U kobiet, przewlekły alkoholizm zwiększa ryzyko poronienia i niepłodności.
Nowotwory.
Nadużywanie alkoholu ma związek ze zwiększonym ryzykiem występowania raka jamy ustnej, gardła, przełyku i wątroby oraz prawdopodobnie sutka. Jednak mechanizm karcynogennego działania etanolu nie jest dokładnie poznany. Etanol nie jest bezpośrednim karcynogenem ale aldehyd octowy (metabolit etanolu) może dzialać jako promotor. Może również odgrywać rolę występujący u alkoholików niedobór witaminy A oraz zwiększony poziom enzymów cytochromu P-450 (które mogą aktywować różne karcynogeny in vivo).
ALKOHOLOWY ZESPÓŁ PŁODOWY (ang. fetal alcohol syndrome).
Zespół ten obserwuje się u noworodków matek nadużywających etanolu (nawet w małych ilościach) w okresie ciąży. Na pełen zespół (który występuje u ok. 6% dzieci matek - alkoholiczek) składają się: upośledzenie wzrostu i masy ciała, opóźnienie rozwoju psychomotorycznego i intelektualnego, mikrocefalia, zaburzenia rozwojowe twarzoczaszki, układu sercowo - naczyniowego i moczowo - płciowego. Patogeneza tego zespołu nie jest całkowicie poznana. Przypuszcza się, że zmiany w układzie nerwowym są spowodowane aldehydem octowym (który może przekraczać barierę łożyskową) lub niedotlenieniem płodu, które m.in. może być spowodowane zaburzeniami ukrwienia łożyska.
UZALEŻNIENIA OD SUBSTANCJI PSYCHOAKTYWNYCH
Nadużywanie i uzależnienie od substancji psychoaktywnych jest poważnym problemem społecznym w krajach rozwiniętych. W USA jest ok. 2 ml osób uzależnionych od kokainy. W Polsce w 1995 r. odnotowano ponad 800 zatruć narkotykami, z których 20% zakończyło się zgonem. W latach dziewięćdziesiątych oprócz uprzednio stosowanych opiatów, leków nasennych i uspokajających oraz lotnych rozpuszczalników zaczęto w Polsce stosować marihuanę, haszysz, amfetaminę, kokainę i inne substancje halucynogenne. Substancje uzależniające wpływają na wyższe funkcje mózgowe, na nastrój i percepcję. Najczęściej stosowane substancje, które prowadzą do uzależnienia można podzielić na:
1) substancje stymulujące centralny układ nerwowy (amfetamina, kokaina),
2) substancje działające depresyjnie na centralny układ nerwowy (barbituraty, benzodiazepiny, alkohol), 3) narkotyki (morfina, heroina), 4) substancje halucynogenne (marihuana, LSD).
Substancje psychaktywne znane i stosowane były od wieków w różnych częściach świata np. opium na Dalekim Wschodzie, liście koka w Pd. Ameryce, haszysz w krajach Środkowego Wschodu. Dopiero jednak w ostatnich dziesięcioleciach upowszechniło się w krajach uprzemysłowionych używanie tych substancji drogą bezpośrednich injekcji dożylnych co zmieniło również charakter wywoływanych zmian chorobowych.
Morfologia. Niezależnie od rodzaju substancji uzależniającej w miejscu wstrzyknięć powstają zapalenia ropne (ropień, ropowica), cellulitis, owrzodzenia, thrombophlebitis. Innym powikłaniem jest bakteryjne zapalenie wsierdzia (endocarditis bacterialis) zwykle spowodowane przez Staphylococcus aureus. Konsekwencją ropnicy (pyaemia) są ropnie przerzutowe w mózgu, płucach, nerkach, osteomyelitis, meningitis również aneurysma mycoticum. |
Narkomani używający wspólnych igieł do wstrzyknięć dożylnych narażeni są na zakażenie wirusem HIV oraz wirusem hepatits z następstwami, m.in. AIDS i hepatitis chronica activa. Noworodki matek uzależnionych wykazują objawy odstawienia substancji uzależniającej. Przyczynami 25-50% zgonów narkomanów są samobójstwa, zabójstwa lub wypadki drogowe. |
KOKAINA
Kokaina jest alkaloidem uzyskiwanym z liści Erythroxylon coca. Indianie w Pd. Ameryce żuli surowe liście koka. Obecnie zażywana jest na błonę śluzową nosa, dożylnie lub w postaci przeznaczonej do palenia (ang. „crack”). Kokaina blokuje zwrotne wykorzystanie dopaminy z połączeń synaptycznych w mózgu oraz epinefryny i norepinefryny w zakończeniach nerwów współczulnych (efekt: nadmiar katecholamin i uogólnione zwężenie naczyń). Kokaina wywołuje szybko dużego stopnia krótkotrwałą euforię (tzw. „high”) oraz zwiększoną wrażliwość na różnorodne bodźce.
Objawami ostrego przedawkowania są napady padaczkowe, zaburzenia rytmu serca i bezdech. Przewlekłe uzależnienie wywołuje bezsenność i objawy psychotyczne takie jak urojenia, omamy, zaburzenia nastroju, podniecenie, paranoję. Do następstw przewlekłego stosowania kokainy należą też: przedwczesne zmiany miażdżycowe, nadciśnienie, udar mózgu, skurcz tętnic wieńcowych, nagły zgon. Zmniejszony przepływ krwi przez łożysko jest przyczyną niedotlenienia płodu i związanym z tym zwiększonym ryzykiem poronienia lub uszkodzeń neurologicznych u noworodków matek uzależnionych od kokainy.
AMFETAMINY
Amfetaminy są sympatykomimetykami, które zmniejszają apetyt i znoszą uczucie zmęczenia. Te właściwości spowodowały nadmierne zainteresowanie ich stosowaniem. Do objawów nadużywania amfetaminy należą poty, drgawki, zaburzenia serca, śpiączka i zgon. W mózgu może wystąpić vasculitis oraz krwotoki podpajęczynówkowe i śródmózgowe. Mechanizm wywoływania uzależnienia nie jest poznany.
HEROINA
Heroina jest pochodną morfiny. W zwykłych dawkach podana podskórnie lub dożylnie działa (przeciwbólowo i sedatywnie) przez ok. 5 godzin. Przedawkowanie wywołuje nudności, hipotermię, bradykardię oraz zaburzenia oddychania. Mogą wystąpić drgawki, zatrzymanie akcji serca i zgon. U narkomanów zażywających heroinę dożylnie obserwuje się zwiększoną podatność na zakażenia, szczególnie hepatitis viralis oraz zakażenie wirusem HIV. Staphylococcus aureus, grzyby i inne patogeny mogą wywoływać zapalenie wsierdzia zwykle na zastawkach po stronie prawej szczególnie endocarditis valvae tricuspidalis. W nerkach może wystąpić nefropatia heroinowa (glomerulosclerosis focalis) z następową mocznicą.
SUBSTANCJE HALUCYNOGENNE
Marihuana uzyskiwana jest z liści i kwiatów Cannabis sativa. Główną substancją czynną w marihuanie jest tetrahydrocannabinol. Palenie marihuany wywołuje stan odprężenia i swego rodzaju euforii. W małych dawkach palacze marihuany doświadczają intensywniejszych subiektywnych wrażeń czuciowych, oraz zwolnienia przepływu czasu. Te przyjemne odczucia są przyczyną sięgania po maruhuanę. Nieco większe dawki wzmacniają w/wym odczucia a dodatkowo powodują zaburzenia pamięci, myślenia i subiektywne doznania wyobcowania. Bardzo duże dawki wywołują uczucie utraty osobowości, pozostawania poza własnym ciałem, odczucie wyjątkowej lekkości ciała. Marihuana powoduje przyspieszenie akcji serca i rozszerzanie naczyń gałek ocznych (przekrwione gałki oczne). Przewlekłe uzależnienie doprowadza do zmian w płucach zbliżonych do tych jakie są wywołane paleniem tytoniu (z wyjątkiem raka). Ostre zatrucie upośledza funkcje motoryczne oraz kognitywne.
LSD (ang. lysergic acid diethylamide) jest syntetycznym środkiem zażywanym doustnie. Wywołuje zaburzenia logicznego myślenia, czucia, poczucia czasu oraz uczucie utraty osobowości. Doznaniom tym towarzyszy hipertermia, tachykardia i nadciśnienie. Przedawkowanie prowadzi do drgawek, śpiączki i zgonu.
ZABURZENIA STANU ODŻYWIENIA
Do głównych przyczyn narastającej stopniowo podatności populacji ludzkiej na zachorowania należą:
* stresy współczesnego życia
* obniżenie aktywności fizycznej (hipokineza)
* niewłaściwe odżywianie.
Jednym z podstawowych czynników, od których zależy zdrowie człowieka jest pożywienie i sposób odżywiania się. Niestety w pożywieniu znajdują się różne substancje, które mogą oddziaływać niekorzystnie na organizm człowieka i zwiększać jego podatność na zachorowania. Niektóre z tych substancji są naturalnymi składnikami pożywienia (np. karcynogenne taniny w kawie lub naturalnie występujące pestycydy w roślinach) inne (których katalog coraz bardziej się rozszerza) są dodawane do pożywienia w przemyśle przetwórczym m.in. celem zwiększenia trwałości przechowywania, walorów smakowych (np. chemiczne substancje słodzące) lub atrakcyjności na półkach sklepowych. Jeszcze inne przedostały się do pożywienia z gleby gdzie znalazły się wskutek działalności człowieka (np. pestycydy stosowane w rolnictwie). Jakość i ilość substancji dodawanych do produktów spożywczych jest regulowana prawnie, tym niemniej zarządzenia wydawane w tej sprawie nie zawsze są przestrzegane i możliwe do skutecznego nadzorowania. Zagrożenie ulega zwiększeniu w związku z pojawieniem się środków spożywczych modyfikowanych genetycznie, z których nie wszystkie zostały dokładnie zbadane pod względem ujemnego oddziaływania na organizm człowieka zwłaszcza pod względem sposobu ich wykorzystania w przemianach wewnątrzustrojowych. Już obecnie są powszechnie dostępne m.in. genetycznie zmodyfikowane owoce kiwi, pomidory, drożdże piekarnicze i piwne, pszenżyto. W odniesieniu do większości zaakceptowanych, genetycznie modyfikowanych produktów żywnościowych nie opublikowano dotychczas wyników badań epidemiologicznych, które potwierdziłyby ich całkowitą nieszkodliwość dla człowieka. Dodatkowy i niebagatelny problem stanowią wprowadzone do gleby genetycznie zmodyfikowane bakterie dla zwiększenia plonów, kontroli biologicznej czynników chorobotwórczych roślin lub przyśpieszenia rozpadu ekologicznie obcych odpadów. Niewiele wiadomo na temat ekologicznych skutków tej radosnej twórczości współczesnych przedsiębiorstw biotechnologicznych ponieważ nie ustalono nawet, które parametry należałoby badać aby ocenić wpływ wprowadzenia do środowiska nowych genów na organizm człowieka. A genetyczne mutanty drobnoustrojowe wytwarzają różnorodne toksyny i ich metabolity, które oddziaływują ze substancjami zawartymi w glebie.
W procesach przygotowywania pożywienia (smażenie, pieczenie, grylowanie, wędzenie) tworzą się toksyczne lub karcynogenne substancje (np. prekursory N-nitrozoamin przy wędzeniu). Do pożywienia przedostają się też substancje chemiczne z opakowań, antybiotyki lub hormony podawane zwierzętom lub ptakom hodowlanym celem przyspieszenia ich wzrostu lub zabezpieczenia przed chorobami zwłaszcza zakaźnymi. Nieustanna pogoń za większym zyskiem doprowadziła hodowców zwierząt do zmiany naturalnego sposobu żywienia. Skutki bywają nieprzewidziane a tragiczne np. karmienie roślinożernych krów dodatkami mączki mięsno-kostnej, wespół z wprowadzonymi jednocześnie zmianami w technologii przygotowywania paszy dla zwierząt odegrały istotną rolę w rozwoju przeżywanej najpierw w Anglii a obecnie w wielu innych krajach epidemii tzw. choroby wściekłych krów i związanej z nią wzrastającą zapadalnością na tzw. nowy wariant choroby Creutzfelda - Jacoba u ludzi.
W podsumowaniu, potencjalne zagrożenie dla zdrowia mogą stanowić:
* dodatki do żywności stosowane w przemyśle spożywczym (oznaczone zwykle literą E i kodem cyfrowym) takie jak barwniki, konserwanty, stabilizatory, emulgatory, przeciwutleniacze, zakwaszacze
* inne zanieczyszczenia pokarmów związane z rolnictwem, przetwórstwem i innymi czynnikami
* niedobór i nadmiar pożywienia.
Spożywany pokarm powinien nie tylko zaspokajać głód ale przede wszystkim dostarczyć organizmowi odpowiedniej ilości:
* białek, węglowodanów i tłuszczów (czyli energii) oraz aminokwasów i kwasów tłuszczowych dla prawidłowego rozwoju i funkcjonowania
* witamin, składników mineralnych i pierwiastków śladowych. Niektóre z nich są niezbędne dla syntezy hormonów i enzymów. Np. szereg enzymów o podstawowym znaczeniu dla procesów odpornościowych wymaga obecności żelaza, cynku i wit. B6.
Zaburzenia odżywiania mogą więc być spowodowane niedożywieniem (związanym z biedą) lub nieprawidłowym odżywianiem (związanym często z bogactwem). Zaburzenia odżywiania w okresie życia wewnątrzmacicznego i we wczesnym dzieciństwie mogą mieć związek z występowaniem niektórych chorób w życiu dorosłym np. cukrzycy, otyłości, nadciśnienia tętniczego oraz zaburzeń lipidowych. Wyróżniamy pierwotne zaburzenia odżywiania, w których dieta nie zawiera niektórych z wyżej wymienionych niezbędnych składników, oraz wtórne zaburzenia odżywiania, które są wynikiem nieprawidłowej regulacji odżywiania na poziomie centralnych ośrodków sterujących (w korze mózgowej), na poziomie metabolicznym (trawienie, wchłanianie, przemiany i wykorzystanie składników pokarmowych) oraz zmysłowym (m.in. węch, smak, dotyk). Wtórne zaburzenia odżywiania występują w przebiegu szeregu chorób ogólnoustrojowych takich jak oparzenia, urazy wielonarządowe, niektóre choroby nerek, przewlekłe zakażenia oraz nowotwory złośliwe. Niedożywienie może się więc rozwinąć w następstwie nieprawidłowej czynności układu pokarmowego (np. zaburzeń trawienia, wchłaniania i zwiększonej utraty składników odżywczych), może też powstać w warunkach zwiększonego zapotrzebowania na pokarm.
NIEDOŻYWIENIE
Aby utrzymać zerowy lub dodatni bilans azotowy (białkowy) człowiek musi codziennie uzupełniać tracone aminokwasy z białek znajdujących się w pożywieniu. Niedożywieniem nazywamy taki stan organizmu, który wynika z długotrwałego niedoboru w pożywieniu odpowiedniej ilości energii oraz /albo niektórych z kilkudziesięciu egzogennych składników niezbędnych dla metabolizmu komórek. Do składników tych (których organizm człowieka nie potrafi wytworzyć ze składników prostych) należą: witaminy, dziesięć aminokwasów (leucyna, izoleucyna, metionina, arginina, histydyna, treonina, tryptofan, walina, lizyna, fenylalanina), kwas linolowy, sole mineralne.
A zatem wyróżnić można niedożywienie energetyczne czyli ilościowe (zwane też białkowo-energetycznym lub białkowo-kalorycznym) oraz niedożywienie jakościowe (które dotyczy w/wym egzogenych składników diety).
Do głównych przyczyn niedożywienia zaliczamy:
* Biedę. W krajach rozwijających się oraz wśród ludzi biednych, którzy stanowią różny odsetek społeczeństw krajów rozwiniętych, występuje głównie niedożywienie białkowo-kaloryczne a także niedobory witamin i mikroelementów, szczególnie u dzieci.
* Przewlekły alkoholizm. U alkoholików niedożywienie białkowo-kaloryczne spowodowane jest nie tylko zmniejszoną podażą pożywienia ale również zaburzeniami wchłaniania, przyswajania i magazynowania składników odżywczych. Prowadzi to z kolei do niedoborów witaminowych szczególnie tiaminy, pirydoksyny, witaminy A i kwasu foliowego.
* Odchudzanie się. Nadmierne odchudzanie się, modne szczególnie wśród nastolatek i młodych kobiet w związku z propagowanym przez kobiece czasopisma kultem szczupłej sylwetki, lub spowodowane przesadną troską aby ustrzec się chorób związanych z otyłością, może prowadzić do niedożywienia i niedoborów witaminowo-mikroelementowych. W skrajnych przypadkach dochodzi do anorexia nervosa i bulimia nervosa.
* Ostre i przewlekłe choroby zakaźne. W chorobach tych występuje brak łaknienia i związana z nim zmniejszona podaż pożywienia z jednej strony oraz zwiększenie przemian metabolicznych z drugiej. Czynniki zakaźne, immunologiczne i alergiczne upośledzają wchłanianie jelitowe m.in. uszkadzając błonę śluzową jelita lub jej zdolności regeneracyjne.
* Zespoły upośledzonego (złego) wchłaniania.
* Odżywianie wyłącznie parenteralne.
Niedożywienie białkowo-energetyczne (ilościowe)
Niedożywienie ilościowe (choroba głodowa) jest spowodowane niedostatecznym dostarczaniem organizmowi w pożywieniu białek i kalorii (tzn. węglowodanów i tłuszczów) w odniesieniu do zapotrzebowania. Prowadzi to do wyczerpania zasobów energetycznych organizmu, zaniku białek strukturalnych i enzymatycznych, zaburzeń regulacji hormonalnej i układu immunologicznego. Szczególnie podatnymi na ten rodzaj niedożywienia są noworodki i dzieci, ze względu na zwiększone zapotrzebowanie na energię w okresie wzrostu. Spadek masy ciała poniżej 80% normy u dziecka uważa się za objaw niedożywienia. Niedożywienie ilościowe występuje nie tylko w środowiskach i krajach, w których panuje głód ale również u około 1/4 chorych hospitalizowanych m.in. ze względu na zwiększone zapotrzebowanie energetyczne związane z chorobą. Niedobór wszystkich składników diety (węglowodanów, tłuszczów, białek) prowadzi do stanu określanego mianem marazmu (marasmus). Niedobór białek w diecie względnie bogatej w węglowodany prowadzi do zespołu znanego jako kwashiorkor. W pierwszym, zmiany dotyczą głównie białkowych struktur komórek somatycznych (mięśnie szkieletowe, tkanki podporowe) w drugim zespole - białek narządów wisceralnych, przede wszystkim wątroby.
Wyniszczenie. (Marasmus)
Zmiany występują głównie u dzieci. Masa ciała jest zmniejszona poniżej 60% normy odpowiedniej dla płci i wieku. Następuje zahamowanie wzrostu i rozwoju, utrata mięśni (które służą jako źródło aminokwasów) oraz surowiczy zanik tkanki tłuszczowej (źródło kalorii). Brzuch jest nadmiernie uwypuklony a skóra pomarszczona (również na twarzy). Dziecko ma wygląd „pomarszczonego i skurczonego starca” a głowa wydaje się za duża w stosunku do całego ciała i cienkich kończyn. Występuje niedokrwistość, biegunki, niedobory witaminowe oraz częste infekcje (w związku z obniżoną odpowiedzią odpornościową szczególnie dotyczącą odporności komórkowej, za czym przemawia niższy stosunek CD4+/CD8+ oraz mniejsza liczba limfocytów T CD4+). W przeciwieństwie do znacznej utraty białek komórek somatycznych obserwuje się niewielkie niedobory białek narządów wisceralnych (poziom albumin w surowicy krwi jest tylko nieco obniżony lub jest prawidłowy).
Kwashiorkor
Kwashiorkor jest często śmiertelną chorobą z niedożywienia białkowo-energetycznego występującą u dzieci w tropikalnych i subtropikalnych okolicach Afryki, Indii i Azji. Jak już wspomniano, główną przyczyną choroby jest niedobór białka w diecie wraz z dostateczną ilością kalorii pochodzących głównie z węglowodanów. Sytuacja taka występuje najczęściej u osesków pozbawionych mleka matki, którym podaje się pokarm zawierający mało białka a względnie dużo węglowodanów. Stąd chorobę tę nazwano „chorobą dzieci odstawionych od piersi”. Nieco łagodniejsze postacie choroby mogą wystąpić w przypadkach przewlekłej utraty białek np. w rozległych oparzeniach, zespole nerczycowym lub niektórych enteropatiach oraz u osób z przewlekłymi biegunkami (zmniejszone wchłanianie białka). W kwashiorkor stwierdza się znaczną utratę białek narządów miąższowych.
Podobnie jak w wyniszczeniu stwierdza się duży spadek masy ciała (60-80% normy), zahamowanie wzrostu i rozwoju oraz zanik mięśni. Natomiast tkanka podskórna jest zachowana. Występuje wyraźna hypoalbuminemia i związane z nią obrzęki oraz wodobrzusze. Brzuch jest rozdęty z powodu powiększenia wątroby, wodobrzusza i wiotkich mięśni. W skórze twarzy, kończyn i krocza występują charakterystyczne zmiany polegające na obecności ogniskowych odbarwień, przebarwień i nadmiernego rogowacenia (przypominające łuszczącą się farbę na ścianie). Włosy tracą swój kolor, lub widoczne są na nich jaśniejsze i ciemniejsze prążki (włosy typu flagi). Dziecko traci apetyt i staje się apatyczne. Występują biegunki i niedokrwistość, niedobory witamin, obniżenie odpowiedzi odpornościowej i związane z nią infekcje.
Niedożywienie białkowo-energetyczne wtórne podobne do występującego w marasmus stwierdza się w przewlekłych wyniszczających chorobach np. w przewlekłych chorobach płuc i przewodu pokarmowego, zaawansowanych chorobach nowotworowych, AIDS, u osób starszych przykutych do łóżka. Nazywamy je kacheksją. Pojawiają się zaniki mięśni (szczególnie m. czworogłowego uda i m. grzbietu) i tkanki tłuszczowej podskórnej (ramion, przedramion, klatki piersiowej) oraz obrzęki okolicy krzyżowo-lędźwiowej. W przeciwieństwie do przewlekłego głodzenia, w którym aktywność metaboliczna jest obniżona, w kacheksji jest ona podwyższona. Patogeneza kacheksji nie jest dokładnie wyjaśniona. Przypuszcza się, że odgrywają rolę czynniki uwalniające tłuszcze i białka oraz szereg cytokin np. IL-1, IL-6, IFN-γ, TNF-α.
W ostrych chorobach o dużej aktywności katabolicznej np. w oparzeniach lub w posocznicy w ciągu kilku tygodni może wystąpić niedożywienie białkowo-energetyczne wtórne podobne do kwashiorkor. Obserwuje się wówczas hypoalbuminemię (<2,8gm/dl) i obrzęki, natomiast zaniki mięśni i tkanki tłuszczowej podskórnej nie występują.
Warto zwrócić uwagę na zwiększone ryzyko utrudnionego gojenia się ran, zakażeń, posocznicy, oraz większą śmiertelność pooperacyjną u chorych niedożywionych szczególnie unieruchomionych w łóżku.
Morfologia. Wątroba jest powiększona i stłuszczona (w kwashiorkor). Niedobór białka uniemożliwia syntezę odpowiedniej ilości apoproteiny co uniemożliwia transport lipidów z komórki wątrobowej, która ulega stłuszczeniu. Również w kwashiorkor w jelicie cienkim występują zmiany zanikowe z utratą kosmków i mikrokosmków a także enzymów błony śluzowej. W kwashiorkor i w wyniszczeniu może pojawić się hipoplazja szpiku z następową niedokrwistością (zwykle mikrocytarną niedobarwliwą). Patogeneza niedokrwistości nie jest szczegółowo wyjaśniona tym niemniej obok niedoborów białka i kwasu foliowego może też brać udział obniżona synteza ceruloplazminy i transferyny. Zanik grasicy i tkanki limfatycznej jest bardziej nasilony w kwashiorkor. Mikroskopowo architektura zrazików grasicy jest zatarta, liczba limfocytów zmniejszona, granica między korą a częścią rdzenną zatarta. Ciałka Hassala mogą ulegać zwapnieniu i zwyrodnieniu. Niedożywienie dużego stopnia prowadzi u dzieci do obniżenia masy i rozmiarów grasicy (tzw. tymektomia niedożywieniowa). W węzłach chłonnych widoczne są zaniki części podkorowych a w śledzionie okołotętniczkowych grudek chłonnych. Jeżeli niedożywienie białkowo-energetyczne utrzymuje się przez okres 1-2 lat u dzieci urodzonych przez niedożywione matki, następstwem może być atrophia cerebri ze zmniejszoną liczbą neuronów. Nie ma jednak zgodności poglądów w tym względzie. |
Klinika. Gdy zapewniona zostanie odpowiednia podaż składników odżywczych wszystkie wyżej omówione zmiany są odwracalne (być może z wyjątkiem upośledzenia umysłowego - jeżeli takowe występuje).
Jadłowstręt psychiczny (anorexia nervosa)
W patogenezie tego, narzuconego sobie głodzenia oprócz biologicznych czynników predysponujących takich jak zaburzenia hormonalnej regulacji masy ciała i predyspozycje genetyczne, istotną rolę odgrywają czynniki społeczno-kulturowe i psychologiczne. Należą do nich m.in. pragnienie naśladowania panujących wzorców szczupłej i atrakcyjnej sylwetki poprzez stosowanie różnorakich diet i zajęć rekreacyjno-sportowych oraz ucieczka przed inicjacją seksualną oraz podjęciem obowiązków kobiety dorosłej.
Choroba występuje głównie u młodych (zwykle 14-17 lat) kobiet, które mają obsesję na punkcie szczupłej sylwetki stosując różne diety odchudzające. Zauważa się brak miesiączki (amenorrhoea) i popędu seksualnego. Objawy kliniczne są podobne jak w niedożywieniu białkowo-energetycznym (hipoalbuminemia, niedokrwistość, wyniszczenie), z tym, że zwracają uwagę skutki zaburzeń hormonalnych. Brak miesiączki spowodowany jest zmniejszonym wydzielaniem GRH, LH i FSH. Gęstość tkanki kostnej jest zmniejszona w związku z niskim poziomem estrogenów. Ze względu na niski poziom hormonu tarczycy występuje bradykardia, zaparcia i nietolerancja na zimno. Występują zaburzenia rytmu serca (prawdopodobnie spowodowane hypokalemią), które mogą być przyczyną nagłego zgonu.
„Wilczy głód” (bulimia)
Bulimia jest zaburzeniem, w którym występuje znacznie wzmożone łaknienie. Chora spożywa ogromne ilości pożywienia po czym natychmiast sama wywołuje wymioty. W czasie wymiotów może dojść do zaaspirowania zawartości pokarmowej do płuc lub pęknięcia przełyku. Skutkiem wymiotów mogą być zaburzenia elektrolitowe, głównie hypokalemia, prowadzące do zaburzeń rytmu serca. Masa ciała wykazuje niewielkie odchylenia od normy. Brak miesiączki występuje u około połowy chorych.
Niedożywienie a odpowiedź odpornościowa
Niedożywienie (i otyłość) związane są z obniżoną odpowiedzią odpornościową. Immunosupresja może być wynikiem zaburzeń odżywiania występujących w przebiegu różnych stanów chorobowych przebiegających z wysoką temperaturą, w kacheksji nowotworowej, w kwashiorkor. Wynikiem zaburzeń stanu odżywienia może być m.in. nabyty zespół niedoboru immunologicznego pochodzenia żywieniowego. Funkcja układu immunologicznego zależy w dużym stopniu od niedoborów ilościowych i jakościowych białek, szczególnie od niedoborów niektórych aminokwasów (np. cysteina, glutamina, arginina, tauryna) oraz mikroskładników pożywienia (witaminy, miedź, cynk). U osób niedożywionych występują niedobory odporności komórkowej i humoralnej, upośledzona jest synteza cytokin, funkcja fagocytów i działanie układu dopełniacza. Niedobór pewnych aminokwasów może indukować aktywację makrofagów i monocytów, te z kolei uwalniają IL-1 i TNF, które mogą prowadzić do powstania ostrej fazy i jej następstw. W niedożywieniu białkowo-energetycznym obserwuje się obniżenie odporności komórkowej manifestującej się m.in. zmianą liczby i funkcji limfocytów T, niedojrzałością krążących limfocytów T (i związanym z nią wzrostem aktywności transferazy deoksynukleotydowej leukocytów), zaburzeniem współdziałania limfocytów T i B. Występuje zmniejszona liczba limfocytów CD4+ pomocniczych i niższy stosunek CD4+/ CD8+. Dochodzi do obniżenia odpowiedzi proliferacyjnej limfocytów na mitogeny.
Wyrazem upośledzenia odporności humoralnej jest obniżona odpowiedź przeciwciał klasy IgA wydzielniczej na powszechne antygeny szczepionkowe. Przy jednocześnie występującym niedoborze witaminy A, z powierzchnią komórek nabłonkowych może wiązać się większa liczba bakterii. Klinicznym następstwem tych zmian są częste zakażenia błon śluzowych u ludzi z niedożywieniem białkowo-energetycznym. Zmniejszony poziom składników dopełniacza C3, C5 i czynnika B upośledza proces opsonizacji i co za tym idzie, fagocytozy (utrudnione zabijanie wewnątrzkomórkowe). W niedożywieniu białkowo-energetycznym występuje też obniżona synteza lizozymu i niektórych cytokin (IL-2, TNF).
Nadmiar niektórych naturalnych składników pożywienia takich jak kwas linolowy, nasycone kwasy tłuszczowe, cholesterol również może mieć negatywny wpływ na funkcje układu immunologicznego.
Niedożywienie wpływa niekorzystnie na przebieg kliniczny gruźlicy, zapaleń płuc, biegunek, odry. W innych zakażeniach niedożywienie nie ma tak dużego znaczenia. Warto pamiętać, że niedożywienie jest często związane z występowaniem innych czynników, które mogą predysponować do rozwoju zakażeń np. złe warunki sanitarne lub brak wystarczającej wiedzy na temat prawidłowego żywienia.
Niedożywieniu może towarzyszyć niedobór pierwiastków śladowych i witamin. Niedobór selenu ułatwia niektórym wirusom (np. Coxsackie) mutacje i nabywanie większej wirulencji. Niedobór cynku prowadzi do obniżenia stosunku CD4+/ CD8+, upośledzenia czynności limfocytów T oraz obniżenia opóźnionej nadwrażliwości skórnej. Niedobór żelaza (które jest składnikiem szeregu enzymów limfocytów i neutrofilów) ma związek z obniżoną odpowiedzią limfocytów na antygeny, upośledza aktywność komórek NK oraz zdolność granulocytów do zabijania bakterii i grzybów. Niedobór miedzi zwiększa liczbę limfocytów supresorowych a zmniejsza uwalnianie IL-2. Niedobór witaminy B6 i soli kwasu foliowego prowadzi do obniżenia odporności komórkowej.
Z powyższego wynika, że dieta zawierająca wszystkie podstawowe składniki odżywcze wzmacnia odporność i zmniejsza częstość zakażeń (szczególnie u osób starszych oraz powikłań u chorych hospitalizowanych (np. zakażeń układu oddechowego, posocznicy).
Niedożywienie jakościowe - Niedobory witamin (hipo - lub awitaminozy)
Witaminami nazywamy substancje biokatalityczne, które nie są syntetyzowane endogennie natomiast są niezbędne w śladowych ilościach dla prawidłowego przebiegu podstawowych procesów metabolicznych zwierząt wyższych (m.in. witaminy B wchodzą w skład koenzymów). A zatem prawidłowe funkcjonowanie organizmu człowieka zależy całkowicie od dostarczenia kilkunastu witamin z pokarmem. W rzeczywistości, niewielkie ilości kilku witamin mogą być wytworzone endogennie: witamina K i witamina H (biotyna) przez jelitową florę bakteryjną, witamina D ze steroidów oraz witamina PP (niacyna) z tryptofanu. Z podanej wyżej definicji wynika, że substancje, które są witaminami dla jednego gatunku nie musza być witaminami dla innych gatunków. Na przykład organizm człowieka nie potrafi syntetyzować witaminy C co nie stanowi żadnego problemu dla wielu gatunków zwierząt, dlatego kwas askorbinowy nie jest dla nich witaminą. Z kolei cholina spełnia rolę witaminy u szczurów (jej brak wywołuje stłuszczenie i marskość wątroby u szczurów) a u człowieka nie.
Witaminy A (prekursor retinalu), D (czynnik regulujący metabolizm wapnia i fosforu), E (antyutleniacz) i K (bierze udział w karboksylacji glutaminianu) są rozpuszczalne w tłuszczach, dlatego łatwo gromadzą się we frakcjach lipidowych komórek, m.in. wątroby. Do niedoboru tych witamin dochodzi w chorobach, w których trawienie i wchłanianie tłuszczów w przewodzie pokarmowym jest upośledzone (np. celiakia, choroby trzustki lub niedrożność przewodów żółciowych). Pozostałe witaminy tzn. witamina C i witaminy z grupy B są rozpuszczalne w wodzie. Nie gromadzą się łatwo w ustroju stąd szybciej dochodzi do awitaminoz przy ich braku w pożywieniu.
Niedobór witamin może być pierwotny (gdy ich brak w pożywieniu) lub wtórny. Wtórny niedobór może być spowodowany zaburzeniami wchłaniania, transportu, magazynowania w tkankach lub przemian metabolicznych. Niedobór witamin wywołuje zaburzenia w biosyntezie wielu niezbędnych do życia enzymów i substancji i prowadzi do chorób metabolicznych, które nazywamy hipo- lub awitaminozami.
Hipowitaminozy powstają nie tylko wskutek niedożywienia spowodowanego głodem ilościowym ale również z przyczyny głodu jakościowego. W Polsce hipowitaminozy występują rzadko i spowodowane są raczej głodem jakościowym tzn. nieprawidłowym odżywianiem (u dzieci żywionych sztucznie, u osób starszych i samotnych bez opieki, u chorych z zaburzeniami psychicznymi). Do hipowitaminoz może też dojść gdy występuje utrudnienie wchłaniania witamin z przewodu pokarmowego np. u alkoholików lub u osób zażywających leki działające szkodliwie na metabolizm witamin. Warto pamiętać, że technologia przygotowywania żywności może niszczyć zawarte w niej witaminy. Dotyczy to szczególnie witamin rozpuszczalnych w wodzie. Skład pożywienia decyduje czy witaminy będą wchłaniane czy też bezpośrednio wydalone z kałem. Macierzyste związki biochemiczne, z których w roślinach wytwarzane są czynne i nieczynne postacie biologiczne witamin mogą też służyć do produkcji antywitamin, które działają antagonistycznie do odpowiednich witamin.
Witamina A (retinol)
Witamina A spełnia następujące, ważne czynności metaboliczne:
* Widzenie w słabym świetle.
Utrzymanie odpowiedzi odpornościowej na zakażenia, szczególnie u
dzieci.
* Utrzymywanie prawidłowego różnicowania (struktury i funkcji) nabłonka, szczególnie śluzotwórczego.
* Kontrola ekspresji niektórych genów podobnie jak to czynią hormony steroidowe.
β-karoten ma właściwości antyoksydacyjne przy małych stężeniach
tlenu. Wykazano też odwrotną zależność między ryzykiem wystąpienia raka a zawartością witaminy A w pożywieniu.
Metabolizm witaminy A. Prowitaminą witaminy A jest β-karoten, który w jelicie (przy udziale kwasów żółciowych) może ulec rozszczepieniu do całkowicie-trans-retinalu. Ten ostatni ulega (w błonie śluzowej jelita) redukcji do retinolu (czyli witaminy A) a niewielka jego część ulega utlenieniu do kwasu retinojowego. (Kwas ten należy do morfogenów tzn. związków, które aktywują geny pośredniczące w regulacji wzrostu i różnicowania). Retinol, zestryfikowany i wbudowany do chylomikronów limfy drogą krwi dostaje się do wątroby gdzie magazynowane jest ponad 90% witaminy A, prawdopodobnie w komórkach Ito. Przed uwolnieniem do krwi, estry retinolu ulegają hydrolizie a uwolniony retinol zostaje związany ze specjalnym białkiem wiążącym retinol (BWR). Obecność receptorów powierzchniowych dla BWR decyduje o przedostawaniu się retinolu do innych niż hepatocyty komórek gdzie łączy się on z komórkowym białkiem wiążącym retinol. Przekroczenie całkowitego wysycenia BWR powoduje objawy toksyczności związane z oddziaływaniem wolnego retinolu na komórki. Trawienie i wchłanianie karotenoidów wymaga obecności żółci i enzymów trzustkowych.
Witamina A (całkowicie-trans-retinol) jest prekursorem 11-cis-retinalu, który jako grupa prostetyczna wspólnie z białkiem opsyną tworzy rodopsynę. Rodopsyna w pręcikach siatkówki jest związkiem wrażliwym na bodźce świetlne (potrzebnym celem adaptacji do zmniejszonej ilości światła padającego na siatkówkę) a jej wrażliwość na nie, zależy od obecności 11-cis-retinalu. Rodopsyna jest białkiem transbłonowym zawierającym siedem transbłonowych α helis (podobnie jak w wielu receptorach błonowych komórek eukariotycznych). Rodopsyna pobudzona światłem (metarodopsyna II) przenosi sygnał pobudzenia na kaskadę enzymatyczną za pomocą regionu znajdującego się po stronie cytozolowej białka. Kaskada, zapoczątkowana przez białko G, prowadzi do hydrolizy cyklicznego GMP z następowym zamknięciem kationowo specyficznych kanałów w błonie komórkowej. W ten sposób powstaje sygnał nerwowy przenoszony przez neurony z siatkówki do mózgu. Pod wpływem światła zachodzi izomeryzacja 11-cis- retinalu do całkowicie-trans-retinalu, który odłącza się od opsyny ponieważ nie pasuje do miejsca, z którym wiąże się izomer 11-cis. Następnie całkowicie-trans-retinal ulega redukcji do całkowicie-trans - retinalu, który w ciemności ulega utlenieniu i izomeracji do 11-trans-retinolu. W końcu dochodzi do regeneracji rodopsyny przez związanie 11-cis-retinalu. Dlatego konieczne jest stałe dostarczanie prekursora 11-cis-retinalu czyli witaminy A. Całkowite wyczerpanie zapasów witaminy A w wątrobie powoduje ślepotę zmierzchową.
Karotenoidy, w tym β-karoten znajdują się w dużych ilościach w marchwi, szpinaku i innych jarzynach i owocach. Źródłem witaminy A w pożywieniu jest wątroba, tran, nerki, mleko, masło, żółtko jaj.
Niedobór witaminy A wywołuje szereg zespołów objawowych. Wiele z nich jest wynikiem metaplazji płaskonabłonkowej nabłonka gruczołowego i przejściowego.
* Oko. Występuje ślepota zmierzchowa (hemeralopia) zwana też kurzą ślepotą. W miarę jak nabłonek śluzotwórczy i nabłonek przewodów łzowych ulega metaplazji płaskonabłonkowej a następnie rogowaceniu dochodzi do wysychania spojówek i rogówki (xeropthalmia). Ogniska nadmiernego rogowacenia na spojówce twardówkowej widoczne są jako plamki Bitota. Rogówka ulega rozmiękaniu (keratomalacia). Pojawiają się nadżerki i owrzodzenia rogówki ze współistniejącym zakażeniem bakteryjnym a w końcu całkowita ślepota.
* Skóra. Nadmierne rogowacenie naskórka oraz mieszków włosowych (hyperkeratosis follicularis) prowadzi do tworzenia się czopów rogowych w gruczołach łojowych. Makroskopowo sucha, łuszcząca się skóra pokryta jest licznymi twardymi grudkami o średnicy kilku mm. Nadają one skórze charakterystyczny wygląd „skóry ropuchy”.
* Płuca. Metaplazja płaskonabłonkowa tchawicy i oskrzeli predysponuje do zapaleń płuc.
* Układ moczowy. Metaplazja płaskonabłonkowa z rogowaceniem powoduje złuszczanie się złogów keratyny. Stanowią one jądra powstających kamieni w medniczce nerkowej i pęcherzu moczowym (nephro- et urolithiasis).
* Układ immunologiczny. Obniżona odpowiedź odpornościowa wiąże się ze zmniejszeniem liczby niektórych subpopulacji limfocytów oraz zmniejszoną odpowiedzią na mitogeny. Oprócz metaplazji stwierdza się zwiększone wiązanie bakterii z nabłonkiem. W rezultacie u chorych z dużym niedoborem witaminy A obserwuje się większą umieralność w przebiegu zapaleń płuc, zakaźnych biegunek, odry i innych infekcji.
Nadmiar witaminy A
Nadmiar karotenu w diecie powoduje tylko zażółcenie skóry. Objawy zatrucia nadmiernymi dawkami witaminy A obserwuje się szczególnie u dzieci. W zatruciu ostrym pojawiają się bóle głowy, wymioty, objawy zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego (papilloedema), które wymagają różnicowania z guzem mózgu. Obserwuje się też płatowe złuszczanie naskórka. Do objawów zatrucia przewlekłego należą: podwójne widzenie, suchość błony śluzowej warg, nudności i wymioty, spadek wagi, bóle kości i stawów, zgrubienie i kruchość kości długich, hepatosplenomegalia. Histologicznie w wątrobie i śledzionie widoczne są makrofagi obładowane tłuszczem a w wątrobie ponad to włóknienie.
Witamina D
Biologicznie aktywna postać witaminy D czyli 1,25 (OH)2D jest hormonem steroidowym. Głównym zadaniem witaminy D jest utrzymywanie prawidłowego poziomu wapnia i fosforu we krwi, dlatego odpowiedni jej poziom zapobiega krzywicy (rachitis) u dzieci i rozmiękaniu kości (osteomalacia) u dorosłych. Witamina D utrzymuje też prawidłowy poziom zjonizowanego wapnia w płynie pozakomórkowym co zapobiega występowaniu tężyczki (tetania).
Witaminy D powstają z provitamin: 7-dehydrocholesterolu (w skórze) i ergosterolu (w roślinach) pod wpływem promieniowania UV światła słonecznego. Z pierwszej powstaje witamina D3, z ergosterolu zaś witamina D2. Obydwie witaminy wykazują taką samą aktywność biologiczna i podlegają takim samym przemianom metabolicznym dlatego dalej będziemy używać po prostu określenia witamina D.
W sprzyjających okolicznościach (odpowiednia ekspozycja na promieniowanie słoneczne) ok. 80% witaminy D może być wytworzone w komórkach warstwy Malpighiego naskórka z 7-dehydrocholesterolu. Stopień syntezy jest wprost proporcjonalny do intensywności promieniowania UV a odwrotnie proporcjonalny do ilości melaniny w skórze. Jedną z przyczyn ujemnego bilansu wapniowego u osób starszych może być zmniejszająca się wraz z upływem lat ilość prowitaminy D3 w naskórku. Pozostałe 20% witaminy D musi być uzupełnione z pożywieniem (prowitaminy znajdują się w tranie ryb i w niektórych roślinach).
Metabolizm witaminy D.
Witamina D (zsyntetyzowana w skórze lub wchłonięta w jelicie) ulega związaniu we krwi przez swoiste białko (α1- globulina) wiążące witaminę D i zostaje transportowana do wątroby. Tutaj w siateczce śródplazmatycznej hepatocytów ulega hydroksylacji przy udziale 25-hydroksylazy witaminy D. Powstała 25-hydroksy-witamina D [25 (OH)D] przechodzi do krwi a następnie w nerkach (i w znacznie mniejszym stopniu w kościach i łożysku) ulega dalszej hydroksylacji przy węglu C1 przez α-1-hydroksylazę. Reakcja ta zachodzi w mitochondriach komórek proksymalnego kanalika krętego nerek, a w jej wyniku powstaje kalcytriol [1,25-dihydroksy-witamina D - 1,25 (OH)2D]. Kalcytriol jest najsilniej działającym metabolitem witaminy D. Synteza kalcytriolu regulowana jest głównie przez mechanizmy oparte na sprzężeniu zwrotnym:
* duże stężenia kalcytriolu hamują a małe stężenia pobudzają działanie α-1- hydroksylazy w nerkach
* hipofosfatemia bezpośrednio a dieta ubogowapniowa oraz hipokalcemia pośrednio wzmagają, poprzez zwiększenie wydzielania PTH, aktywność α-1- hydroksylazy w nerkach
A zatem hiperkalcemia i hiperfosfatemia hamują syntezę kalcytriolu.
Rola witaminy D w regulacji przemiany wapniowej i fosforanowej.
Kalcytriol wiąże się ze swoistym receptorem, który należy do rodziny receptorów steroidowych. Wykazuje on cechy hormonu steroidowego i podobnie jak hormony steroidowe gromadzi się w jądrach komórek jelit, nerek, kości i wielu innych narządów.
Biologiczna rola witaminy D polega głównie na pobudzaniu wchłaniania wapnia i fosforanów w przewodzie pokarmowym. Współdziałając z PTH w mobilizacji wapnia z kości a także pobudzając zależną od PTH reabsorpcję wapnia w dystalnej części kanalików nerkowych, witamina D reguluje poziom wapnia i fosforanów w krwi, niezbędny dla prawidłowej mineralizacji kości. W tej regulacji główną rolę odgrywają jelita, nerki i kości. Przy prawidłowym poziomie wapnia i fosforanów w osoczu, stężenia ich w płynie pozakomórkowym pozwalają na tworzenie się kryształów hydroksyapatytu w kości i prawidłową jej mineralizację. Jaka jest rola witaminy D w prawidłowej mineralizacji kości dokładnie nie wiadomo. Prawdopodobnie wpływa na syntezę osteonektyny i osteokalcyny - białek wiążących wapń w osteoidzie. Z drugiej strony, witamina D wspólnie z PTH bierze udział w mobilizacji wapnia i fosforu z kości dla podtrzymania ich poziomu we krwi. Prawdopodobnie 1,25 (OH)2D pobudza różnicowanie się osteoklastów z monocytów oraz współdziała z osteoblastami w wydzielaniu cytokin aktywujących osteoklasty.
Niedobór witaminy D
Niedobór witaminy D wywołuje krzywicę (rachitis) u dzieci oraz rozmiękanie kości (osteomalcia) u dorosłych. Do przyczyn niedoboru witaminy D zaliczamy:
* dietę ubogą w witaminę D (niedożywienie zwłaszcza noworodków i dzieci)
* obniżoną syntezę witaminy D (za mało nasłonecznienia, ciemna pigmentacja skóry)
* upośledzone wchłanianie witaminy D (niedrożność dróg żółciowych, cholestasis hepatis, zespoły upośledzonego wchłaniania tłuszczów, niewydolność trzustki, zespół poresekcyjny, celiakia, rozległe i przewlekłe choroby jelit)
* zaburzenia przemian metabolicznych witaminy D (zwiększony katabolizm pod wpływem etanolu lub niektórych leków), upośledzenie syntezy 25(OH)D i 1,25 (OH)2D (w chorobach wątroby i nerek) wrodzony niedobór α-1- hydroksylazy (prowadzi do krzywicy pseudoniedoborowej typu I).
* oporność na 1,25 (OH)2D wrodzona (z powodu wrodzonego braku lub niewydolności receptorów dla metabolitów witaminy D - krzywica pseudoniedoborowa, typu II) lub nabyta (choroba Wilsona, zatrucie metalami ciężkimi)
* niedobór fosforanów (zwiększone wydalanie przez nerki, zmniejszone wchłanianie np. wskutek przewlekłego stosowania wodorotlenku glinu, który wiąże się z fosforanami).
Głównym czynnikiem determinującym syntezę 1,25 (OH)2D jest poziom wapnia w surowicy krwi. Hipokalcemia stymuluje uwalnianie parathormonu z przytarczyc. PTH aktywuje α-1-hydroksylazę w nerkach zwiększając przez to syntezę 1,25 (OH)2D co zwiększa absorpcję wapnia i fosforanów i podnosi ich poziom we krwi. Przy niedoborze witaminy D, w nerkach znajduje się za mało substratu dla α-1-hydroksylazy, co pociąga za sobą niedostateczną syntezę 1,25 (OH)2D. Zbyt mało aktywnej biologicznie witaminy D powoduje zmniejszoną absorpcję wapnia i fosforanów z jelita z następową hipokalcemią i hipofosfatemią. Tak więc niedobór witaminy D wywołuje hipokalcemię. Jak już wiemy, indukuje to wzrost poziomu PTH, którego następstwem jest:
* mobilizacja wapnia i fosforu z kości
* zmniejszone wydalanie wapnia przez nerki
* zwiększone wydalanie fosforanów przez nerki
* zwiększona (ale niedostatecznie) synteza kalcytriolu przez nerki
W wyniku tych procesów, poziom wapnia w surowicy krwi podnosi się prawie do wartości prawidłowych natomiast poziom fosforu jest niski co uniemożliwia prawidłową mineralizację kości. (Ryc. 10.8)
Krzywica najczęściej występuje między szóstym miesiącem a drugim rokiem życia. Najczęstszą postacią jest krzywica z niedoboru witaminy D. Ponad to wyróżnia się jeszcze dwie wrodzone postacie (typ I i typ II) tzw. krzywicy pseudoniedoborowej oraz krzywice hipofosfatemiczne.
Krzywice pseudoniedoborowe dziedziczą się w sposób autosomalny recesywny. W typie I zaburzenie polega na wrodzonym upośledzeniu aktywności hydroksylazy w nerkach z następowym upośledzeniem konwersji 25 (OH)D do kalcytriolu. Objawy krzywicy występują już w pierwszym roku życia a w leczeniu stosuje się kalcytriol. Biochemicznie stwierdza się hipokalcemię, hipofosatemię oraz podwyższony poziom PTH i alkalicznej fosfotazy. W typie II poziom kalcytriolu w surowicy krwi jest bardzo wysoki ale narządy docelowe na niego nie reagują ponieważ występuje wrodzona mutacja receptora dla witaminy D. Podawanie kalcytriolu nie zmniejsza objawów krzywicy. W leczeniu podaje się wapń dożylnie.
Wyżej wymienione zaburzenia metabolizmu witaminy D mogą być też nabyte. Przewlekłe choroby nerek i hypoparatyreoidyzm mogą upośledzać aktywność hydroksylazy w nerkach. Niektóre leki mogą blokować działanie kalcytriolu.
Najczęściej występującą spośród krzywic hipofosfatemicznych jest postać rodzinna, która jest chorobą wrodzoną spowodowaną mutacją genu zlokalizowanego na krótkim ramieniu chromosomu X (Xp22.31-p21.3). Upośledzona reabsorpcja fosforanów przez proksymalne kanaliki nerkowe prowadzi do hipofosfatemii. Leczenie polega na podawaniu kalcytriolu i fosforanów przez całe życie.
Morfologia . Krzywica (rachitis). Zmiany będące wyrazem nadmiaru niezmineralizowanej macierzy kostnej, występują głównie w strefie wzrostu kości długich, w miejscu chrząstki nasadowej. W prawidłowej kości, pod warstwą chrząstki spoczynkowej widoczne są sznury komórek chrzęstnych (równoległe do długiej osi kości). Rozmiary tych komórek zwiększają się w kierunku trzonu kości. W dolnej części chrząstki nasadowej, na granicy z częścią przynasadową znajduje się warstwa chrząstki wapniejącej i degenerującej. Odcina się ona równą linią od beleczek kostnych przynasady. |
W krzywicy obserwujemy zaburzenia wzrostu kości na modelu chrzęstnym ponieważ nie dochodzi do wapnienia macierzy chrząstki nasadowej i mineralizacji tkanki kostnawej. Warstwy chrząstki proliferującej i hipertroficznej stale rosną a komórki chrzęstne nie dojrzewają i nie obumierają ponieważ zaburzone są procesy resorbcyjne. Pola proliferującej chrząstki widoczne są w przynasadach. Ostatecznie dochodzi do nadmiaru chrząstki nasadowej, która jest pogrubiała i nieregularna. Kolumnowy układ chondrocytów ulega zaburzeniu, dochodzi do całkowitej dezorganizacji budowy chrząstki wzrostowej spowodowanej odkładaniem się osteoidu na fragmentach niezmineralizowanej chrząstki. Kostnienie odchrzęstne odbywa się bardzo wolno i zwykle w obwodowych częściach przynasad. Również kostnienie odokostnowe jest zaburzone, w warstwie korowej kości widoczny jest nadmiar osteoidu. Warstwa chrząstki wapniejącej jest słabo widoczna. |
Makroskopowo chrząstka nasadowa jest znacznie pogrubiała a nasada przybiera kształt kielicha. Niezmineralizowana kość jest słaba, często występują mikrourazy z następowym wnikaniem naczyń włosowatych. W/wym zmiany histologiczne stanowią podłoże rozległych zniekształceń szkieletu. Zależą one od wieku dziecka, stopnia zaawansowania choroby i obciążeń, którym dane kości są poddawane. U niemowląt dochodzi do spłaszczenia kości potylicy, zarastanie przedniego ciemiączka jest opóźnione a kości czaszki, szczególnie kości ciemieniowe są miękkie i podatne na ucisk mechaniczny (craniotabes). Guzy czołowe są powiększone wskutek nadmiaru odłożonego osteoidu co nadaje czaszce (oglądanej z góry) kształt kwadratowy (caput quadratum). Zgrubienie żeber na granicy kostno-chrzęstnej (spowodowane nadmiarem chrząstki i osteoidu) powoduje obraz tzw. różańca krzywiczego (rosarium rachiticum). Do innych deformacji klatki piersiowej należą: bruzda Harrisona czyli wklęśnięcie żeber w miejscu przyczepu przepony, klatka piersiowa ptasia (pectus carinatum) lub lejkowata (pectus infundibulare). Obserwuje się znaczne pogrubienie nasad kości długich, szczególnie dolnych nasad kości promieniowej i udowej („bransolety krzywicze”). Gdy dziecko zaczyna chodzić, zmiany w kręgosłupie prowadzą do skrzywienia kręgosłupa ku tyłowi (kyphosis), przodowi (lordosis) lub do boku (scoliosis). Może dojść do spłaszczenia miednicy, pająkowatości kończyn dolnych szczególnie wygięcia kości piszczelowych do przodu. Do innych zmian należą kolana koślawe (genua valga) i szpotawe (genua vara), płaskie stopy (pedes plani). Obniżone napięcie mięśni wywołuje tzw. brzuch krzywiczy. Zęby wyrzynają się z opóźnieniem i są podatne na próchnicę. Niedobór wapnia może być przyczyną występowania zanikowych linii w szkliwie zębów stałych. |
Rozmiękanie kości (osteomalacia). Brak witaminy D u dorosłych wywołuje niewłaściwą mineralizację (niedobór soli wapnia) macierzy organicznej (osteoidu) a to z kolei zaburza wewnętrzną przebudowę tkanki kostnej. Histologicznie dobrze zmineralizowane beleczki kostne (których liczba i wielkość nie odbiegają od normy) otoczone są szerokim rąbkiem niezmineralizowanego osteoidu, którego jest wyraźny nadmiar. Kości (o prawidłowych rozmiarach) stają się słabe i podatne na mikro- i makrozłamania. Te ostatnie najczęściej dotyczą kręgów i szyjki kości udowej. |
Do przyczyn osteomalacji należą: upośledzenie wchłaniania witaminy D lub jej wzmożony metabolizm a także upośledzenie czynności kanalików nerkowych. Osteomalacja występująca w przebiegu nowotworów jest najprawdopodobniej spowodowana upośledzonym wchłanianiem zwrotnym fosforanów przez proksymalne kanaliki nerkowe. Przypuszcza się, że niektóre nowotwory złośliwe i łagodne (np., rak stercza, naczyniaki) mogą uwalniać substancje blokujące aktywność α-1- hydroksylazy. W przypadkach przewlekłych dochodzi do zmniejszenia masy kości (osteopenia) i wówczas w diagnostyce różnicowej należy uwzględnić osteoporozę (w której występuje niedobór osteoidu). Warto zwrócić uwagę, że demineralizacja kości występująca z wiekiem może mieć związek z pewnymi, genetycznie uwarunkowanymi, odmianami receptora witaminy D.
Klinika. Rozpoznanie osteomalacji jest trudne i możliwe raczej tylko w zaawansowanych przypadkach. Objawy są nietypowe: bóle kości, szczególnie kręgosłupa, proksymalnych części kończyn i miednicy. Dochodzi do złamań szyjki kości udowej, kręgosłupa, żeber lub kości łonowej. W obrazie radiologicznym obserwuje się tzw. rzekome złamania czyli poprzeczne przejaśnienia w warstwie korowej szczególnie kości długich, występujące w miejscach nie uwapnionej kości.
Witamina E (tokoferol)
Największą aktywność biologiczną wśród tokoferoli wykazuje α-tokoferol. Istnieją jeszcze w przyrodzie trzy inne tokoferole i cztery tokotrienole, które również maja aktywność witaminy E. Są to związki rozpuszczalne w tłuszczach stąd dla ich absorbcji wymagana jest prawidłowa czynność trzustki i dopływ żółci.
Metabolizm witaminy E.
We krwi witamina E transportowana jest w chylomikronach za pośrednictwem lipoprotein o małej gęstości (LDL) i bardzo małej gęstości (VLDL). Witamina E magazynowana jest głównie w tkance tłuszczowej (witamina A - w wątrobie) ale również w innych tkankach m.in. w tkance mięśniowej i w wątrobie. Witamina E znajduje się w wystarczających ilościach w składnikach codziennego pożywienia człowieka m.in. w jarzynach, zbożu, rybach, mięsie i produktach mlecznych oraz w oleju z nasion słonecznika. Ulega jednak rozkładowi pod wpływem gotowania i zamrażania w bardzo niskich temperaturach.
Witamina E jest ważnym naturalnym antyoksydantem przerywając reakcje łańcuchowe generujące wolne rodniki. Tokoferol chroni przed peroksydacją wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, szczególnie tych zawartych w fosfolipidach błon i organelli komórkowych. Działanie to jest najbardziej skuteczne przy wysokich stężeniach tlenu. W prawidłowych warunkach witamina E gromadzi się w lipidach błon erytrocytów. W niedoborach tokoferolu, krwinki czerwone narażone są na uszkodzenia spowodowane wytwarzaniem wolnych rodników w czasie utleniania hemoglobiny. Drugą linią obrony błon przed niszczącym działaniem nadtlenków jest peroksydaza glutationowa której składnikiem jest selen. Tokoferol i selen działają synergistycznie w reakcjach niszczących nadtlenki lipidowe. Selen jest również czynnikiem warunkującym prawidłową czynność trzustki, która jest niezbędna do prawidłowego trawienia i wchłaniania tłuszczów, w tym substancji rozpuszczalnych w tłuszczach m.in. witaminy E (która z kolei utrzymuje selen w postaci aktywnej).
Niedobór witaminy E
W krajach rozwiniętych niedobór witaminy E rzadko jest związany z niedożywieniem (z wyjątkiem chorych żywionych całkowicie parenteralnie). Do głównych przyczyn niedoboru witaminy E należą:
* upośledzenie wchłaniania tłuszczów w jelitach (w fibrosis cystica, pierwotnych chorobach jelita cienkiego oraz w cholestasis)
* wcześniactwo (niedojrzałość jelit i wątroby)
* abetalipoproteinemia. Jest to zaburzenie (dziedziczone jako cecha recesywna, autosomalna) polegające na braku syntezy apoproteiny B chylomikronów osocza, LDL i VLDL. Przy braku tych czynników, transport witaminy E w osoczu jest uniemożliwiony.
Morfologia. Niedobór witaminy E wywołuje zmiany w układzie nerwowym oraz w erytrocytach. W aksonach sznurów tylnych rdzenia kręgowego stwierdza się zmiany zwyrodnieniowe z ogniskową akumulacja pigmentu a w zwojach grzbietowych stwierdza się ubytek komórek nerwowych. W bardziej zaawansowanych przypadkach mogą wystąpić zmiany zwyrodnieniowe w szlakach rdzeniowo - móżdżkowych. |
Klinika. Niedobór witaminy E może być przyczyną zaburzeń neurologicznych, osłabienia siły mięśni i zaburzeń widzenia. U zwierząt, niedobór witaminy E wywołuje m.in. obniżoną ruchliwość plemników, zmiany zwyrodnieniowe łożyska, postępującą dystrofię mięśni. U człowieka mechanizm działania witaminy E nie został dokładnie zbadany. Obserwuje się skrócenie okresu życia erytrocytów. Jednak jeżeli występuje niedokrwistość (zwykle u wcześniaków) niedobór witaminy E nie jest jej jedyną przyczyną. Sugeruje się działanie przeciwmiażdżycowe oraz przeciwnowotworowe (zmniejszenie liczby mutacji w związku z działaniem antyoksydacyjnym, zapobieganie przemianie azotynów w diecie w rakotwórcze nitrozoaminy). Jednak wyniki dotychczasowych badań w tym zakresie są kontrowersyjne. Nie ma też wystarczających dowodów na poparcie lansowanych tez o pozytywnym działaniu witaminy E na potencję seksualną i przedłużenie życia.
Witamina K (filochinon)
Główną postacią witaminy K występującą w roślinach (głównie w jarzynach) jest filochinon (witamina K1) Jest on jedną z pięciu postaci witaminy K występujących w naturze. Witamina K2 jest syntetyzowana przez florę bakteryjną w jelicie. Witaminy K1 i K2 są wchłanianie w przewodzie pokarmowym przy współudziale kwasów żółciowych. Natomiast menachinon - syntetyczny związek macierzysty witamin grupy K jest rozpuszczalny w wodzie a zatem ulega wchłanianiu nawet przy braku kwasów żółciowych. Biologicznie aktywna postać witaminy K regeneruje się w zdrowej wątrobie w tzw. „cyklu witaminy K” dlatego - w przeciwieństwie do witaminy E - tylko niewielkie ilości egzogennej witaminy K są człowiekowi potrzebne. Blokując działanie reduktazy epoksydowej wątroby (np. przez dukumarol) można zablokować w/wym cykl i spowodować obniżenie poziomu witaminy K w leczeniu zmian zakrzepowych.
Niedobór witaminy K
Najczęstszymi przyczynami niedoboru witaminy K są:
* upośledzone wchłanianie tłuszczów w przewodzie pokarmowym (np. spowodowane zaburzeniami tworzenia i wydalania żółci, upośledzoną czynnością trzustki)
* choroby wątroby z rozległym niszczeniem miąższu
* zniszczenie flory bakteryjnej jelit syntetyzującej witaminę K2 (zwykle w przebiegu długotrwałej antybiotykoterapii)
W okresie noworodkowym może wystąpić niedobór witaminy K gdyż przez łożysko nie przechodzi do płodu z krążenia matki dostatecznie dużo witaminy K (dlatego zasoby tej witaminy w wątrobie noworodka są niewystarczające), mleko matki zawiera niewiele witaminy K a flora bakteryjna jelita nie jest jeszcze wystarczająco rozwinięta. U zdrowego, prawidłowo rozwiniętego noworodka flora bakteryjna jelit produkuje wystarczającą ilość witaminy K w tydzień po urodzeniu. Witamina K przedostaje się do krwi w chylomikronach i w ograniczonych ilościach gromadzi się w wątrobie.
Witamina K jest kofaktorem (występującej we frakcji mikrosomalnej wątroby) karboksylazy, która katalizuje przekształcanie reszt glutaminianowych pewnych białek prekursorowych do reszt γ - karboksyglutaminianowych. W ten sposób powstają biologicznie aktywne czynniki krzepnięcia krwi, które są syntetyzowane w wątrobie w postaci niektórych białek prekursorowych (II, VII, IX, X czynnik krzepnięcia krwi) oraz biologicznie aktywne antykoagulanty (białka C i S). Karboksylacja reszt glutaminianowych z udziałem witaminy E zachodzi też w białkach występujących w innych tkankach. Np. w kości, γ - karboksylacja osteokalcyny (białka wydzielanego przez osteoblasty) dostarcza miejsc wiązania wapnia a zatem może mieć znaczenie w mineralizacji kości.
Morfologia. Następstwem niedoboru witaminy K jest skaza krwotoczna (diathesis haemorrhagica). U noworodków wykładnikiem morfologicznym skazy może być krwotok śródczaszkowy, wybroczyny i podbiegnięcia krwotoczne w skórze, błonach śluzowych i narządach miąższowych. U dorosłych ponad to może wystąpić krwiomocz oraz krwawienie z przewodu pokarmowego. |
Witamina C (kwas askorbinowy)
Kwas askorbinowy ma działanie redukcyjne. Mechanizm jego działania został poznany tylko częściowo. Wiadomo, że bierze on udział w następujących procesach:
* synteza kolagenu. Niezbędnym etapem w syntezie prokolagenu jest hydroksylacja proliny i lizyny. Kwas askorbinowy jest kofaktorem odpowiednich hydroksylaz niezbędnych w tej syntezie. Nieodpowiednia hydroksylacja nie pozwala na stworzenie struktury potrójnego heliksu z odpowiednimi wiązaniami. Nieprawidłowy kolagen jest mniej elastyczny a bardziej wrażliwy na działanie enzymów. Niedobór witaminy C prowadzi więc do nieprawidłowej syntezy kolagenu.
* gojenie się ran
* synteza adrenaliny z tyrozyny, synteza kwasów żółciowych i steroidów w korze nadnerczy
* wchłanianie żelaza w przewodzie pokarmowym
* działanie antyoksydacyjne. Rozpuszczalna w wodzie witamina C jest „zmiataczem wolnych rodników”. Współdziała też w regeneracji witaminy E. Wspólnie z witaminą E może zmniejszać oksydację LDL (działanie przeciwmiażdżycowe). Witamina C może też hamować powstanie nitrozoamin w czasie trawienia pokarmów.
Bogatym źródłem witaminy C w pożywieniu są: owoce cytrusowe, czarna porzeczka, zielone jarzyny i pomidory.
Niedobór witaminy C
Kliniczną manifestacją niedoboru witaminy C jest szkorbut (scorbutus) czyli gnilec. Występuje on u osób głodzonych lub niedożywionych, po kilku miesiącach od zaprzestania spożywania pokarmów zawierających witaminę C (normalne zapasy tej witaminy w organizmie wystarczają na 3-4 miesiące, ponieważ katabolizm witaminy C wynosi ok. 3% zasobów organizmu dziennie). W krajach rozwiniętych szkorbut może wystąpić u starszych, samotnych osób, niedożywionych alkoholików, u zaniedbanych chorych z przewlekłymi chorobami, lub u noworodków karmionych tylko mlekiem w pierwszym roku życia. Zwiększone zapotrzebowanie na witaminę C występuje u osób z gorączką lub przebywających na mrozie albo w czasie dużych upałów. Doustne środki antykoncepcyjne mogą u niektórych kobiet powodować pewien spadek poziomu witaminy C we krwi. Podobnie gruźlica, choroba reumatyczna lub palenie tytoniu.
Niedobór witaminy C zaburza syntezę niektórych neurotransmiterów z powodu obniżonej aktywności β-hydroksylazy dopaminowej. Powszechne przekonanie, że duże dawki witaminy C zapobiegają tzw. przeziębieniom oraz są skuteczne w leczeniu nowotworów z przerzutami nie ma jednoznacznego naukowego uzasadnienia.
Morfologia. Zmiany patologiczne występujące w gnilcu są głównie spowodowane nieprawidłową biosyntezą kolagenu przez fibroblasty oraz osteoidu i dentyny (odpowiednio przez osteoblasty i odontoblasty). Niepełnowartościowy kolagen nie jest wystarczająco elastyczny dlatego naczynia włosowate i żyłki nie mają należytego oparcia w podścielisku i występuje zwiększona przepuszczalność tych naczyń. Obserwuje się: |
* objawy naczyniopochodnej skazy krwotocznej, które występują nawet po niewielkich urazach lub w miejscach uciskanych: |
- w skórze i błonach śluzowych: petechiae, ekchymoses, purpura. W skórze widoczne są okołomieszkowe wybroczynki krwotoczne o charakterze grudek z nadmiernym rogowaceniem. Wybroczyny krwotoczne występują też pod paznokciami. Szczególnie typowe są obrzęk i krwawienia dziąseł z następowym ropnym zapaleniem dziąseł i ropotokiem zębodołowym (pyorrhoe alveolaris). Zmiany te wspólnie z zanikiem wyrostków zębodołowych prowadzą do obluźnienia i wypadania zębów. |
- z biegiem czasu rozwija się niedokrwistość spowodowana w/wym krwawieniami, zmniejszeniem wchłaniania żelaza i niedoborem kwasu foliowego |
- krwotoki podokostnowe (haemorrhagia subperiostealis) i dostawowe (haemarthros) |
- krwotoki śródmózgowe (haemorrhagia cerebri), podpajęczynówkowe (haemorrhagia subarachnoidealis) i pozagałkowe (haemorrhagia retrobulbaris) |
* zmiany w układzie kostnym, które spowodowane są głównie upośledzonym wytwarzaniem osteoidu przez osteoblasty (w krzywicy natomiast - jak pamiętamy - występuje upośledzona mineralizacja kości). Ponieważ chrząstka tworzy się i ulega nawapnieniu prawidłowo ale jej resorbcja jest zwolniona, występuje nadmierny rozrost chrząstki, która może wnikać w głąb przynasady. Kość gąbczasta nie tworzy się prawidłowo a do chrząstki nasadowej wnikają naczynia krwionośne. Dochodzi do złamań i krwotoków co dodatkowo dezorganizuje architekturę nasady kości. W następstwie tych zmian dochodzi do zahamowania wzrostu kości i osteoporozy. |
U dzieci widoczne są zniekształcenia kośćca (podobne do tych, które występują w krzywicy): wygięcie kości podudzi, wygięcie mostka. U dorosłych widoczne zniekształcenia nie występują ale krwotoki wywołują bóle stawów. |
* upośledzone gojenie się ran. U chorych na szkorbut istnieje tendencja do rozprzestrzeniania się zapaleń ogniskowych, które u osób zdrowych zostają zwykle szybko zlokalizowane i odgraniczone od tkanek zdrowych warstwą tkanki łącznej. |
Awitaminoza C (która była prawdziwą zmorą więźniów sowieckich obozów koncentracyjnych tzw. gułagów na Syberii) jest obecnie chorobą występującą bardzo rzadko.
Witamina B1 (tiamina)
Tiamina jest rozpuszczalna w wodzie i alkoholach. Występuje prawie we wszystkich produktach roślinnych i zwierzęcych, szczególnie obficie w otrębach i wątrobie. Niewiele tej witaminy zawiera cukier biały, biała mąka, polerowany ryż. Tiamina jest wchłaniana z jelita i podlega fosforylacji do pirofosforanu tiaminy, który jest koenzymem w reakcjach oksydatywnej dekarboksylacji α-ketokwasów (z wytworzeniem acetylo- CoA lub bursztynylo - CoA). Tiamina stanowi również grupę prostetyczną transketolazy (w szlaku pentozowo - fosforanowym). Pirofosforan tiaminy występuje więc we wszystkich komórkach a niedobór tiaminy upośledzając w/wym reakcje enzymatyczne prowadzi do akumulacji substratów tych reakcji (pirogronianu, pentoz, leucyny, waliny).
Niedobór witaminy B1
Niedobór witaminy B1 pojawia się w regionie południowo-wschodniej Azji, gdzie głównym składnikiem pożywienia jest łuskany ryż (nie zawierający tiaminy). W krajach uprzemysłowionych objawy niedoboru tiaminy występują (dość często) u przewlekłych alkoholików. Mogą się też pojawić w chorobach, w których występują długotrwałe wymioty i biegunki.
Dieta bogatowęglowodanowa i ubogotiaminowa prowadzi do choroby beri-beri. Do głównych objawów niedoboru tiaminy należą: polineuropatia, zmiany sercowo-naczyniowe i obrzęki oraz zespół Wernickiego-Korsakowa. U przewlekłych, niedożywionych , alkoholików może on być jedyną zmianą lub występować wspólnie z wyżej omówionymi objawami. Encefalopatię Wernickiego charakteryzują: dementia, ataxia, ophthalmoplegia i oczopląs. W psychozie Korsakowa dominującymi objawami są zaburzenia pamięci dotyczące zdarzeń przeszłych i teraźniejszych, obsesje, lęki i konfabulacje. Jeżeli przeważają objawy niewydolności serca mówimy o „mokrej beri - beri”. Zespół objawów z przewagą polineuropatii nazywamy „suchą beri-beri”. Polineuropatia przybiera postać niespecyficznej obwodowej neuropatii. Zmiany dotyczą najpierw kończyn dolnych, później górnych. Dołącza się osłabienie mięśni, najpierw mięsni prostowników stopy, któremu towarzyszy ból. Występuje upośledzenie czucia i utrata odruchów kolanowych i ze ścięgna Achillesa.
Morfologia. Histologicznie widoczne jest zwyrodnienie osłonek mielinowych nerwów obwodowych oraz fragmentacja aksonów. Zmiany w sercu są spowodowane rozszerzeniem drobnych naczyń krwionośnych na obwodzie. Następuje powiększenie serca (wzrost masy serca oraz rozszerzenie prawej, lewej połowy serca lub całego serca), mięsień sercowy jest wiotki, serce przybiera kształt kulisty. W rozszerzonych przedsionkach tworzą się zakrzepy przyścienne. Mogą wystąpić objawy prawokomorowej niewydolności krążenia z uogólnionymi obrzękami. Zmiany mikroskopowe są niespecyficzne (zmiany zwyrodnieniowe i przerost włókien mięśnia sercowego oraz zmiany obrzękowe). |
W ciałach suteczkowatych (corpora mamillaria), w okolicach wokół komory trzeciej, w przedniej okolicy móżdżku i w dnie komory czwartej stwierdza się zmiany zwyrodnieniowe neuronów, utratę komórek zwojowych oraz zmiany krwotoczne. |
Witamina B2 (ryboflawina)
Aktywnymi postaciami ryboflawiny sa mononukleotyd i dinukleotyd flawinowy. Są one grupami prostetycznymi enzymów oksydoredukcyjnych (tzw. flawoproteinowych), które są ważnymi oksydoreduktorami w metaboliźmie organizmu człowieka. Biorą one udział m.in. w deaminacji aminokwasów (oksydaza α-aminokwasowa), degradacji aldehydów (dehydrogenaza aldehydowa), reakcjach łańcucha oddechowego w mitochondriach (dehydrogeneza NADH). Pomimo, iż niedobór ryboflawiny powoduje upośledzenie aktywności wszystkich tych ważnych i działających wielokierunkowo enzymów, nie wywołuje on poważniejszych, groźnych dla życia objawów.
Ryboflawina wytwarzana jest przez rośliny i drobnoustroje. Duże ilości tej witaminy znajdują się w mleku (nie pasteryzowanym i nie napromienianym), jarzynach, wątrobie, nerkach. W nabłonku jelita ryboflawina ulega fosforylacji do postaci aktywnej. Jest wrażliwa na działanie światła ale nie ulega zmianie pod wpływem ciepła.
Niedobór witaminy B2
Niedobór ryboflawiny występuje u osób przewlekle niedożywionych (wspólnie z niedoborem innych witamin) u alkoholików i u osób z przewlekłymi wyniszczającymi chorobami (nowotwory złośliwe, przewlekłe zapalenia).
Morfologia. Objawy niedoboru występują w skórze, języku, rogówce oka i szpiku. Jednym z pierwszych objawów jest zapalenie kącików ust (cheilitis, cheilosis). W tej okolicy tworzą się promieniste pęknięcia, które ulegają wtórnemu zakażeniu. Mikroskopowo widoczne jest nadmierne rogowacenie naskórka oraz nacieki zapalne w podścielisku. W fałdach nosowo-wargowych na policzkach, w okolicy zausznej oraz w okolicy moszny i krocza występuje łojotokowe zapalenie skóry (dermatitis seborrhoica). Mogą też się pojawić zmiany zanikowe skóry i przydatków skórnych. Do innych objawów należą zanikowe zapalenie języka i śródmiąższowe zapalenie rogówki (keratitis interstitialis). Język jest gładki o odcieniu sinym. Do rogówki wnikają naczynia z obwodu, powstaje wysięk i naciek zapalny, zmętnienie rogówki a nawet owrzodzenia. Może pojawić się niewielkiego stopnia niedokrwistość hipoplastyczna. |
Witamina PP (niacyna)
Niacyna (kwas nikotynowy) i amid kwasu nikotynowego są źródłem witaminy PP w pożywieniu. Amid kwasu nikotynowego jest potrzebny do syntezy dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NAD+) oraz jego fosforanu (NADP+). NAD+ i NADP+ są koenzymami wielu enzymów oksydoredukcyjnych w cytoplazmie i mitochondriach, odgrywających ogromną rolę w pośredniej przemianie materii. Na przykład, dehydrogenazy współpracujące z NAD biorą udział w metabolizmie aminokwasów, tłuszczów i węglowodanów. Niacyna hamuje uwalnianie wolnych kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej zmniejszając tym samym syntezę lipoprotein zawierających VLDL i LDL i obniżając ich poziom w surowicy krwi.
Człowiek może wykorzystywać niacynę z pokarmu lub wytworzoną przez florę bakteryjną. Niacyna może też powstawać endogennie z tryptofanu. Białko pochodzenia zwierzęcego (mięso, mleko, jajka) zawiera dużo tryptofanu jest więc dobrym źródłem dla endogennej biosyntezy niacyny. Witamina PP jest też obecna w ziarnie zbóż, jarzynach, otrębach. Niedobór niacyny występuje więc u osób pozostających na diecie jej nie zawierających i/lub ubogobiałkowej (brak tryptofanu). Objawy niedoboru stwierdzono też w przebiegu rakowiaka, w którym tryptofan wykorzystywany jest do syntezy serotoniny, oraz u osób leczonych hydrazydem kwasu izonikotynowego (w gruźlicy).
Niedobór witaminy PP
Niedobór niacyny wywołuje zespół objawów zwany pelagrą (w jęz. włoskim - szorstka skóra). Pelagra występuje u osób, które żywią się głównie kukurydzą (niacyna w postaci związanej, biologicznie nieaktywnej) lub sorgo (proso afrykańskie zawierające duże ilości leucyny, która hamuje aktywność głównego enzymu konwersji tryptofanu do NAD). W krajach rozwiniętych pelagra występuje rzadko, głównie u alkoholików i osób z przewlekłymi, wyniszczającymi chorobami.
Pelagra prawdopodobnie nie jest tylko wynikiem niedoboru niacyny. W patogenezie odgrywać też mogą rolę niedobory innych witamin szczególnie pirydoksyny i ryboflawiny, które są potrzebne do biosyntezy niacyny z tryptofanu. Brak tych witamin zwiększa więc zapotrzebowanie na niacynę w pokarmie.
Morfologia. W pelagrze występuje zespół objawów określanych jako „trzy D”: dermatitis, diarrhoea, dementia. |
Zmiany skórne (dermatitis) występują symetrycznie na odkrytych częściach ciała (twarz, ręce - „zapalenie rękawiczkowe”) oraz okolicach narażonych na ucisk (łokcie, kolana). Okolice zmienione odgraniczają się ostro od skóry prawidłowej. Początkowo skóra jest zaczerwieniona później staje się chropowata, naskórek jest pogrubiały, szorstki, łuszczy się i pęka. Histologicznie w naskórku zwraca uwagę hyperkeratosis, w skórze cechy przewlekłego zapalenia, w tkance podskórnej - włóknienie. W zmianach przewlekłych widoczne są ogniska bliznowacenia oraz odbarwienia przebarwienia naskórka. Podobne zmiany występują w błonie śluzowej jamy ustnej (glossitis - duży czerwony język przypominający surowe mięso) i pochwy. |
Wodnista biegunka (diarrhoea) jest spowodowana zmianami zanikowymi błony śluzowej całego przewodu pokarmowego z obecnością owrzodzeń i zapaleniem błony podśluzowej. Zmianom zanikowym w jelicie towarzyszy torbielowate rozdęcie krypt Lieberkühna. |
Otępienie (dementia) manifestuje się depresją, lękami niekiedy objawami encefalopatii Wernickiego. Histologicznie stwierdza się zwyrodnienie komórek zwojowych w korze mózgowej oraz ogniskową demielinizację w mózgu i demielinizację tylnych i bocznych kolumn rdzenia kręgowego. |
Podawanie niacyny lub dieta bogata w niacynę lub białko zwierzęce szybko prowadzi do ustąpienia objawów choroby.
Witamina B6 (pirydoksyna)
Na witaminę B6 składają się pirydoksyna, pirydoksal, pirydoksamina i fosforany tych związków. Wszystkie są aktywne metabolicznie chociaż główną, biologicznie aktywną postacią witaminy B6 w osoczu krwi jest fosforan pirydoksalu. Związek ten jest koenzymem kilku enzymów przemiany aminokwasowej i lipidów umożliwiając transaminację, dekarboksylację i dezaminację. Bierze też udział w glikogenolizie, pobudza biosyntezę przeciwciał.
Witamina B6 jest bardzo rozpowszechniona w pożywieniu. Występuje szczególnie obficie w zbożu, wątrobie, drożdżach, makrelach, bananach, jajkach. Może też być syntetyzowana przez florę bakteryjną jelit.
Niedobór witaminy B6
Niedobór witaminy B6 może wystąpić u alkoholików (aldehyd octowy - metabolit etanolu stymuluje hydrolizę pirydoksyny), może też być spowodowany długotrwałym, stosowaniem izoniazydu, estrogenów, cykloseryny i penicilaminy. Zwiększone zapotrzebowanie na witaminę B6 występuje w ciąży i podczas laktacji. Niedobór witaminy B6 może wystąpić u noworodków karmionych piersią przez matki, które przez długi okres czasu zażywały doustne środki antykoncepcyjne (i nie mają zapasów witaminy B6).
Nie ma patognomonicznych objawów niedoboru witaminy B6. Występuje on raczej wspólnie z niedoborem innych witamin a objawy kliniczne sa podobne do tych jakie występują w niedoborze niacyny i ryboflawiny. Obserwuje się drgawki, obwodową polineuropatię, cheilosis, glossitis, dermatitis seborrhoica, niedokrwistość mikrocytarną niedobarwliwą.
Witamina B12 (cyjanokobalamina)
Witamina B12 ma złożoną strukturę zawierającą jon kobaltu oraz grupę cyjanową (cyjanokobalamina). Wytwarzana jest tylko przez drobnoustroje (nie występuje w roślinach), występuje w drożdżach, wątrobie (gdzie jest magazynowana) mięsie, mleku, jajkach. Z powyższego wynika, że dieta wegetariańska nie zawiera odpowiedniej ilości witaminy B12.
Metabolizm witaminy B12
Witamina B12 wchłaniana jest w jelicie krętym. W nabłonku jelita krętego znajdują się receptory dla czynnika wewnętrznego (ang. intrinsic factor - IF), który jest wytwarzany przez komórki okładzinowe żołądka. Najpierw więc w kwaśnym środowisku żołądka, pepsyna uwalnia witaminę B12 z białka, z którym jest związana a następnie w dwunastnicy tworzą się kompleksy IF-witamina B12, za pomocą których witamina B12 może się przyłączyć do błony komórkowej i przedostać do cytoplazmy enterocytów. Stamtąd przechodzi do krwi gdzie wiąże się z białkiem transkobalaminą II. Białko to przenosi witaminę B12 do wątroby i innych tkanek. Szczególnie do tych, cechujących się dużym indeksem proliferacyjnym tzn. do szpiku kostnego i komórek nabłonka przewodu pokarmowego. W cytoplazmie komórki następuje konwersja witaminy B12 do metylokobalaminy, która jest koenzymem w sprzężonej konwersji homocysteiny do metioniny i N5 - metylotetrahydrofolianu do tetrahydrofolianu (kwasu tetrahydrofoliowego), który jest aktywną postacią folianu i może być wykorzystany do syntez puryn, pirymidyn i kwasów nukleinowych. Główną przyczyną upośledzenia syntezy DNA w niedoborze witaminy B12 jest prawdopodobnie zmniejszona dostępność tetrahydrofolianu ponieważ większość folianu pozostaje w postaci N5 - metylo (tzw. „pułapka folianowa”).
Niedobór witaminy B12
Do przyczyn niedoboru witaminy B12 należą:
* Niedostateczna podaż w diecie (wieloletnia dieta wegetariańska)
* Upośledzone wchłanianie, którego przyczyną może być:
- zanikowy nieżyt błony śluzowej żołądka
- brak wydzielania IF (niedokrwistość złośliwa, resekcja żołądka) lub wydzielanie nieprawidłowego IF
- zespół złego wchłaniania
- rozlana choroba jelita (np. chłoniak)
- resekcja jelita krętego
- zakażenie bruzdogłowcem szerokim (Diphyllobothrium latum)
* Zwiększone zapotrzebowanie spowodowane przez:
- nadczynność tarczycy
- ciążę
- zaawansowane nowotwory z przerzutami.
Uważa się, że bezpośrednią przyczyną niedokrwistości złośliwej jest niedobór kwasu foliowego. Adenozylokobalamina jest koenzymem w procesie konwersji metylomalonylo-CoA do sukcynylo-CoA. Niedobór witaminy B12 upośledza tę reakcję a gromadzące się w nadmiarze produkty wyjściowe mogą odgrywać rolę w syntezie nieprawidłowych kwasów tłuszczowych, które mogą zostać wbudowane do tłuszczów tkanki nerwowej. Mogłaby to być jedna z przyczyn zmian zwyrodnieniowych osłonek mielinowych i neuronów, inną z przyczyn zaburzeń neurologicznych może być względny niedobór metioniny.
Morfologia. Głównymi następstwami niedoboru witaminy B12 są: |
* Niedokrwistość złośliwa (anaemia perniciosa), do objawów której należą: anaemia megaloblastica, glossitis atrophicans, gastritis chronica atrophicans diffusa. |
* Najpoważniejsze skutki niedoboru witaminy B12 dotyczą układu nerwowego. Najpierw występuje dyskretna ataxia i upośledzenie czucia powierzchniowego i głębokiego oraz mrowienie w kończynach dolnych, następnie niedowłady spastyczne, w końcu nawet paraplegia. Mikroskopowo stwierdza się podostre, mieszane (tzn. dotyczące szlaków czuciowych i ruchowych) zwyrodnienie rdzenia kręgowego, w którym zmiany zwyrodnieniowe aksonów i wakualizacja mieliny występują zarówno w szlakach wstępujących sznurów tylnych jak i szlakach zstępujących. |
Kwas foliowy (folian)
Głównym źródłem kwasu foliowego są wątroba, drożdże i liściaste jarzyny. Jest to związek wrażliwy na gotowanie i działanie światła. Aktywną postacią folianu jest tetrahydrofolian. Jest on koenzymem niezbędnym w biosyntezie zasad purynowych i pirymidynowych a więc i kwasów nukleinowych.
Niedobór kwasu foliowego
Niedobór kwasu foliowego występuje często, nie tylko w populacjach niedożywionych ale również w krajach rozwiniętych. Do przyczyn należą zespoły złego wchłaniania, przewlekłe, wyniszczające choroby (również rozsiane nowotwory złośliwe). Palenie tytoniu, alkoholizm, stosowanie doustnych środków azntykoncepcyjnych i niektórych leków (leki przeciwpadaczkowe) może utrudniać wchłanianie lub zwiększać metabolizm kwasu foliowego co prowadzi do jego niedoboru. Względny niedobór może być spowodowany zwiększonym zapotrzebowaniem np. w ciąży (dwie trzecie zanemizowanych kobiet w ciąży ma niedobór kwasu foliowego szczególnie niebezpieczny w pierwszym trymestrze ciąży, gdyż zwiększa ryzyko zaburzeń rozwojowych cewy nerwowej), laktacji niedokrwistości hemolitycznej, marskości wątroby.
Niedobór kwasu foliowego (lub witaminy B12) wywołuje niedokrwistość złośliwą. Uważa się, że niedobór kwasu foliowego i witaminy B12 odgrywa rolę w powstawaniu raka jelita grubego m.in. poprzez zaburzenie syntezy nukleotydów co upośledza syntezę i naprawę DNA.
Niedobory pierwiastków śladowych
Wiele pierwiastków śladowych wchodzi w skład ważnych enzymów i hormonów. Pierwiastkami śladowymi nazywamy takie, które występują w organizmie człowieka w ilości mniejszej niż 1μg/g tkanki. Należą do nich: żelazo, miedź, jod, cynk, selen, kobalt, magnez, fluor, nikiel, chrom, molibden. Spośród wymienionych, klinicznie zdefiniowane zespoły niedoboru są znane dla żelaza, miedzi, jodu, cynku i selenu.
Niedobory pierwiastków śladowych występują w zespołach złego wchłaniania, gdy wchłanianie jest utrudnione przez składniki pożywienia lub wrodzone zaburzenia metaboliczne a także przy nieodpowiedniej suplementacji w przebiegu całkowicie parenteralnego żywienia.
Żelazo wchodzi w skład cząsteczki hemoglobiny, mioglobiny, cytochromów, peroksydaz i katalaz, Niedobór manifestuje się niedobarwliwą mikrocytarną niedokrwistością.
Miedź jest składnikiem ceruloplazminy, oksydazy cytochromowej, dysmutazy ponadtlenkowej, β-hydroksylazy dopaminy, tyrozynazy. Do objawów niedoboru należą zaburzenia neurologiczne, osłabienie mięśni, zaburzenia budowy kolagenu, odbarwienia skóry.
Jod wchodzi w skład hormonów tarczycy. Niedobór jodu prowadzi do objawów hipotyreozy a także do powstawania wola. Ważne abyśmy pamiętali, że niedobór jodu w dzieciństwie upośledza rozwój mózgu i wiedzie do kretynizmu.
Cynk jest składnikiem kilkudziesięciu metaloenzymów (m.in. fosfatazy zasadowej) a także insuliny. Niedobór cynku jest przyczyną zahamowania wzrostu u dzieci, niepłodności, acrodermatitis enteropathica (zapalenie skóry w okolicy naturalnych otworów ciała) wypadania włosów, skłonności do zakażeń bakteryjnych, utrudnionego gojenia się ran i biegunek.
Selen jest składnikiem peroksydazy glutationowej. Odgrywa też rolę w procesach immunologicznych. Niedobór selenu objawia się miopatią. W Chinach, endemicznie występuje choroba Keshan manifestująca się kardiomiopatią u dzieci i młodych kobiet.
OTYŁOŚĆ (obesitas)
Bardzo trudno podać dokładną definicję otyłości. Nie ma po prostu ścisłej granicy powyżej, której u poszczególnej osoby mamy do czynienia z nadwagą. Istnieją co prawda tablice, które podają idealną masę ciała w stosunku do wagi i wzrostu (dla przykładu należna masa ciała dla kobiety o wzroście 165 cm wynosi 57 kg a dla mężczyzny 62 kg) ale wiemy, że po ziemi chodzą nie ideały a zwykli ludzie. Z jednej strony otyłość jest wynikiem nierównowagi pomiędzy zapotrzebowaniem na energię i jej podażą. Jednak ludzie różnią się między sobą wydajnością w użytkowaniu energii. W jakim stopniu u poszczególnych osób odgrywają tu rolę uwarunkowania genetyczne i środowiskowe nie można jednoznacznie ustalić. Istnieją szczepy myszy, które stają się otyłe na tak małych dawkach pożywienia, które ledwie wystarczają na utrzymanie przy życiu innych szczepów „normalnych” myszy. Mając powyższe na uwadze przystąpimy do omówienia problemu otyłości. Otyłość staje się coraz poważniejszym problemem zdrowotnym krajów bogatych. Do oceny stanu odżywienia używa się różnych wskaźników. Na przykład, grubość fałdu skórnego nad mięśniem trójgłowym uda lub w okolicy podłopatkowej ≥ 18 mm u mężczyzn i ≥ 25 mm u kobiet przemawia za występowaniem otyłości. Jednak najczęściej stosowanymi są tzw. wskaźnik (indeks) masy ciała (ang. body mass index - BMI) lub wskaźnik WHR określający stosunek obwodu talii do obwodu bioder (ang. waist to hip ratio). Wskaźnik WHR u mężczyzn powinien wynosić mniej niż 1,0 u kobiet poniżej 0,85. BMI oblicza się dzieląc masę ciała w kg przez wzrost w metrach do kwadratu. Za normę uważa się BMI w zakresie 18,5 - 25 kg/m2. Wg WHO pierwszemu stopniowi otyłości odpowiada BMI 25-29, drugiemu - 30-39, a trzeciemu ponad 40. W Polsce, częstość występowania drugiego stopnia otyłości szacuje się na ok. 15% populacji (ok. 5% dzieci i młodzieży).
Ryc. (10.9)
obrazuje zależność pomiędzy BMI a współczynnikiem umieralności. BMI > 27 kg/m2, tzn. przekroczenie „normy” o 20% już zwiększa umieralność. W Polsce otyłość występuje częściej u kobiet (ponad 2 mln) niż u mężczyzn (ok. 1,5 mln). Częstość występowania otyłości w Polsce jest większa niż w Szwecji lub Danii a mniej więcej taka sama jak w Czechach lub na Węgrzech.
Z otyłością mamy do czynienia wówczas gdy ilość energii dostarczanej z pożywienia przez długi okres czasu przewyższa ilość wydatkowanej energii. Inaczej mówiąc, gdy bilans energetyczny jest dodatni. Otyłość jest więc zaburzeniem homeostazy przemiany energetycznej, w którym nadmiar energii jest magazynowany w postaci trójglicerydów w tkance tłuszczowej. Jednak nie zawsze dodatni bilans energetyczny jest spowodowany nadmiernym apetytem lub brakiem aktywności fizycznej albowiem na dobowy wydatek energii składają się: tzw. podstawowa przemiana materii (25-50 kcal/m2/h), energia związana z termogenezą indukowaną pokarmem (ok. 10% wartości energetycznej pokarmów) oraz energia zużyta na wzrost i aktywność fizyczną. U osób otyłych (szczególnie u chorych z cukrzycą) duża cześć spożytej energii wykorzystywana jest m.in. do syntezy tróglicerydów a mniej na termogenezę (podczas gdy energia zużyta na termogenezę ulega rozproszeniu pod postacią ciepła).
Patogeneza
Gospodarka energetyczna organizmu podlega regulacji hormonalnej i nerwowej, której wyrazem jest utrzymywanie masy ciała organizmu dorosłego na pewnym poziomie. Spożycie większej ilości pożywienia pociąga za sobą zwykle większe energetyczne wydatki i na odwrót. Wewnętrzny „mechanizm” reguluje utratę energii w zależności od zasobów tkanki tłuszczowej i ilości oraz jakości spożywanego pokarmu. Ośrodek kontrolny apetytu i wydatkowania energii znajduje się w podwzgórzu. W patogenezie otyłości kluczową rolę odgrywają leptyna, podwzgórze oraz receptor β-3-adrenergiczny. Leptyna, jest polipeptydowym hormonem sytości (hormonem przeciwotyłościowym). Jest też czynnikiem potrzebnym do zapoczątkowania pokwitania i ekspresji wtórnych cech płciowych. Wydzielana przez adipocyty wiąże się ze swoistymi receptorami w podwzgórzu. Aktywacja receptora leptyny powoduje wysłanie sygnału, który uwalnia norepinefrynę z zakończeń nerwów współczulnych w tkance tłuszczowej. Norepinefryna wiąże się z receptorami β3 adrenergicznymi adipocytów co prowadzi do hydrolizy kwasów tłuszczowych i uwolnienia zmagazynowanej energii pod postacią ciepła (kwasy tłuszczowe zostają spalone). Za przedstawionym wyżej mechanizmem neurohumoralnej kontroli masy ciała przemawiają wyniki badań na zwierzętach. Myszy pozbawione leptyny lub jej receptora są otyłe. Jednak w pierwszym przypadku podanie leptyny powoduje spadek apetytu i zwiększone wydatkowanie energii podczas gdy w drugim przypadku (brak receptora leptyny) w surowicy krwi występuje zwiększony poziom leptyny a dodatkowo jej podanie nie zmniejsza otyłości ponieważ regulacja poprzez podwzgórze nie jest możliwa. Leptyna reguluje masę ciała również za pomocą innych mechanizmów. U wielu osób otyłych stwierdza się podwyższony poziom leptyny w surowicy krwi co sugeruje oporność na jej działanie. Przyczyny tej oporności mogą się znajdować na poziomie transportu leptyny do mózgu lub na poziomie samego podwzgórza. Mutacje w genie kodującym leptynę występują bardzo rzadko u osób otyłych. Jednak polimorfizm genów kodujących leptynę (i receptor β-3-adrenergiczny) wywołujący choćby kilkuprocentowy spadek aktywności leptyny mógłby spowodować otyłość w dłuższym okresie czasu.
Jednym z podwzgórzowych mediatorów jest neuropeptyd Y (NPY) w jądrze łukowatym. Jest on neuroprzekaźnikiem stymulującym apetyt. Aktywacja receptora leptynowego hamuje syntezę neuropeptydu Y natomiast niedobór leptyny zwiększa produkcję NPY i w następstwie otyłość. W patogenezie otyłości może odgrywać rolę szereg innych czynników, które biorą udział w regulacji równowagi energetycznej organizmu np. receptor PPAR-γ2 (ang. peroxisome proliferator activated receptor), który bierze udział w różnicowaniu tkanki tłuszczowej, lub TNF-α (udział w oporności na insulinę).
W etiopatogenezie otyłości mogą brać udział:
* czynniki endokrynologiczne (zaburzenia w wydzielaniu hormonów hamujących lipolizę lub pobudzających lipogenezę np. w chorobie Cushinga, kortykoterapii, niedoczynności tarczycy, niedoborze estrogenów u kobiet i androgenów u mężczyzn)
* czynniki genetyczne. U genetycznie identycznych bliźniaków zmiany masy ciała tylko w 30% zależą od czynników środowiskowych. Prawdo -podobieństwo wystąpienia otyłości u dzieci rodziców otyłych wynosi ok. 80% a tylko 10% gdy rodzice nie są otyli. Istnieje szereg rzadkich zespołów wad wrodzonych przebiegających z tzw. otyłością dysmorficzną.
* leki, np. pochodne fenotiazyny
Niezależnie od patogenezy otyłość powstaje w wyniku:
* zmniejszonego zużycia lipidów (starzenie się, zbyt mała aktywność fizyczna, upośledzone utlenianie kwasów tłuszczowych)
* zmniejszonej mobilizacji tłuszczów z tkanki tłuszczowej (zmniejszona aktywność układu adrenergicznego, niedobór hormonów o działaniu lipolitycznym, upośledzenie procesu lipolizy w adipocytach)
* nadmiernego gromadzenia się trójglicerydów (nadmiar spożywanych pokarmów, wzrost aktywności lipazy lipoproteinowej).
Rodzaje otyłości
Z punktu widzenia liczby i wielkości adipocytów otyłość dzielimy na: hiperplastyczną (wzrost liczby adipocytów - rozpoczyna się w dzieciństwie i trwa przez całe życie), hipertroficzną (zwiększenie objętości adipocytów - rozpoczyna się w życiu dorosłym) oraz mieszaną (hiperplastyczno-hipertroficzną). Ze względu na lokalizację tkanki tłuszczowej wyróżniamy otyłość biodrową (nadmiar tkanki tłuszczowej w okolicy bioder, pośladków i na udach) oraz brzuszną (nadmierne odkładanie się tkanki tłuszczowej w krezce, sieci i wokół narządów jamy brzusznej). Negatywny wpływ otyłości na organizm zależy od stopnia nadmiaru tkanki tłuszczowej i od jej rozłożenia w organizmie. Otyłość brzuszna niesie większe ryzyko wystąpienia pewnych chorób niż otyłość biodrowa. Ze względu na patogenezę otyłość można podzielić na egzogenną (hiperfagiczną - nadmiar pokarmów) i endogenną (metaboliczną). Od liczby adipocytów powstałych we wczesnym dzieciństwie może zależeć rozwój otyłości w wieku dorosłym. Powstałe wtedy preadipocyty mogą przekształcić się u osób dorosłych w dojrzałe adipocyty pod wpływem różnych czynników w tym hormonalnych i pokarmowych.
Zmiany chorobowe związane z otyłością
Otyłość zwiększa ryzyko wystąpienia szeregu chorób i zaburzeń metabolicznych i endokrynnych. Do najważniejszych należą:
* cukrzyca typu II (w otyłości występuje hiperinsulinemia i oporność na insulinę)
* nadciśnienie (nadmiar insuliny może wpływać na retencję sodu i zwiększenie objętości krwi) i związane z nim udary mózgu
* zwiększenie stężenia cholesterolu we frakcji VLDL i zwiększenie stężenia trójglicerydów a zmniejszenie stężenia cholesterolu we frakcji HDL. Zmiany te mogą zwiększać ryzyko miażdżycy naczyń wieńcowych serca u osób z dużą otyłością. Jednak wzrost ryzyka jest prawdopodobnie związany bardziej z nadciśnieniem i cukrzycą, które towarzyszą otyłości. Ryzyko miażdżycy tętnic w tym tętnic wieńcowych serca jest większe u osób z otyłością brzuszną i nadciśnieniem
* zaburzenia wentylacji płuc które objawiać się mogą okresowym bezdechem w czasie snu lub /i tzw. zespołem Pickwicka (senność, hipoksja, sinica, prawokomorowa niewydolność krążenia)
* osteoarthritis (w następstwie przeciążenia układu kostnego)
* cholelithiasis (kamienie cholesterolowe)
* oligospermia, osłabiony popęd płciowy, zaburzenia miesiączkowania (amenorrhoea lub oligomenorrhoea) są wyrazem zaburzeń endokrynologicznych
* żylaki kończyn dolnych i thrombophlebitis. Przypuszczalnie występowanie tych zmian jest związane ze zmniejszonym turgorem tkanek z jednej strony i uciskiem przez pokłady tkanki tłuszczowej z drugiej
* zwiększenie stężenia estradiolu i estronu we krwi i związane z nim zwiększone ryzyko raka endometrium i prawdopodobnie raka sutka. W tym ostatnim przypadku dane w piśmiennictwie nie są jednoznaczne. Ryzyko raka sutka może być zwiększone u kobiet z otyłością brzuszną i po menopauzie. Jedną z przyczyn hiperestrogenizmu może być zwiększona konwersja androgenów nadnerczowych do związków estrogenowych.
* Zaburzenia odpowiedzi odpornościowej. Nieumiarkowanie w jedzeniu oraz otyłość prowadzą do zaburzenia wzajemnych relacji ilościowych tłuszczów, hormonów i mikroelementów. Może to być przyczyną zaburzeń zdolności fagocytów do zabijania bakterii i grzybów oraz zaburzeń aktywności komórek NK. Niewielki nadmiar cynku, selenu, witaminy A i E jest korzystny z punktu widzenia odpowiedzi odpornościowej. Należy jednak pamiętać, że znaczny nadmiar witamin i mikroelementów może obniżać odpowiedź odpornościową.
Ponad to zgony okołooperacyjne występują ok. dwukrotnie częściej u osób otyłych niż szczupłych.
Leczenie otyłości jest bardzo trudne. Nadwaga wyrażająca się nadmiarem tkanki tłuszczowej w górnej połowie ciała (ramiona, klatka piersiowa) stosunkowo łatwo ulega zmniejszeniu przy zastosowaniu odpowiedniej diety. Nadmiar tkanki tłuszczowej w dolnej połowie ciała (brzuch, miednica) nie poddaje się łatwo działaniu diety. Wiara w cudowną moc różnych zachwalanych na rynku diet nie wiele pomaga a niektóre diety mogą być nawet niebezpieczne dla zdrowia. Dla większości otyłych osób droga do sukcesu wiedzie przez ciernisty szlak zrównoważonej diety zawierającej mniej niż 1000 kcal dziennie i odpowiedzialnej, świadomej wieloletniej samokontroli. W przeciwnym razie po początkowym spadku ciężaru ciała chory tyje z powrotem (efekt jojo).
DIETA, ZDROWIE I CHOROBA
Rozpatrując znaczenie diety w profilaktyce różnych chorób bardzo trudno odsiać ziarno od plewy. Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że ograniczona kalorycznie dieta wydłuża życie, a zapadalność na doświadczalnie wywoływane nowotwory jest u takich zwierząt mniejsza. Z badań epidemiologicznych wynika, że u ludzi spożywających mało mięsa a dużo świeżych warzyw i owoców ryzyko zawału serca jest mniejsze, prawdopodobnie w związku ze zmniejszonym poziomem homocysteiny w surowicy krwi. Dieta małosolna obniża nadciśnienie. Dieta bogatobłonnikowa ma znaczenie w profilaktyce uchyłkowatości jelit i raka jelita grubego, Z wyżej wymienionych przykładów widzimy, że odpowiednio dobrana dieta może mieć znaczenie w profilaktyce niektórych chorób. Powstaje pytanie czy za pomocą odpowiedniej diety (tzn. ograniczenia spożywania cholesterolu i nasyconych kwasów tłuszczowych w jajkach, maśle i mięsie) można zapobiegać występowaniu miażdżycy naczyń lub też czy można modyfikować jej przebieg. Tłuszcze z przewagą nasyconych kwasów tłuszczowych pokrywają ok. 25-30% dziennego zapotrzebowania energetycznego u przeciętnego Polaka. Obniżenie poziomu nasyconych kwasów tłuszczowych do poziomu wielonienasyconych kwasów tłuszczowych obniża poziom cholesterolu w surowicy krwi o 10-15% w ciągu kilku tygodni. Źródłem wielonienasyconych kwasów tłuszczowych klasy omega-3 (n-3) są oleje roślinne i ryby. Wykazano, że zastąpienie części nasyconych kwasów tłuszczowych przez wielonienasycone kwasy tłuszczowe pochodzenia rybnego może obniżyć poziom trójglcerydów i cholesterolu we frakcji VLDL ale jednocześnie podwyższeniu może ulec frakcja LDL. Wyniki dotychczasowych badań sugerują, że odpowiednio zmodyfikowana dieta tzn. dieta bogata w świeże warzywa i owoce, bogatobłonnikowa oraz uboga w tłuszcze i białko pochodzenia zwierzęcego odgrywa rolę w profilaktyce miażdżycy szczególnie w zmniejszeniu progresji zmian miażdżycowych i częstości występowania powikłań miażdżycy. Jednak znaczenie długotrwałej suplementacji diety przez kwasy tłuszczowe klasy omega-3 dla zahamowania rozwoju choroby wieńcowej serca jest nadal sprawą dyskusyjną.
Uważa się, że dieta uboga w błonnik a bogata w tłuszcze zwierzęce może mieć związek ze zwiększonym ryzykiem występowania raka jelita grubego. Nierozpuszczalne składniki błonnika zwiększają objętość masy kałowej i pobudzają perystaltykę jelit skracając czas pozostania w jelicie co zmniejsza prawdopodobieństwo kontaktu potencjalnych karcynogenów z błoną śluzową. Jednocześnie rozpuszczalne składniki błonnika mogą wiązać potencjalne karcynogeny (m.in. kwasy żółciowe i cholesterol) co prowadzi do ich szybkiego wydalenia. Duża ilość tłuszczów zwierzęcych w diecie zwiększa ilość kwasów żółciowych w jelicie co stwarza korzystne warunki rozwoju pewnych bakterii, których metabolity mogą spełniać rolę promotorów lub inicjatorów w procesie karcynogenezy. Chociaż przedstawione hipotezy są logiczne, niestety wyniki badań klinicznych w tym zakresie są niejednoznaczne.
Na podstawie badań epidemiologicznych, które wykazały, że w populacjach spożywających duże ilości świeżych jarzyn i owoców zapadalność na nowotwory jest obniżona, wysunięto hipotezę, że jednym z czynników działających prewencyjnie są karotenoidy (ulegające in vivo konwersji do witaminy A). mechanizm takiego działania mógłby być wielokierunkowy. Wiadomo, że w owocach i warzywach znajdują się antyoksydanty (witamina C, E, beta-karoten, selen), które zapobiegają uszkodzeniu DNA spowodowanemu przez wolne rodniki tlenowe. Retinoidy modyfikują odczyny zapalne, które mogą być źródłem wolnych rodników. Wreszcie, ponieważ kwas retinojowy jest czynnikiem wpływającym na różnicowanie nabłonka gruczołowego, β-karoten i retinol mogłyby wpływać na przemianę metaplastycznego nabłonka wielowarstwowego płaskiego w oskrzelach palaczy tytoniu w nabłonek gruczołowy. Niestety badania kliniczne profilaktycznego podawania beta-karotenu i palmitynianu retinylowego musiały zostać przerwane ze względu na zwiększoną zapadalność na raka płuca (szczególnie u palaczy tytoniu) i większą umieralność w tej grupie. Niepowodzenia wynikają najprawdopodobniej ze zbyt małego jeszcze zrozumienia mechanizmów działania retinoidów na poziomie molekularnym.
NIEPOŻĄDANE DZIAŁANIE LEKÓW
Działanie leku w organizmie zależy od szeregu czynników endo- i egzogennych (m.in. wiek, płeć, temperatura otoczenia) oraz od zmian chorobowych, które w istotny sposób mogą modyfikować wchłanianie, dystrybucję w organizmie, biotransformację oraz wydalanie leków. Badaniem wpływu stanów patologicznych na losy leków w organizmie zajmuje się patofarmakokinetyka. Natomiast w praktyce lekarskiej zdarza się nierzadko, że stosowany lek wywołuje niepożądane lub nawet toksyczne działanie nawet gdy stosowany jest w odpowiedniej dawce. Może występować nadwrażliwość lub uczulenie na lek (np. reakcje anafilaktyczne). Leki przeciwnowotworowe cechuje duża toksyczność, pomimo to stosuje się je za względu na ich główne działanie. Podobnie zdarzyć się może z niektórymi antybiotykami. Najwięcej objawów niepożądanych zdarza się ze strony układu pokarmowego i krwiotwórczego. W tab. E ... przedstawiamy przykłady najczęściej występujących zmian i leków, które je wywołują. Trzeba pamiętać o potencjalnie szkodliwym działaniu leków na płód. Niektóre leki podane w pierwszym okresie ciąży działają teratogennie (wady wrodzone lub nawet obumarcie zarodka). W drugim okresie ciąży, niektóre leki działają embriotoksycznie (obumarcie płodu, poronienia).
Stosowane w medycynie leki mają niestety działanie uboczne czasem powodujące poważne następstwa nawet zgon. Ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych wzrasta wraz z liczbą leków, które chory przyjmuje a przeciętny pacjent w szpitalu otrzymuje ok. 10 różnych leków. Reakcje niepożądane są spowodowane przez: nadmierną reakcję fizjologiczną często spowodowaną predyspozycją genetyczną (np. tzw. bezpieczna dawka leku może wywołać nadmierna reakcję u osoby z genetycznie uwarunkowanym wolnym metabolizmem), nadwrażliwością, oddziaływaniem z innymi jednocześnie stosowanymi lekami, przedawkowaniem.
Nie jest celem tego rozdziału opisanie szczegółowe niepożądanych reakcji wywoływanych przez poszczególne leki. W Tabeli E.. przedstawione zostały tylko główne zmiany patologiczne, które mogą wystąpić w różnych narządach pod wpływem działania leków. Osobno omówimy tylko następstwa stosowania kwasu acetylosalicylowego, paracetamolu (często stosowanych leków bez recepty) i hormonalnej terapii zastępczej.
KWAS ACETYLOSALICYLOWY (ASPIRYNA)
W ostrym zatruciu pojawiają się objawy zasadowicy oddechowej a następnie kwasicy metabolicznej, która może prowadzić do zgonu u dzieci po spożyciu
2-4 gm, u dorosłych 10-30 gm.
Zatrucie przewlekłe (przy dawkach 3g lub więcej dziennie) manifestuje się bólami głowy, sennością, zaburzeniami słuchu, nudnościami i wymiotami oraz biegunką. Mogą wystąpić drgawki.
Kwas acetylosalicylowy acetyluje cyklooksygenazę płytek krwi uniemożliwiając tworzenie tromboksanu A2, który jest aktywatorem agregacji płytek. Ma więc działanie przeciwzakrzepowe ale jednocześnie może ułatwić krwawienie.
Morfologia. Najczęstszą zmianą jest gastritis erosiva. Mogą wystąpić owrzodzenia żołądka. Zmianom tym towarzyszy krwawienie z przewodu pokarmowego (jawne lub utajone) a także wybroczyny krwotoczne w skórze, błonach śluzowych i narządach wewnętrznych. |
PARACETAMOL (ACETAMINOFEN, TYLENOL)
Paracetamol stał się szeroko stosowanym lekiem przeciwgorączkowym i przeciwbólowym w związku ze skutkami ubocznymi stosowania pochodnych kwasu salicylowego i pirazolonu. Maksymalna dawka dobowa nie powinna być wyższa od 4 g (zwykle stosuje się 1,8 g/dobę). Podawanie leku w zbyt dużych dawkach lub przez zbyt długi okres czasu szczególnie u osób z nasiloną metabolizacją leku do toksycznych metabolitów (alkoholicy) może spowodować martwicę wątroby (necrosis centrilobularis, necrosis panlobularis) i jej niewydolność (jeden z częstszych leków używanych do samobójstwa przez pielęgniarki). Do lżejszych objawów zatrucia należą nudności, wymioty i biegunka.
ESTROGENOWA TERAPIA ZASTĘPCZA
Estrogenowa terapia zastępcza (ETR) stosowana jest u kobiet po menopauzie głównie w profilaktyce osteoporozy. Badania epidemiologiczne wykazały, że ETR zmniejsza ryzyko choroby niedokrwiennej serca o ok. 50%, nie zmniejsza natomiast ryzyka wystąpienia udaru mózgu (zarówno zawał serca jak i udar mózgu należą do głównych przyczyn zgonu kobiet po menopauzie). Pozytywny efekt ETR ma związek z działaniem estrogenów, które zmniejszają ryzyko miażdżycy podnosząc poziom HDL i obniżając poziom LDL (progestageny mają działanie przeciwne). Nie wykazano również aby ETR zwiększała ryzyko zmian zakrzepowo-zatorowych (chociaż możnaby się spodziewać takiego efektu gdyż syntetyczne estrogeny pobudzają tworzenie czynników krzepnięcia w wątrobie).
Niestety są też pewne negatywne skutki ETR. Zaobserwowano ok. pięciokrotnie i dziesięciokrotnie zwiększone ryzyko wystąpienia raka endometrium, po odpowiednio 5 i 10 latach stosowania ETR. Ryzyko to jest znacznie mniejsze jeżeli w skład leku wchodzą również progestageny. Warto dodać, że ultrasonografia połączona z histeroskopią i badaniem histologicznym pobranego z jamy macicy materiału pozwala obecnie rozpoznać zmiany w endometrium na bardzo wczesnym etapie rozwoju (np. hyperplasia adenomatosa endometrii) i wprowadzić leczenie operacyjne. Wyniki badań w odniesieniu do raka sutka są rozbieżne. Wydaje się, że jeżeli ETR w ogóle zwiększa ryzyko raka sutka to wzrost ryzyka jest niewielki i dodatek progestagenów nie ma znaczenia.
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
W ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat coraz to nowe generacje doustnych środków antykoncepcyjnych (DSA) były wprowadzane do użytku (pierwsza generacja: > 50 μg estrogenów; druga generacja: < 50 μg estrogenów; trzecia generacja: > 50 μg estrogenów + syntetyczne progestageny) tym niemniej wszystkie one zbudowane są z syntetycznego estradiolu i progestagenów (w różnych proporcjach) lub tylko z tych ostatnich. Działanie DSA polega na zapobieganiu owulacji (hamowanie wzrostu poziomu gonadotropin w połowie cyklu) lub implantacji (poprzez zmiany w endometrium). Pomimo dość dużych rozbieżności w ocenie ubocznych skutków stosowania DSA (częściowo spowodowanych zmieniającym się co pewien czas składem chemicznym tak, że nie zawsze można porównać wyniki różnych badań) z chaosu dość obfitego w tym zakresie piśmiennictwa wyłania się następujący obraz.
* Zmiany zakrzepowo-zatorowe. DSA pierwszej generacji były związane ze zwiększonym ryzykiem zmian zakrzepowych (zmniejszony poziom antytrombiny III i zwiększona synteza czynników krzepnięcia w wątrobie) w żyłach dużego krążenia i w następstwie ze zmianami zatorowymi w płucach. Stosowanie DSA II generacji jest prawdopodobnie związane z mniejszym ryzykiem szczególnie u kobiet poniżej 35 r. ż., niepalących papierosów i bez predyspozycji do zmian zakrzepowo-zatorowych. Niestety DSA III generacji (mniejsze ryzyko zawału mięśnia sercowego) niosą ze sobą większe ryzyko zmian zakrzepowych niż DSA II generacji szczególnie u kobiet, które są nosicielkami mutacji w genie kodującym czynnik V (2% do 15% kobiet rasy białej). DSA mogą też zwiększać nieco ryzyko udaru mózgu u starszych kobiet palących papierosy oraz u kobiet z istniejącym nadciśnieniem. Mogą też wystąpić zmiany zakrzepowe tętnicy siatkówki oka oraz zakrzepica żył wątrobowych (zespół Budd-Chiariego).
* Choroba niedokrwienna serca i zawał mięśnia sercowego. Ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca zależy od szeregu czynników m.in. ilości estrogenów i progestagenów w DSA (działają przeciwstawnie na LDL i HDL), wieku kobiet i palenia papierosów. Stąd nie ma pewności co do ryzyka choroby niedokrwiennej serca w ogóle. Wydaje się, że nowe DSA o małej zawartości estrogenów nie zwiększają tego ryzyka u zdrowych, niepalących kobiet poniżej 45 r. ż. Jednak ryzyko jest większe u kobiet z nadciśnieniem tętniczym lub hipercholesterolemią. Natomiast u palaczek papierosów ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego jest dziesięciokrotnie większe.
* Nadciśnienie tętnicze. DSA podnoszą nieco ciśnienie krwi (zwiększony poziom angiotensyny II), znacznie więcej u starszych kobiet z nadciśnieniem w wywiadzie.
* Rak szyjki macicy. DSA zwiększają nieco ryzyko w zależności od czasokresu stosowania. Nie wiadomo jednak czy to zwiększone ryzyko jest spowodowane przez DSA czy też przez zwiększoną liczbę partnerów seksualnych.
* Rak trzonu macicy. DSA nie zwiększają ryzyka a być może nawet je zmniejszają.
* Rak jajnika. DSA zmniejszają ryzyko wystąpienia raka jajnika a efekt ochronny trwa przez pewien czas po zaprzestaniu ich stosowania.
* Rak sutka. Wyniki badań są rozbieżne. Przeważa jednak opinia, że ryzyko wystąpienia raka sutka nieco wzrasta u kobiet poniżej 45 r. ż. stosujących DSA a szczególnie u kobiet stosujących DSA poniżej 25 r. ż., które nie rodziły.
* Gruczolak wątroby. DSA zwiększają ryzyko wystąpienia tego nowotworu u starszych kobiet, które stosowały je przez ponad 5 lat.
* Ogniskowe przebarwienia skóry twarzy (chloasma) mogą pojawić się w czasie stosowania DSA i pozostać przez dłuższy okres czasu po zaprzestaniu ich stosowania.
Istnieje szereg przeciwwskazań do stosowania DSA. Należą do nich m.in.: zmiany zakrzepowo-zatorowe, zapalenie żył, miażdżyca naczyń w wywiadzie, hiperlipdemia, cukrzyca ze zmianami naczyniowymi, nadciśnienie, palenie papierosów u kobiet powyżej 35 r. ż., wiek powyżej 45 r. ż.
CZYNNIKI FIZYCZNE
Do zmian spowodowanych czynnikami fizycznymi należą zaburzenia wywołane przez promieniowanie elektromagnetyczne oraz urazy spowodowane energią mechaniczną, prądem elektrycznym, zmianami ciśnienia atmosferycznego oraz zbyt wysoką lub zbyt niską temepraturą.
PROMIENIOWANIE ELEKTROMAGNETYCZNE
Widmo fal elektromagnetycznych dzielimy na promieniowanie niejonizujące (promieniowanie o niskiej - do 1000 Hz - częstotliwości, fale radiowe, mikrofale, promieniowanie podczerwone, widzialne i nadfioletowe) oraz promieniowanie jonizujące (promieniowanie rentgenowskie, gamma, kosmiczne). W Tab. E1 przedstawiono rodzaje promieniowania elektromagnetycznego (PE) i najważniejsze skutki biologiczne działania różnych jego typów. Niejonizujące PE obejmuje przedział częstotliwości od mniej niż 1 Hz aż do 100 GHz. Pole elektryczne o częstotliwości 50Hz oddziaływuje głównie na powierzchnię ciała podczas gdy pole magnetyczne wnika do wnętrza organizmu. Około 45% energii promieniowania słonecznego stanowi promieniowanie podczerwone. Odgrywa ono rolę w zaburzeniach termoregulacji organizmu (np. porażenie słoneczne), może też uszkadzać soczewkę oka.
Pole elektromagnetyczne
Długotrwałe przebywanie w polu elektromagnetycznym wytworzonym przez różnego rodzaju urządzenia może wywoływać bóle głowy oraz zaburzenia pamięci i snu (np. u elektryków). Podejrzewano związek między długotrwałą ekspozycją na duże dawki pól magnetycznych a większą zapadalnością na białaczki lub nowotwory mózgu ale wyniki badań są rozbieżne. Nie potwierdzono również sugestii dotyczących związku pomiędzy powszechnie występującą ekspozycją na pole magnetyczne o częstotliwości 50-60 Hz a zwiększoną częstością białaczek u dzieci. Ekspozycja na promieniowanie radiowe i mikrofale wywołuje efekt cieplny. W zależności od dawki i czasu oddziaływania może prowadzić do uszkodzenia rogówki i soczewki oka. Badania dużych populacji ludzi zamieszkujących obszary w pobliżu radiostacji o dużej mocy nie wykazały zmian chorobowych, jedynie subiektywne objawy np. częstsze bóle głowy.
Promieniowanie nadfioletowe
Głównym źródłem promieniowania UV jest promieniowanie słoneczne. UV stanowi zaledwie kilka procent promieniowania słonecznego . W zależności od długości fali dzielimy je na ultrafiolet długofalowy (UVA, 315-400 nm), średniofalowy (UVB, 280-320nm), krótkofalowy (UVC, 200-280 nm) oraz próżniowy (UVV, 10-200 nm). Do innych źródeł promieniowania UV należą lampy kwarcowe, fluorescencyjne, halogenowe lub elektryczne łuki spawalnicze. Warstwa ozonu w atmosferze, związki barwne w skórze i warstwa rogowa naskórka chronią skórę przed nadmierną ekspozycją na promieniowanie UV. Warstwa ozonu zatrzymuje promieniowanie UVC, UVV oraz większość UVB, natomiast nie zatrzymuje UVA. Około 1% zmniejszenie stężenia ozonu w atmosferze zwiększa UVB o 2%. Melanina, hemoglobina, kwasy nukleinowe oraz kolagen pochłaniają energię promieniowania UV w skórze. Melanina chroni DNA gromadząc się zwykle pomiędzy jądrem komórki a powierzchnią zwróconą w kierunku promieniowania. Absorbuje ona UVB, UVA oraz pasmo światła widzialnego. Również lipidy naskórka i kwas transurokainowy (w naskórku i w pocie) pochłaniają promienie UV. Szereg czynników może zmieniać reakcję skóry na promieniowanie UV m.in. uprzednie leczenie promieniami rtg, oraz wrodzona lub nabyta utrata niektórych właściwości ochronnych skóry przed działaniem promieniowania UV np. utrata melaniny. Promieniowanie UV uszkadza DNA w ten sposób, że tworzą się dimery pirymidyny na nici DNA, wiązania DNA z białkami lub pęknięcia nici DNA. Promieniowanie UV wywołuje też specyficzne mutacje w p53 i w ras co prowadzi do nadmiernej i niekontrolowanej proliferacji komórek. Wspomniane zmiany w DNA wywołane przez nadmierną ekspozycję na promieniowanie UV odgrywają rolę w karcynogenezie. Mechanizm karcynogennego działania UVB oraz nadwrażliwości skóry na to promieniowanie występującej w xeroderma pigmentosum omówiony został w rozdziale Nowotwory (str. ...).
Promieniowanie UV może wywołać ostre uszkodzenie skóry (występujące bezpośrednio po ekspozycji lub w kilkanaście godzin i dni później), przewlekłe uszkodzenia skóry (na skutek powtarzającej się ekspozycji) oraz uszkodzenia narządu wzroku. Ostre i przewlekłe zmiany skórne wywołane przez promieniowanie słoneczne są spowodowane synergistycznym działaniem promieniowania UVB i UVA. Promieniowanie UVA głębiej przenika przez skórę, nasilając szkodliwe działanie promieniowania UVB. Ponadto promieniowanie UVA działa z taką samą intensywnością przez cały dzień.
Wyrazem ostrego uszkodzenia skóry jest odczyn rumieniowy wynikający z rozszerzenia naczyń krwionośnych skóry, które towarzyszy oparzeniu słonecznemu. Wywoływany jest on przede wszystkim przez promieniowanie UVB. Promieniowanie UVA wywołuje rumień dopiero w dużych dawkach. Jedynie sztuczne światła mogą emitować tak silne promieniowanie UVA.
Nasilenie odczynu rumieniowego zależy od:
Szerokości geograficznej (największe natężenie promieniowania UV występuje pomiędzy 30° szerokości geograficznej południowej a 30° północnej)
Pochłaniania i odbijania promieniowania przez powierzchnię Ziemi np. w górach (odbicie od skał i śniegu) i nad morzem (odbicie od piasku i wody)
Zachmurzenia (chmury średnio pochłaniają 40%)
Pory dnia (największe nasilenie od godziny 10 do 15)
Czasu napromieniowania
Typu skóry (najbardziej narażone są osoby o jasnych oczach, włosach blond lub rudych oraz dzieci) i grubości naskórka (rumień rzadko występuje na podeszwach i dłoniach)
Rodzaju melaniny. Duża zawartość eumelaniny (barwnik brunatny) chroni skórę przed poparzeniem, opóźnia niekorzystne następstwa szkodliwego działania słońca na skórę, daje efekt ładnej opalenizny. Natomiast feomelanina (barwnik rudy), aktywizuje wolne rodniki. Jest odpowiedzialna za wczesne i późne niekorzystne następstwa promieniowania, szczególnie zaś za karcynogenezę.
Okolicy ciała (najbardziej wrażliwe są: powieki, czoło, policzki, dół brzucha)
Rumień ujawnia się około 2-3 godz. po ekspozycji, osiąga swój szczyt po 6-9 godz. i po 24-48 godz. zanika. Mediatorami zmian ostrych czyli rumienia, obrzęku i odczynu zapalnego są histamina (z komórek tucznych) i liczne cytokiny, przede wszystkim IL-1 (indukowana przez UVB) i TNFα. Zwiększona ekspresja cząsteczek adhezyjnych ICAM na keratynocytach powoduje migrację limfocytów do naskórka. Działanie UVA i UVB zmniejsza liczbę komórek Langerhansa w naskórku, UVB dodatkowo wywołuje apoptozę keratynocytów. Odczyn rumieniowy jest w istocie oparzeniem I°. Skóra jest zaczerwieniona, obrzęknięta, silniej ucieplona. Występuje świąd, pieczenie, bolesność. Odczyn rumieniowy może być bardziej nasilony, z obecnością zmian pęcherzowych, wtedy odpowiada oparzeniu II°.
Zejściem odczynu rumieniowo-zapalnego są przebarwienia, które mogą utrzymywać się przez wiele miesięcy. Opalenizna wywołana działaniem UVA i UVB jest spowodowana przemieszczeniem melaniny do keratynocytów oraz zwiększeniem liczby melanocytów i wydłużeniem ich wypustek dendrytycznych. Po ekspozycji na promieniowanie UVA występuje tzw. szybka pigmentacja, natychmiastowa opalenizna wywołana uwalnianiem już istniejących ziaren melaniny, a w mniejszym stopniu pobudzeniem jej syntezy. Promieniowanie UVB wywołuje tzw. późną hiperpigmentację, (synteza melaniny).
Przewlekła ekspozycja na promieniowanie UV wywołuje przedwczesne starzenie się skóry objawiające się zmarszczkami, elastozą, nieregularną pigmentacją i zwiotczeniem skóry. Objawy te będące wyrazem zmian zwyrodnieniowych elastyny, kolagenu (typu I) i dezorganizacji tkanki łącznej skóry są wywołane zwiększoną ekspresją metaloproteinaz. Geny kodujące metaloproteinazy (enzymy rozkładające kolagen i elastynę) uaktywniają się już po 2-3 minutach działania promieniowania UV. Po jednym dniu intensywnego opalania w wyniku ich działania około 20% kolagenu w skórze może ulec zniszczeniu. Przewlekłe uszkodzenie skóry pod wpływem promieniowania słonecznego występuje w łagodnych lub cięższych postaciach. Dawniej zmiany te występowały głównie u pracowników budowlanych, rybaków lub rolników, ale modny ostatnio „kult słońca” sprawia, że ryzyko ich wystąpienia dotyczy znacznie większej liczby osób. Niektóre powszechnie spotykane zmiany skórne np. zmarszczki lub wiotkość skóry są wyrazem naturalnego procesu starzenia się skóry. Jednak pod wpływem promieniowania UV oraz działania czynników środowiska takich jak gorące powietrze, oraz palenia tytoniu zmiany te występują wcześniej i mają większe nasilenie.
Morfologia. Promieniowanie UV wywołuje głównie przedwczesne starzenie się skóry oraz zmiany przedrakowe, raka i czerniaka skóry. Podstawową cechą skóry starzejącej się pod wpływem warunków zewnętrznych jest elastoza, polegająca na zwyrodnieniu włókien sprężystych w stopniu nie spotykanym w skórze nie poddawanej działaniu promieni słonecznych. Długotrwałe nasłonecznienie powoduje zmniejszenie liczby włókien kolagenowych i wzrost liczby fibroblastów. Pod wpływem promieni słonecznych dochodzi do pogrubienia naskórka, podczas gdy w skórze starzejącej się naturalnie staje się on cieńszy, a granica skórnonaskórkowa wyrównana. Promieniowanie UV może też prowadzić do obliteracji naczyń krwionośnych skóry. Najwcześniejszym i najpowszechniej występującym objawem są zmarszczki wywołane nieprawidłową budową kolagenu i związaną z tym wiotkością tkanki łącznej podporowej.
Na skutek działania słońca powstają brązowe plamy soczewicowate, nazywane też plamami starczymi, często zlokalizowane na twarzy, ramionach i przedramionach. Piegi czyli małe plamy barwnikowe, zlokalizowane są w miejscach narażonych na działanie promieniowania słonecznego. Na słońcu piegi ciemnieją i zwiększa się ich liczba. W przeciwieństwie do plam soczewicowatych, charakteryzujących się większym zagęszczeniem melanocytów niż w skórze zdrowej, nagromadzenie melanocytów w piegach jest mniejsze niż w otaczającej skórze. Komórki te są jednak większe, bardziej aktywne i mają zwiększoną liczbę wypustek dendrytycznych. Na tylnej powierzchni szyi robotników, pracujących na powietrzu występuje szorstka, twarda i zaczerwieniona skóra romboidalna karku, która ulega pobruzdowaniu w romboidalne pola.
W obrębie skóry zmienionej promieniowaniem UV mogą pojawiać się też zmiany przednowotworowe np. rogowacenie słoneczne (keratosis solaris) i nowotwory złośliwe takie jak raki kolczystokomórkowe i raki podstawnokomórkowe oraz czerniaki złośliwe. Istotnym czynnikiem ryzyka w czerniakach są oparzenia słoneczne, szczególnie do 12 roku życia. Zwiększają one dwukrotnie ryzyko zachorowania. Powiększająca się tzw. dziura ozonowa spowodowała zwiększoną częstość występowania czerniaków złośliwych i raków skóry w Australii i Nowej Zelandii.
Oczy są szczególnie wrażliwe na UVB i UVC. Kilkusekundowe naświetlanie oczu podczas spawania elektrycznego lub lampą kwarcową wywołuje ostre zapalenie rogówki i spojówki. Długotrwałe narażenie oczu na niewielkie dawki UV może być przyczyną przewlekłego zapalenia brzegów powiek i spojówek. Drobne ubytki nabłonka w rogówce powodują obniżenie ostrości wzroku. Promieniowanie UVA jest w większości pochłaniane przez soczewkę, przyczyniając się do powstawania zaćmy. Niewielka jego część dociera do siatkówki. Okulary przeciwsłoneczne absorbują UVB ale nie UVA.
Klinika. Leczniczo stosuje się promieniowanie UV w terapii łuszczyc, łysienia, trądziku, czyraczności, krzywicy, trudno gojących się ran, przewlekłego nieżytu oskrzeli, dychawicy oskrzelowej oraz w fototerapii noworodkowej (przyspieszenie rozkładu bilirubiny).
Promieniowanie jonizujące. Promieniowaniem jonizującym (PJ) nazywamy promieniowanie, którego energia pozwala na zjonizowanie atomów lub cząsteczek. Promieniowanie jonizujące może występować pod postacią fal elektromagnetycznych lub w postaci promieniowania korpuskularnego (cząstki α, β, protony, neutrony, deuterony, ciężkie jony) emitowanego przy rozpadach izotopów promieniotwórczych, przyspieszanego w akceleratorach lub powstającego w wyniku reakcji jądrowych. Cząstki α są zjonizowanymi (pozbawionymi elektronów) atomami helu, deuterony są zjonizowanymi atomami ciężkiego izotopu wodoru, a cząstki β są to elektrony lub pozytony wysyłane z jąder izotopów β-promieniotwórczych w czasie ich rozpadu. Fale elektromagnetyczne w zależności od jego częstotliwości nazywamy (poczynając od najniższej częstotliwości) promieniowaniem radiowym, mikrofalowym, cieplnym, widzialnym, nadfioletowym, rentgenowskim (promieniowaniem X) i promieniowaniem γ (gamma). Począwszy od promieniowania nadfioletowego, fale elektromagnetyczne mogą wywoływać znaczącą jonizację w tkankach. Skutki działania nadfioletu będą omówione później, a tu zajmiemy się skutkami jonizacji wywołanej promieniowaniem rentgenowskim i gamma.
Cząstki naładowane przechodząc przez tkankę wytracają swoją energię poprzez jonizację, tzn. w wyniku oddziaływania kulombowskiego wybijają z atomów i cząsteczek w tkance elektrony, powodując powstawanie par elektron - jon dodatni. Większość tych par ponownie łączy się z sobą (rekombinuje) tworząc ponownie obojętne elektrycznie atomy (cząsteczki), lecz część elektronów działając jako wolne rodniki uszkadza chemicznie tkankę. Neutrony są elektrycznie obojętne, lecz w wyniku zderzeń w tkance wybijają w niej protony, które następnie tracą energię przez jonizację. Podobnie promieniowanie γ i rentgenowskie w wyniku pochłaniania lub rozpraszania w tkance przekazuje swoją energię elektronom, które dalej jonizują tkankę.
Przed omówieniem ilościowych skutków promieniowania jonizującego zajmijmy się stosowanymi tu jednostkami miar.
Aktywność materiału radioaktywnego (promieniotwórczego) wyraża się liczbą rozpadów na sekundę. Jednostką aktywności jest bekerel (becquerel, Bq) równy jednemu rozpadowi na sekundę. Dawniej stosowaną jednostką był kiur (curie, Ci) równy liczbie rozpadów promieniotwórczych zachodzących w 1 gramie pierwiastka radu, tzn. 3.7 x 107 rozpadów w sekundzie, czyli 1 Ci = 37 miliardów Bq.
Dla promieniowania γ i rentgenowskiego określamy ekspozycję lub dawkę ekspozycyjną jako iloraz sumy ładunków jonów jednego znaku wytworzonych przez jonizację w pewnej objętości powietrza do masy tego powietrza. Jednostką jest rentgen (roentgen, R). Jest to taka dawka promieniowania, która w 1 cm3 powietrza wytwarza 1 jednostkę elektrostatyczną ładunku jednego znaku, czyli 2.09 x 109 par ładunków.
Dla dowolnego rodzaju promieniowania jonizującego oddziaływującego na tkankę określamy dawkę pochłoniętą. Jest to iloraz energii przekazanej tkance do masy tkanki. Jednostką dawki pochłoniętej jest grej (grey, Gy) równy energii 1 J (dżula) pochłoniętej w 1 kg tkanki. Dawniej stosowaną jednostką był rad (ang. radiation absorbed dose), 1 rad = 0.01 Gy. Dla promieniowania elektromagnetycznego 1 R ≈ 0.869 rad = 0.00869 Gy.
Dawka pochłonięta nie jest jeszcze wystarczającą miarą dla oceny szkód wyrządzonych w tkance przez promieniowanie jonizujące. Na drodze 10 μm,
a więc drodze równej przeciętnym rozmiarom komórki, cząstka α o energii kilku MeV wytracając swoją energię w tkance wytwarza kilkadziesiąt tysięcy par elektron-jon. Cząstka β czyli elektron lub pozyton o takiej samej energii wytwarza na takiej samej drodze tylko kilkaset par elektron -jon. Skuteczność biologiczna promieniowania zależy od gęstości jonizacji. Miarą gęstości jonizacji jest wielkość zwana liniowym przekazem energii (ang. linear energy transfer, LET) mierzona w jednostkach MeV/cm. Promieniowanie o większej wartości LET ma krótszy zasięg w tkance, lecz na danej drodze powoduje większe uszkodzenia tkanki. Wprowadzono związane z wartością LET wagowe współczynniki promieniowania wR, podane w poniższej tabeli:
Rodzaj promieniowania |
Wsp. wagowy wR |
promieniowanie γ, prom. rentgenowskie, cząstki β |
1 |
szybkie protony (o energii ponad 30 MeV) |
1 |
szybkie neutrony, zależnie od energii |
5-20 |
powolne neutrony |
4.5 |
cząstki α, protony, ciężkie jony |
20 |
Dawką równoważną (H) nazywamy iloczyn dawki pochłoniętej (D) i współczynnika wagowego (wR), H = wR ·H. Jest to lepsza miara skutków biologicznych promieniowania, niż dawka pochłonięta. Jednostką dawki równoważnej jest siwert (sievert, Sv). Jest to dawka promieniowania powodującego efekty biologiczne równoważne 1 Gy promieniowania γ.
Dawka równoważna jest uśrednioną miarą efektów biologicznych w tkance wywołanych promieniowaniem jonizującym. Ale różne tkanki są w różnym stopniu wrażliwe na promieniowanie (zob. poniżej), zatem wprowadzono współczynniki wagowe wT określające wrażliwość danej tkanki. W poniższej tabeli podane są współczynniki wT obecnie używane w Polsce oraz ich nowe wartości zalecane przez Międzynarodowy Komitet Ochrony Radiologicznej (MKOR).
Tkanka lub narząd |
wT (Polska) |
wT (MKOR) |
Gonady |
0.25 |
0.20 |
czerwony szpik kostny |
0.12 |
0.12 |
Okrężnica |
|
0.12 |
Płuca |
0.12 |
0.12 |
Żołądek |
|
0.12 |
Pęcherz |
|
0.05 |
gruczoły piersiowe |
0.15 |
0.05 |
Wątroba |
|
0.05 |
Przełyk |
|
0.05 |
Tarczyca |
0.03 |
0.05 |
Skóra |
|
0.01 |
powierzchnia kości |
0.03 |
0.01 |
Pozostałe |
0.3 |
0.05 |
Aby ocenić efekty biologiczne wywołane napromieniowaniem całego ciała, należy przemnożyć dawkę równoważną przez współczynniki wT dla poszczególnych narządów i zsumować te wszystkie iloczyny. Tak otrzymana wielkość nazywa się dawką efektywną. Jednostką dawki efektywnej jest także 1 siwert.
Człowiek ustawicznie podlega działaniu promieniowania jonizującego. Do naturalnych źródeł promieniowania należą promienie kosmiczne i promieniowanie pochodzące z rozpadów pierwiastków promieniotwórczych pochodzących ze skorupy ziemskiej. Promieniowanie kosmiczne są to wysokoenergetyczne kwanty promieniowania γ i promieniowanie korpuskularne o dużej energii, dochodzące do Ziemi z przestrzeni kosmicznej. Promieniowanie to jest silnie pochłaniane przez atmosferę i na powierzchni Ziemi jest kilkakrotnie mniejsze niż np. w samolocie międzykontynentalnym.
W Polsce średnia roczna dawka promieniowania kosmicznego wynosi około 0.3 mSv na osobę.
Promieniowanie pochodzące z rozpadu naturalnych pierwiastków promieniotwórczych (nie licząc radonu) daje roczną dawkę przypadającą na 1 osobę wynosi 0.13-0.8 mSv na wolnym powietrzu, a wewnątrz domów 0.4-1.3 mSv (dochodzi wtedy jeszcze promieniowanie z pierwiastków radioaktywnych znajdujących się w murach). Istnieją obszary w Brazylii, Indiach i Iranie, gdzie ta dawka roczna przekracza wartość 100 mSv.
Radon tym się różni od innych naturalnych pierwiastków promieniotwórczych, że jest gazem szlachetnym i może przemieszczać się w glebie, kopalinach czy w materiałach budowlanych. Słabo wietrzone mieszkania stanowią pułapki dla radonu dyfundującego z podłogi, sufitu i ścian. Drogami oddechowymi radon przedostaje się do płuc, szczególnie podczas palenia tytoniu. Wprawdzie szybko jest usuwany z organizmu, ale cząstki α pochodzące z jego rozpadu uszkadzają komórki w płucach. Ocenia się, że w Polsce roczna dawka związana z rozpadem radonu wynosi około 1.3 mSv na osobę.
Spalanie węgla w paleniskach domowych, ciepłowniach i elektrowniach powoduje ulatnianie z popiołem pierwiastków promieniotwórczych zawartych w węglu kopalnym i ich opadanie nawet na dużych odległościach od miejsca uwolnienia. Szacuje się, że popioły lotne powodują w Polsce wzrost naturalnych dawek o 0.1 - 0.2 %.
Ze sztucznych źródeł napromieniania powszechnie stosowanych należy zaliczyć przede wszystkim radiodiagnostykę medyczną. Rentgenowskie zdjęcie małoobrazkowe klatki piersiowej skutkuje dawką 0.2 mSv, zdjęcie tomograficzne klatki piersiowej dawką 11 mSv, urografia 18 mSv. Skutkiem zdjęcia rentgenowskiego zębów jest dawka 0.02 mSv. Medyczne ekspozycje diagnostyczne są w Polsce przyczyną średnich dawek rocznych 0.4-1 mSv.
Kolejnym sztucznym źródłem promieniowania są skażenia powstałe w wyniku próbnych wybuchów jądrowych. Na dużą skalę takie próby były prowadzone w latach 1954-58 i 1961-62. Po zaprzestaniu wybuchów w atmosferze i znaczącym ograniczeniu prób podziemnych, dawka otrzymywana rocznie na skutek skażeń po wybuchach wynosi rocznie około 0.01 mSv.
Groźne w skutkach mogą być awarie jądrowych reaktorów wojskowych i energetycznych. Najpoważniejsze skutki były spowodowane awarią (wybuchem) reaktora w Czarnobylu w roku 1986. Ocenia się, że średnio każda osoba w Polsce otrzymała dawki: na całym ciele 0.2-0.3 mSv, w tarczycy osób dorosłych 2.7-5.7 mSv, a w tarczycy dzieci 12-70 mSv.
Biologiczny efekt PJ na tkankę zależy od:
* wielkości dawki oraz czasu, dostarczenia jej do tkanki
* odsetka komórek w cyklu komórkowym, szczególnie w fazie M i G2
* sprawności mechanizmów naprawy DNA
* stopnia uszkodzenia śródbłonka naczyń
* dostępu tlenu.
Promieniowanie jonizujące, niezależnie w jakiej postaci, wywołuje przemieszczenie elektronów w atomach lub cząsteczkach, które spotyka na swej drodze. Bardzo duże dawki PJ uszkadzają transkrypcję DNA lub inne ważne dla życia komórki cząsteczki, prowadząc do zaburzeń procesów metabolicznych w komórkach, do zmian wstecznych i do śmierci komórki. Skutki działania mniejszych dawek zależą od fazy cyklu komórkowego, w której PJ oddziaływuje na komórkę. Na poziomie komórkowym dawki poniżej 0,5 Gy mogą nie wywoływać zmian widocznych mikroskopowo. Ale nawet bardzo małe dawki PJ oddziaływują na komórki na poziomie molekularnym. PJ może bezpośrednio uszkadzać DNA, lipidy błon komórkowych oraz enzymy, może też działać pośrednio poprzez produkty radiolizy wody (wolne rodniki), które mają działanie silnie utleniające. W efekcie powstają m.in. pęknięcia pojedynczego łańcucha lub obu łańcuchów DNA, utlenianie i degradacja zasad, tworzenie wiązań DNA - białko. Z jednej strony stres oksydacyjny aktywuje czynniki transkrypcyjne, powoduje zaburzenia ekspresji niektórych protoonkogenów (np. c-myc, c-fos) oraz indukuje produkcję TNF α. Z drugiej strony uszkodzenie DNA indukuje procesy naprawcze obejmujące aktywację p53 i ekspresję szeregu genów związanych z zatrzymaniem syntezy DNA, naprawą DNA i ewentualnym uruchomieniem procesu apoptozy. Uszkodzenie DNA w czasie mitozy wywołuje śmierć komórki (prawidłowy podział zostaje uniemożliwiony) a zatem PJ wywoła ostre i największe uszkodzenie tych tkanek, w których znajduje się dużo komórek w mitozie. W pozostałych fazach cyklu komórkowego, wywołane przez PJ uszkodzenie DNA może zostać naprawione a komórka przeżywa.
Dawki frakcjonowane kumulują się ale jednocześnie do pewnego stopnia umożliwiają procesy naprawcze. Procesy te zachodzą łatwiej w tkankach prawidłowych niż nowotworowych. Stopień utlenienia tkanki ma duże znaczenie ponieważ PJ indukuje powstawanie wolnych rodników tlenowych. Dlatego gorzej ukrwione fragmenty nowotworu są mniej wrażliwe na radioterapię. Tkanki, w których duży odsetek komórek podlega ciągłym podziałom komórkowym (np. szpik, nabłonek jelitowy, komórki rozrodcze, nabłonek wielowarstwowy płaski) są bardziej wrażliwe na działanie promieniowanie jonizującego niż tkanki gdzie mitozy spotyka się rzadko (kość, chrząstka, mięśnie, tkanka nerwowa). Te ostanie są bardziej radio-oporne. Komórki śródbłonka naczyń są średnio wrażliwe na PJ, a ich uszkodzenie może prowadzić do zmian naczyniowych (zakrzepy, zwężenia), które wtórnie mogą wywoływać późne zmiany w komórkach parenchymatycznych (np. w mózgu) związane z niedotlenieniem.
Objawy kliniczne napromieniania.
Objawy kliniczne zależą od tego czy napromienianiu uległ cały organizm czy tylko cześć ciała. W tym ostatnim przypadku, związanym najczęściej z napromienianiem terapeutycznym, większość zmian tkankowych ograniczona jest do obszaru napromienianego (efekt bezpośredni) chociaż mogą też się pojawić zaburzenia ogólne lub układowe (efekt pośredni). Pod wpływem PJ występują zmiany nienowotworowe i nowotworowe. Napromienianie całego ciała zawiązane jest z zagrożeniem życia. Występuje ono głównie w wyniku eksplozji bomb jądrowych (Hiroshima, Nagasaki) lub awariach reaktorów jądrowych (Czarnobyl) oraz leczniczo u chorych przed przeszczepem szpiku kostnego. Z miejscowym napromienianiem mamy zwykle do czynienia w związku z radiodiagnostyką i radioterapią.
Ekspozycja całego organizmu na promieniowanie jonizujące.
Ostre (wczesne) zmiany noszą nazwę ostrej choroby popromiennej. Objawy kliniczne zależą od dawki PJ (Ryc.10.10). Dawki ok. 200-600 radów wywołują w okresie ok. 2 tyg. objawy związane z uszkodzeniem szpiku, 600-1000 radów powoduje objawy z przewodu pokarmowego (w ciągu kilku dni). Dawki powyżej 1000 radów wywołują w ciągu kilku godz. ciężkie uszkodzenie mózgu i śmierć wśród objawów drgawek i śpiączki mózgowej. W wyniku napromieniania dawką 1000 radów zgon występuje w ciągu kilku dni, gdy dawka wynosi ok. 300 radów w ciągu kilku tyg. Pojedyncza dawka promieniowania γ lub X w wysokości 2,5-4,0 Gy stanowi dla ludzi LD50.
Dawki poniżej 200 remów wywołują nudności i wymioty oraz limfocytopenię. Nudności i wymioty nasilają się wraz ze zwiększeniem dawki PJ. Omówione wyżej objawy są wyrazem:
uszkodzenia szpiku (pancytopenia) i nabłonka przewodu pokarmowego (tkanki charakteryzujące się wysokim stopniem proliferacji)
martwicy (koagulacyjnej) i apoptozy komórek wywołanej dużymi dawkami PJ.
Miejscowe zmiany związane z radioterapią.
Pomimo stosowanych osłon, w czasie radioterapii nowotworów złośliwych nie można całkowicie uniknąć ekspozycji niezmienionych tkanek na PJ. Do ostrych następstw działania PJ należą: rumień skóry, obrzęk płuc, obrzęk i owrzodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego i pęcherza moczowego, obrzęk mózgu, zmiany zanikowe szpiku, węzłów chłonnych i grasicy, zmiany zakrzepowe naczyń żylnych wątroby, martwica jąder. Po 6-48 godz. od ekspozycji na promieniowanie rentgenowskie może wystąpić przelotnie tzw. rumień wczesny. Po kilku lub kilkunastodniowym okresie utajenia zaobserwować można trwały rumień i uszkodzenie skóry. Po upływie miesięcy i lat występują powikłania w różnych tkankach i narządach będące skutkiem niedokrwienia spowodowanego uszkodzeniem naczyń i włóknienia, które jest jednym z elementów procesu organizacji będącego reakcją na martwicę i przewlekłe niedokrwienie. Włóknienie może być również spowodowane innymi mechanizmami. Wykazano na przykład, że makrofagi płucne u zwierząt doświadczalnych pod wpływem PJ wydzielają cytokiny (np. IL-1, TNFα) i czynniki wzrostu (np. bFGF, TGFβ), które odgrywają rolę w rozplemie tkanki łącznej. Włóknienie (fibrosis) doprowadzające do powstania blizn jest zwykłym odległym następstwem terapeutycznego działania PJ. Odległe następstwa PJ zależą od narządu poddanego napromienianiu. Poważne objawy występują najczęściej ze strony skóry, płuc, serca, nerek, przewodu pokarmowego i pęcherza moczowego jeżeli znajdują się w polu napromienianym. Napromienianie tarczycy wywołuje jej niedoczynność.
Morfologia. Zmiany dotyczą przede wszystkim małych tętnic i tętniczek. Występuje obrzęk i martwica komórek śródbłonka, wakuolizacja komórek błony wewnętrznej, fragmentacja błony sprężystej wewnętrznej. Z biegiem czasu występuje włóknienie w błonie środkowej i przydance naczyń a także zwężenie światła wskutek proliferacji komórek śródbłonka i rozrostu tkanki łącznej pod błoną wewnętrzną naczyń. Światło naczyń może zostać zamknięte lub zwężone zmianami zakrzepowymi. Naczynia włosowate są rozszerzone lub zamknięte zakrzepami. W tkance łącznej włóknistej spotyka się nieliczne, zwykle dziwaczne fibroblasty z powiększonymi, hiperchromatycznymi jądrami. W skórze występuje radiodermitis (dermatitis post irradiationem). W postaci ostrej widoczne są rozszerzone naczynia (co daje obraz kliniczny rumienia - erythema), a następnie obrzęk i martwica skóry prowadząca do niegojących się długotrwałych owrzodzeń. W polu napromienianym gojenie się ran jest upośledzone. Następuje zwyrodnienie i fragmentacja włókien kolagenowych i sprężystych, utrata włosów i zanik czynności gruczołów łojowych i potowych. Z biegiem czasu odkładają się w skórze grube pasma szkliwiejącego kolagenu, skóra staje się pogrubiała, bliznowata, nieelastyczna, słabo unaczyniona, pokryta zanikowym scieńczałym nabłonkiem, mało oporna na zakażenia bakteryjne, szczególnie wrażliwa na mikro- i makrourazy, które mogą prowadzić do nawracających owrzodzeń. Opisany obraz przewlekłego radiacyjnego zapalenia skóry uzupełniają nieregularne ogniska hiperpigmentacji, odbarwień i teleangiektazji widoczne w napiętej, lśniącej suchej skórze.
W sercu występuje fibrosis interstitialis. Zmiany włókniste osierdzia prowadzą do pericarditis constrictiva. W płucach pojawia się radiopneumonitis (pneumonitis post irradiationem) charakteryzujące się włóknieniem śródmiąższowym i śródpęcherzykowym (fibrosis intra et interalveolaris), które powodują kaszel i duszność. PJ zwiększa ryzyko wystąpienia raka płuc i działa synergistycznie z paleniem papierosów. PJ wywołuje martwicę nabłonka przewodu pokarmowego z następowym stanem zapalnym. W zależności od miejsca napromieniania obserwujemy objawy oesophagitis, gastritis lub enteritis i colitis. Zmiany jelitowe wywołują biegunki z utratą elektrolitów. Następstwem niedokrwienia, zmian zanikowych i martwiczych są rozległe zwłóknienia prowadzące do zwężeń i niedrożności przewodu pokarmowego. Podobne zmiany występują w ścianie pęcherza moczowego.
W nerkach występuje radionephritis, w którym zmiany naczyniowe wywołują stopniowo włóknienie śródmiąższowe i szkliwienie kłębków, nadciśnienie i niewydolność nerek.
Gonady są bardzo wrażliwe nawet na małe dawki PJ. Współwystępowanie ostrych zmian naczyniowych prowadzących do niedokrwienia oraz bezpośredniego uszkodzenia (martwicy) spermatogonii prowadzi do zahamowania mejozy, zaniku nabłonka kanalików nasiennych, włóknienia wokół kanalików i niepłodności. Wśród zmian włóknistych pozostają komórki Sertoliego i Leydiga dlatego funkcja hormonalna jądra pozostaje stosunkowo niezmieniona. Podobne zmiany występują w jajnikach gdzie dochodzi do zaniku pęcherzyków i włóknienia. W sutku PJ prowadzi również do rozległego włóknienia. Pozostałe po napromienianiu raka sutka komórki nowotworowe cechują się dużym polimorfizmem z obecnością dziwacznie powiększonych nadbarwliwych jąder. Diagnostyczne dawki PJ (mammografia) stosowane u nastolatek zwiększają ryzyko wystąpienia raka sutka po ok. 20 latach. Jeżeli oko znajduje się w polu napromienianym powstaje zaćma, mogą też ulec uszkodzeniu tętnice siatkówki. Uszkodzenie naczyń zaopatrujących rdzeń kręgowy powoduje martwicę i demielinizację z następową paraplegią (myelitis transversalis). Podobnie w mózgu, po napromienianiu występują ogniska martwicy, demielinizacji i glejozy. Obserwuje się hipoplazję szpiku kostnego.
Wpływ promieniowania jonizującego na zarodek, płód, noworodka i dziecko.
Nawet małe (diagnostyczne) dawki PJ in utero mogą wywołać obumarcie zarodka oraz szereg zaburzeń rozwojowych płodu. Ekspozycja in utero między 3-20 tyg. ciąży na terapeutyczne dawki PJ wywołuje mikrocefalię i upośledzenie rozwoju umysłowego. Mogą też wystąpić m.in. hydrocephalus, chorioretinitis, ślepota, spina biffida, zahamowanie rozwoju. Szczególnie krytycznym jest okres od implantacji do 9 tyg. ciąży. Obserwacje kobiet w ciąży, które przeżyły wybuch bomby atomowej w Hiroshimie i Nagasaki zwróciły uwagę na zwiększone ryzyko wystąpienia białaczki i guzów mózgu u dzieci eksponowanych na PJ in utero. U noworodków i małych dzieci, ekspozycja na PJ może spowodować zahamowanie rozwoju tkanki mózgowej, oczu, zębów, kości.
Promieniowanie jonizujące i nowotwory
Wyniki z eksperymentów na zwierzętach i z hodowli tkanek sugerują, że dla promieniowania X lub γ ryzyko wystąpienia nowotworu jest nieco mniejsze niż proporcjonalne do dawki. W wyniku napromieniania dużymi dawkami PJ występować mogą nowotwory złośliwe. Do takich sytuacji dochodzi przy narażeniu w związku z wykonywanym zawodem, lub procedurami diagnostycznymi, stosowanym leczeniem lub wskutek wybuchu bomb jądrowych lub awarii reaktorów jądrowych. We wczesnym okresie diagnostyki radiologicznej, gdy nie stosowano odpowiednich zabezpieczeń, u radiologów występowały białaczki i raki kolczystokomórkowe i podstawno-komórkowe skóry rąk. U dzieci, które (w pierwszej połowie XX w.) napromieniano promieniami X w leczeniu powiększonej grasicy lub naczyniaków skóry stwierdzano następnie zwiększoną częstość występowania raka tarczycy, białaczek i chłoniaków. U chorych, których napromieniano z powodu spondylitis ankylopoetica występowały po pewnym czasie niedokrwistość, białaczki i inne nowotwory. U osób, u których w celach diagnostycznych stosowano dwutlenek toru (thorotrast) częściej występowały naczyniakomięsaki wątroby. Białaczki częściej występowały u dzieci, które były eksponowane nawet na małe dawki PJ in utero. U kobiet leczonych radioterapią z powodu raka szyjki macicy występują nowotwory nerek i pęcherza moczowego. Po kilku lub kilkunastu latach od stosowanej radioterapii występują mięsaki tkanek miękkich lub kości w polu napromienianym. U osób, które przeżyły wybuch bomby atomowej w Hiroshimie i Nagasaki zaobserwowano ponad dziesięciokrotnie zwiększoną częstość występowania białaczek (z wyjątkiem przewlekłej białaczki limfatycznej) szczególnie po 5-10 latach. W większości były to białaczki ostre, ok. 1/3 - przewlekłe białaczki mielocytarne. Wzrosła również w tej populacji częstość występowania szpiczaka mnogiego, chłoniaków oraz raków sutka, płuca, tarczycy, przewodu pokarmowego i pęcherza moczowego. Wśród dzieci narażonych na PJ po wypadku w elektrowni atomowej w Czarnobylu w 1986, obecnie stwierdza się 200 razy większe ryzyko występowania raka tarczycy.
Pracownicy zatrudnieni w zakładach nuklearnych jak również w zakładach radiologii, radioizotopów i radioterapii są narażeni na dawki rzędu kilku mSv rocznie. Nie wiadomo z całkowitą pewnością czy tak małe dawki zwiększają ryzyko wystąpienia nowotworów. Karcynogenne działanie małych dawek PJ jest zagadnieniem kontrowersyjnym. Dane epidemiologiczne nie pozwalają na precyzyjne przewidywanie stopnia ryzyka karcynogenezy u ludzi, związanego z małymi dawkami PJ. Wyliczono (w tzw. modelu liniowym), że ryzyko wystąpienia białaczki u kobiet w wieku 20-30 lat w USA, które możnaby odnieść do promieniowania tła wynosi 3-4/milion/rok (czyli ok. 1/5 rzeczywistej zapadalności na białaczkę). Jednak prawdopodobnie promieniowanie tła nie ma dużego wpływu na zapadalność na nowotwory za czym zdaje się przemawiać brak zwiększonej zapadalności na nowotwory wśród załóg samolotów pasażerskich, jak również brak różnic w zapadalności na nowotwory pomiędzy regionami w których promieniowanie tła różni się trzykrotnie. Wśród kobiet leczonych radioterapią z powodu raka szyjki macicy nie stwierdza się podwyższonej zapadalności na białaczkę. Jednakowoż nie należy sądzić, że małe dawki PJ w ogóle nie zwiększają ryzyka. Wśród osób, które przeżyły eksplozje bomb atomowych, umieralność z powodu nowotworu związana z napromienianiem całego ciała dawką 1 rada promieniowania X lub γ jest zwiększona o jeden na każde 10 000 osób.
Skutki genetyczne promieniowania jonizującego.
Ryzyko przeniesienia mutacji wywołanych PJ na przyszłe pokolenia wydaje się być bardzo małe. Nie wykazano takich przypadków wśród potomstwa osób, które przeżyły Hirohimę i Nagasaki. Dane eksperymentalne sugerują, że dla podwojenia częstości mutacji spontanicznych potrzeba dawki 20-200 radów. Nie wiadomo jednak jaki wpływ w przyszłych pokoleniach mogą mieć akumulujące się a zależne od PJ mutacje w populacji ludzkiej. Nie wiadomo czy PJ przyspiesza proces starzenia się u ludzi. Dane z Hiroshimy i Nagasaki nie wskazują na zwiększenie umieralności (po wyłączeniu wpływu zmian nowotworowych).
URAZY SPOWODOWANE ENERGIĄ MECHANICZNĄ
Główną przyczyną urazów fizycznych są wypadki komunikacyjne oraz upadki osób w podeszłym wieku.
Skutkiem obrażenia spowodowanego energią mechaniczną jest najczęściej przerwanie ciągłości tkanek, czyli rana (vulnus). Szereg czynników może modyfikować następstwa urazów. Z punktu widzenia uszkodzeń ciała odgrywa rolę nie tylko prędkość i siła uderzenia ale również powierzchnia na którą siła uderzenia działa (np. kask na głowie, powoduje rozłożenie siły uderzenia na większą powierzchnię ) oraz okolica ciała, którego uraz dotyczy. Przy złamaniach kości istnieje możliwość zwielokrotnienia siły urazu przez działanie mechanizmu dźwigni. Dużą rolę odgrywają też różnice sprężystości tkanek. Na przykład wątroba (bardziej krucha) łatwiej pęka pod wpływem urazu mechanicznego niż płuco (bardziej eleastyczne).
Miejscowe skutki działania energii mechanicznej mogą mieć różną postać morfologiczną. Otarcie (abrasio) jest to powierzchowny ubytek naskórka wywołany przez tarcie. Zwykle szybko dochodzi do regeneracji nabłonka bez pozostawienia blizny. Jeżeli ubytek przenika do powierzownych warstw skóry właściwej, wówczas otarcie może stanowić wrota zakażenia. Rana szarpana (laceratio) jest następstwem nadmiernego rozciągnięcia tkanki. Rana szarpana wskutek uderzenia prostopadłego jest zwykle kształtu gwiazdowatego o poszarpanych brzegach. Gdy siła skierowana jest ukośnie rana może być liniowa, tak że przypomina ranę ciętą. Brzegi rany szarpanej są zmiażdżone z podbiegnięciem krwotocznym a ponad to zwykle łączą je delikatne pasma tkanki łącznej. Siła zewnętrzna może spowodować rany szarpane narządów wewnętrznych bez uszkodzenia ciągłości powłok skórnych (np. pęknięcie wątroby lub śledziony w wypadku samochodowym bez uszkodzenia ciągłości powłok brzusznych. Rana cięta (vulnus caesum, incisio) jest spowodowana ostrym narzędziem (nóż, szkło, skalpel chirurga). Brzegi rany ciętej są czyste, nie zmiażdżone, nie widać pomiędzy nimi pasm tkankowych. Po zszyciu, goi się z pozostawieniem nieznacznej blizny. Rana postrzałowa (vulnus sclopetarium) jest przykładem rany drążącej (vulnus penetrans). Obrażenia wywołane przez postrzał zależą od szeregu czynników m.in. odległości od ciała, kierunku strzału, okolicy ciała, rodzaju broni i amunicji, kalibru pocisku. Szczegółową charakterystykę ran postrzałowych znajdzie czytelnik w podręcznikach medycyny sądowej. Tutaj zwrócimy tylko uwagę na kilka istotnych aspektów. Średnica otworu wlotowego jest mniejsza niż wylotowego, charakterystyczną cechą otworu wlotowego jest brzeżne otarcie naskórka. Otwór wylotowy jest poszarpany a jego brzegi wywinięte. Za strzałem z bliska przemawia opalenie skóry i ubrania wokół otworu wlotowego oraz obecność w tej okolicy niespalonego prochu.
Miejscowym następstwem urazu mechanicznego jest krwotok, może też być zakażenie. Następstwem ogólnoustrojowym może być wstrząs pierwotny (neurogenny), wstrząs wtórny (krwotoczny, pourazowy), zespół zmiażdżenia (odmiana wstrząsu wtórnego z niewydolnością nerek) oraz zatory tłuszczowe, powietrzne, lub z oderwanych skrzeplin.
OBRAŻENIA WYWOŁANE PRĄDEM ELEKTRYCZNYM
Występowanie i jakość zmian wywołanych przepływem prądu elektrycznego przez organizm zależy od rodzaju, drogi i czasu przepływu prądu oraz jego ilości (zależnej od napięcia i oporności tkanek). Przepływ prądu może nie wywołać żądnych zmian, może spowodować śmierć gdy przepływa przez pień mózgu (wyłączenie czynności ośrodka oddechowego) lub przez serce (ostra niewydolność krążenia spowodowana migotaniem komór), może spowodować oparzenia w tkankach, przez które przepływa. Ilość wytworzonego ciepła zależy od oporności tkanek, która jest tym większa im mniej tkanka zawiera wody. (np. przykład sucha zrogowaciała skóra może mieć oporność kilku tysięcy omów, tak, że prąd elektryczny spowoduje jedynie oparzenie skóry). Ilość wytwarzanego ciepła wzrasta też wraz ze wzrostem napięcia prądu. Prąd o niskim napięciu może spowodować krwotoki lub zawały (wytworzone ciepło wywołuje pękanie lub martwicę koagulacyjną naczyń krwionośnych). Porażenie piorunem spowoduje nieregularne, rozgałęziające się oparzenia skóry. W narządach wewnętrznych wytworzone ciepło może prowadzić do pęknięcia wątroby, śledziony, nerek lub złamań kości.
OBRAŻENIA SPOWODOWANE ZMIANAMI CIŚNIENIA ATMOSFERYCZNEGO
Szkodliwe następstwa zmian ciśnienia atmosferycznego zależą od szybkości zmiany, jej kierunku i wielkości oraz czasokresu trwania. W zależności od okoliczności powstaje: choroba kesonowa, „obrażenia wybuchowe” lub choroba wysokościowa.
Choroba kesonowa. Choroba ta może powstać u osób pracujących w tunelach lub kesonach podwodnych. Wraz ze wzrostem ciśnienia atmosferycznego wzrasta ilość tlenu, azotu i helu rozpuszczonych w krwi i płynach tkankowych. W czasie dekompresji czyli powrotu do normalnego ciśnienia, rozpuszczone gazy uwalniają się w postaci pęcherzyków we krwi i tkankach. Tlen szybko rozpuszcza się w płynach natomiast azot i hel rozpuszczają się powoli. Powstałe pęcherzyki tych gazów tworzą zatory powietrzne. W ciągu minut lub godzin może wystąpić duszność i objawy ze strony centralnego układu nerwowego: bóle głowy, zaburzenia widzenia, utrata świadomości, niedowład połowiczy, zgon. W istocie białej mózgu i rdzenia występują ogniska martwicy ischemicznej. Pęcherzyki gazów w osoczu wspólnie z białkami i tłuszczami tworzą emulsję, która ułatwia aglutynację płytek i innych elementów morfologicznych krwi i tworzenie skrzeplin. Skrzepliny mogą być przyczyną objawów choroby kesonowej pojawiających się po wielu dniach od powrotu do normalnego ciśnienia atmosferycznego. Uwalnianie gazu w uchu wewnętrznym powoduje vertigo i ból. Może dojść do pęknięcia błony bębenkowej. Kilka dni po dekompresji na skutek zatorów mogą rozwinąć się zmiany kostne pod postacią martwicy aspetycznej główki kości udowej lub ramieniowej lub trzonu kości udowej i piszczelowej. Wraz z upływem czasu ogniska martwicy zostają otoczone nawapnieniami (radiologiczny obraz pseudotorbieli). Ponieważ rozpuszczalność azotu jest pięciokrotnie większa w tkance tłuszczowej niż w osoczu, osoby otyłe mają więcej rozpuszczonego azotu i są szczególnie podatne na zatory powietrzne. Aby uniknąć wystąpienia choroby kesonowej, dekompresja powinna następować bardzo powoli.
U osób pracujących w kesonach występuje niedokrwistość ponieważ zwiększone ciśnienie cząsteczkowe tlenu przyspiesza niszczenie erytrocytów w wątrobie i śledzionie.
Choroba kesonowa obecnie występuje rzadko. Częściej zatory powietrzne mogą się pojawić u nurków lub u osób oddychających za pomocą respiratorów. Wskutek zwiększonego śródpęcherzykowego ciśnienia gazów może dojść do uszkodzenia ścian pęcherzyków płucnych i przedostania się powietrza do krążenia tętniczego (z następowymi zatorami) oraz do tkanki łącznej (powstaje emphysema mediastinale, emphysema subcutaneum).
„Obrażenia wybuchowe” zależą od występujących w organizmie gwałtownych zmian ciśnienia spowodowanych eksplozjami przy czym siła wybuchu może być przenoszona przez powietrze lub wodę. W przypadku podmuchu powietrznego, najpierw fala podwyższonego ciśnienia (nadchodząca z jednej strony) może doprowadzić do zapadnięcia jamy brzusznej i zniszczenia narządów wewnętrznych. W płucach dochodzi do uszkodzenia pęcherzyków. Następnie przychodzi fala obniżonego ciśnienia, która może doprowadzić do pęknięcia płuc, jelit, powłok brzusznych. W przypadku eksplozji w wodzie, ciśnienie przenoszone jest na organizm ze wszystkich stron a skutki są podobne do opisanych wyżej.
Choroba wysokościowa (choroba dużych wysokości). Powyżej 5500 metrów człowiek nie może przeżyć przez dłuższy okres czasu. Jednak w wysokich Andach tubylcy żyją na wysokości ok. 4000 metrów. Przebywanie przez długi okres czasu na dużych wysokościach i związane z nim przewlekłe niedotlenienie uruchamia szereg mechanizmów przystosowawczych. Występuje policytemia (w ciągu kilku miesięcy), zwiększeniu ulega liczba mitochondriów w komórkach, wzrasta liczba naczyń włosowatych na jednostkę powierzchni mózgu, mięśnia sercowego i mięśni szkieletowych oraz ilość myoglobiny.
U osób przeniesionych szybko na znaczną wysokość, po ok. 6-12 godz. rozwijają się objawy ostrej choroby wysokogórskiej: bóle głowy, anorexia, bezsenność, obrzęki szczególnie rąk, stóp i twarzy oraz wybroczyny krwotoczne w siatkówce. U podatnych osób, szybkie przemieszczenie na wysokość ponad 2500 metrów może spowodować zaburzenia orientacji, obrzęk płuc i obrzęk mózgu. Chociaż patogeneza tych zmian nie jest całkowicie wyjaśniona u podłoża leżą niewątpliwie przewlekłe niedotlenienie, zmiany gospodarki wodno-mineralnej i zagęszczenie krwi. Przewlekła choroba wysokogórska występuje u mieszkańców wysokich gór. manifestuje się objawami psychiczno-neurologicznymi oraz z układu oddechowego i krążenia.
ZABURZENIA TERMOREGULACJI
Centralny ośrodek termoregulacji znajduje się w podwzgórzu. Reaguje on na impulsy z obwodowych termoreceptorów oraz temperaturę krwi. Dobowa temperatura ciała waha się ok. 0,5°C. Stała temperatura ciała jest wynikiem równowagi w wytwarzaniu i utracie ciepła. Wytwarzanie ciepła zachodzi w procesach metabolicznych i w czasie pracy mięśni. Ponad 80% ciepła wytwarzanego w spoczynku pochodzi z pracy mięśni poprzecznie prążkowanych, wątroby, serca, mózgu i nerek. Dzięki utracie około połowy ciepła wytwarzanego w ustroju temperatura ciała utrzymuje się na stałym poziomie 37±1°C. Utrata ciepła w dużej mierze jest regulowana przez objętość krwi przepływającej przez powierzchowne naczynia krwionośne skóry. Rozszerzenie tych naczyń powoduje, że większa ilość krwi przepływa przez skórę (i może oddawać ciepło do otoczenia), dlatego skóra ulega zaczerwienieniu. W zwykłych warunkach tylko 5% pojemności wyrzutowej serca zasila skórę. Utrata ciepła następuje przez promieniowanie (skóra pochłania i wypromieniowuje promieniowanie podczerwone), przewodnictwo i konwekcję, parowanie wody podczas oddychania, niewyczuwalne parowanie wody z powierzchni skóry (ok. 500-700 ml/dobę) oraz pocenie się (gdy ma miejsce parowanie z powierzchni skóry) w wysokiej temperaturze zewnętrznej lub przy wysiłku fizycznym. Warstwa tkanki tłuszczowej podskórnej spełnia rolę izolatora.
Oparzenia skóry stanowią najczęstszą postać miejscowej hipertermii. Dla danej temperatury stopień nasilenia zmian tkankowych zależy od czasu trwania przegrzania. Im wyższa temperatura tym krótszego czasu potrzeba dla wywołania martwicy tkanki. Następstwa oparzeń zależą od rozmiarów oparzonej powierzchni ciała, głębokości oparzeń oraz ewentualnej obecności zmian związanych z wdychaniem toksycznych dymów i w sposób oczywisty od kompetentnego leczenia.
Morfologia. Wyróżniamy trzy stopnie oparzeń. W pierwszym stopniu występuje rumień bez zmian w naskórku. W skórze widoczne jest rozszerzenie naczyń krwionośnych i niewielki obrzęk spowodowany zwiększoną przepuszczalnością śródbłonków naczyń. Zmianom tym (zwykle występującym po średnio intensywnym „opalaniu”) towarzyszy pieczenie i ból. W drugim stopniu stwierdzamy martwicę naskórka. Tworzą się pęcherze wypełnione surowiczym płynem oddzielające zniszczony naskórek od skóry właściwej, w której widoczne jest przekrwienie i obrzęk. W oparzeniu trzeciego stopnia naskórek oraz skóra wraz z przydatkami skórnymi ulegają martwicy skrzepowej, która makroskopowo ma kolor białawy. Wskutek zniszczenia zakończeń nerwowych tkanki martwicze są pozbawione wrażeń czuciowych. W tkankach otaczających pojawia się wysięk i odczyn zapalny.
Klinika. Wzrost pozanaczyniowego ciśnienia osmotycznego oraz przepuszczalność śródbłonków powodują przesunięcie płynu z naczyń do przestrzeni pozanaczyniowej co może prowadzić do wstrząsu hipowolemicznego (już od oparzeń powyżej 20% powierzchni ciała). Poważnym powikłaniem jest zakażenie bakteryjne lub grzybicze oparzeń pozbawionych naskórka. Tą drogą może dojść do posocznicy, (Rozsiew bakterii jest ułatwiony ponieważ odpowiedź immunologiczna humoralna i komórkowa jest obniżona) a następnie zapalenia płuc i wstrząsu septycznego. Osoby, które przebywały w pomieszczeniach zamkniętych w czasie pożaru wdychają gorący dym, który zawiera toksyczne substancje ze spalanych materiałów. Następuje martwica nabłonka począwszy od jamy ustnej aż do pęcherzyków płucnych a następnie zmiany obrzękowe i zapalne. Chory oparzony wymaga odpowiedniego odżywienia (nadmierna utrata białek). Należy też zapobiegać nadmiernej utracie ciepła. Głębokie i rozległe oparzenia ze zniszczeniem przydatków skórnych uniemożliwiają regenerację naskórka dlatego wymagają przeszczepów skóry. Gojenie się bez przeszczepu prowadzi do powstania nieregularnych blizn i przykurczów.
Hipertermia układowa. U osób przebywających dłużej w wysokiej temperaturze mogą wystąpić: skurcze mięśniowe (z powodu nadmiernej utraty elektrolitów, głównie chlorku sodu z potem), omdlenie cieplne, (wskutek rozszerzenia obwodowych naczyń krwionośnych), wyczerpanie cieplne, udar cieplny i porażenie słoneczne. Wyczerpanie cieplne występuje przy wysiłku fizycznym gdy utrata wody z potem nie jest wyrównywana. Powstająca hipowolemia, poszerzenie naczyń w skórze i przekrwienie mięśni prowadzą do spadku ciśnienia krwi i zapaści. Udar cieplny powstaje przy dużym pochłanianiu ciepła z zewnątrz i jednoczesnej utrudnionej utracie ciepła (np. przy wysokiej temperaturze i wilgotności powietrza i jednoczesnym wysiłku fizycznym). Uszkodzenie mechanizmów termoregulacji przez hipertermię powoduje ustanie wydzielania potu. Temperatura ciała szybko podnosi się. Przy 40,5-41,6°C następuje utrata świadomości. Gdy temperatura ciała podnosi się powyżej 42,5°C występuje uogólnione rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych z następowym zmniejszeniem efektywnej objętości krwi, zagęszczeniem krwi i hypoperfuzją ważnych narządów. Dochodzi do niewydolności serca, spadku ciśnienia krwi, obrzęku płuc, często do śmierci.
Morfologia. Mikroskopowo widoczne są zmiany zwyrodnieniowe w neuronach mózgu, w komórkach nerek i wątroby, martwica komórek mięśnia sercowego i mięśni szkieletowych. Może wystąpić rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe, myoglobinuria z ostrą niewydolnością nerek.
Sprzyjające warunki do udaru cieplnego występują szczególnie u niemowląt i osób w podeszłym wieku a także u zdrowych osób obciążonych nadmiernym wysiłkiem fizycznym (np. sportowcy).
Porażenie słoneczne występuje gdy wskutek nadmiernego ogrzania odkrytej głowy dochodzi do podwyższenia temperatury mózgu o 1,5-2,5°C. W następstwie występuje przekrwienie, obrzęk i krwotoki w oponach mózgu a także podwyższenie ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego. W przeciwieństwie do udaru cielnego, w porażeniu słonecznym objawy mózgowe występują zanim dojdzie do podwyższenia temperatury ciała.
Hipotermia
Stan, w którym temperatura ciała obniża się poniżej 35°C nazywamy hipotermią. Jest ona spowodowana przedłużającym się obniżeniem temperatury otoczenia szczególnie przy dużej wilgotności (np. u bezdomnych w zimie). Hipotermia łatwo występuje u osób pod wpływem alkoholu (w związku z rozszerzeniem powierzchownych naczyń krwionośnych), niedożywionych, starszych, wyniszczonych w przebiegu przewlekłych chorób, w rozległych oparzeniach. Dużemu oziębieniu ulegają chorzy w czasie zabiegów operacyjnych. Hipotermia może też wystąpić w błonicy, ospie, cholerze i niektórych innych chorobach zakaźnych z powodu toksycznego uszkodzenia ośrodków termoregulacji. Hipotermia hamuje czynność komórek i tkanek.
Długotrwałe oziębienie narastające powoli powoduje skurcz naczyń krwionośnych, uszkodzenie śródbłonka i zwiększoną przepuszczalność naczyń włosowatych i żyłek a następnie obrzęk z tworzeniem pęcherzy w tkankach powierzchownych. Zmiany te znane są pod nazwą „stopy okopowej”. Ich następstwem może być rozplem tkanki łącznej.
Nagłe i silne oziębienie tkanek wywołuje skurcz naczyń, wzrost lepkości krwi i niedokrwienie, które może prowadzić do zgorzeli suchej lub wilgotnej (najczęściej palców, stóp lub rąk) oraz do zmian zwyrodnieniowych nerwów.
CZYNNIKI CHEMICZNE
Czynniki chemiczne mogą stanowić zagrożenie dla zdrowia jako składnik powietrza atmosferycznego, powietrza w pomieszczeniach mieszkalnych a także jako składowa środowiska zewnętrznego w miejscu pracy lub w rolnictwie.
ZANIECZYSZCZENIE POWIETRZA ATMOSFERYCZNEGO
W związku z rosnącym uprzemysłowieniem oraz motoryzacją, zanieczyszczenie powietrza atmosferycznego staje się coraz poważniejszym problem w Polsce i na świecie pomimo ustalonych przez WHO i prawodawstwo poszczególnych krajów norm dopuszczalnego stężenia ważniejszych zanieczyszczeń. Wytworzyła się paradoksalna sytuacja: normy są znane, na ogół akceptowane, i.... nie przestrzegane! Wyróżniamy zanieczyszczenia gazowe, pyłowe i biologiczne. Jednym z głównych źródeł emisji zanieczyszczeń do atmosfery są procesy spalania paliw ciekłych, stałych i gazowych zachodzące w samochodowych silnikach spalinowych, elektrowniach, kotłowniach, zakładach przemysłowych, piecach, piecykach do grilowania, kominkach. Wprowadzają one do atmosfery m.in. tlenki azotu (głównie z rur wydechowych samochodów), tlenek węgla, dwutlenek siarki (głównie ze spalanego węgla i ropy naftowej), węglowodory, tlenki ołowiowe, oraz pyły. W Polsce głównym źródłem tych zanieczyszczeń są zakłady przemysłowe (60-70%), udział transportu samochodowego wynosi 10%-15%. Emitowane gazy mogą podlegać dalszym przemianom chemicznym, w wyniku których powstają dodatkowo, niekiedy bardziej szkodliwe dla zdrowia czynniki. Na przykład z dwutlenku siarki pod wpływem promieniowania słonecznego i wody powstaje ozon i kwas siarkowy (składnik tzw. kwaśnego deszczu). Podobnie z dwutlenku azotu powstaje kwas azotowy. W kropelkach wody lub zaadsorbowane na cząsteczkach pyłu związki te działają drażniąco na górne drogi oddechowe szczególnie u chorych na astmę. W powstawaniu ozonu biorą też udział tlenki azotu i węglowodory. Tlenki azotu uwalniane są również do atmosfery w związku z produkcją nawozów sztucznych, materiałów wybuchowych, kwasu azotowego lub siarkowego, ogrzewania gazem. Innym źródłem zanieczyszczenia atmosfery, szczególnie związkami organicznymi i kwaśnymi aerozolami są wysypiska śmieci i odpadów przemysłowych.
Szacuje się, że roczna emisja pyłów w Polsce wynosi ok. 3 mln ton. Najwięcej pyłów emitują do atmosfery elektrownie (spalające węgiel kamienny lub brunatny) oraz cementowanie. Wyróżnia się pyły organiczne, nieorganiczne i radioaktywne. Nawet mało szkodliwe (ale drobnoziarniste) pyły mogą działać toksycznie poprzez absorpcję na ich powierzchni innych szkodliwych substancji, które po przedostaniu się do płuc ulegają uwolnieniu i wchłonięciu. Do pęcherzyków płucnych docierają cząsteczki pyłu < 5 μm. Pyły powodują głównie zmiany w płucach poprzez działanie alergizujące (pyły organiczne, chemiczne, pyły metali np. miedzi, chromu, arsenu), działanie drażniące (węgiel, aluminium) oraz indukowanie rozlemu tkanki łącznej (pyły pylicotwórcze: krzem, kwarc, talk).
Zanieczyszczenie biologiczne powietrza (pył organiczny) występuje pod postacią z aerozolu, który tworzą bakterie, zarodniki, wirusy, rozdrobnione fragmenty tkanek roślinnych i zwierzęcych oraz pyłki kwiatowe. Bakterie patogenne w aerozolu mogą się przedostawać do organizmu drogą zakażenia kropelkowego. Bioaerozole w powietrzu mogą oddziaływać toksycznie i/lub alergizująco ze względu na zawarte w nich zarodniki grzybów, pyłki kwiatowe, sierść zwierząt, endotoksyny bakterii, mykotoksyny.
Liczne składniki gazowych i pyłowych zanieczyszczeń powietrza atmosferycznego działają toksycznie na organizm człowieka. Do najważniejszych należą ozon, tlenek węgla, dwutlenek siarki, dwutlenek azotu. Na działanie tych czynników szczególnie wrażliwe są dzieci, chorzy z przewlekłymi chorobami płuc i serca oraz astmatycy. Główne objawy dotyczą układu oddechowego. Ozon wywołuje zapalenie płuc i stany zapalne oskrzeli. Są one spowodowane działaniem drażniącym H2O2 i aldehydów, które powstają w wyniku utleniania przez ozon wielonienasyconych kwasów tłuszczowych. Tlenek i dwutlenek azotu tworzą w drogach oddechowych odpowiednie kwasy działające drażniąco na drogi oddechowe. Również przemiany chemiczne jakim podlega dwutlenek siarki prowadzą do wytworzenia pochodnych działających drażniąco na oskrzela. Ostre epizody nagłego wzrostu zanieczyszceń powietrza (smog) w dużych miastach wywołują wzrost zachorowań na choroby układu oddechowego. Trudniej ocenić działanie niewielkich a przewlekle działających zanieczyszczeń. Tlenek węgla ze względu na swoje duże powinowactwo do hemoglobiny tworzy karboksyhemoglobinę. Stężenie powyżej 30% powoduje bóle głowy i duszność. Wyższe stężenia prowadzą do drgawek i śpiączki, a stężenie powyżej 60% do zgonu. Skóra osób zmarłych z powodu zatrucia tlenkiem węgla ma charakterystyczny różowy kolor, który pochodzi od karboksyhemoglobiny w naczyniach włosowatych powierzchownych warstw skóry. Nawet niskie, ok. 5% stężenia tlenku węgla we krwi, które zwykle stwierdza się u palaczy papierosów, mogą wywołać zmiany w EKG chorych z niedokrwienną chorobą serca. Przy wzroście stężenia tlenku węgla w pomieszczeniach mieszkalnych zwiększa się ryzyko niedotlenienia mięśnia sercowego.
ZANIECZYSZCZENIE POWIETRZA W POMIESZCZENIACH MIESZKALNYCH
Niewłaściwy mikroklimat w pomieszczeniach mieszkalnych a szczególnie zanieczyszczenie pyłowe i chemiczne powietrza, nieodpowiednia temperatura i wilgotność oraz obecność biologicznych alergenów mogą być przyczyną różnych zmian chorobowych.
Do ważniejszych czynników zanieczyszczających środowisko wewnętrzne w pomieszczeniach mieszkalnych, które stanowić mogą zagrożenie dla zdrowia człowieka należą: dym papierosowy, tlenek węgla, dwutlenek azotu, radon, formaldehyd, azbest, alergeny różnego pochodzenia. Źródłami tych zanieczyszczeń są kuchenki i piece gazowe, kominki, wykładziny podłogowe i materiały używane do produkcji mebli. Źródłem często spotykanych alergenów jest sierść kotów, psów i innych zwierząt i ptaków domowych, roztocza, bakterie, zarodniki grzybów. Zanieczyszczenie powietrza w mieszkaniach wymaga szczególnej uwagi w związku z przeprowadzanym od lat dziewięćdziesiątych w Polsce na dużą skalę ocieplaniem domów i wymianą okien na nowoczesne, bardzo szczelne. Te działania, roztropne z punktu widzenia oszczędności energii, zwiększają natężenie niektórych zanieczyszczeń niekiedy do poziomu wielokrotnie wyższego niż na zewnątrz. Zagrożenia dla zdrowia związane z radonem, paleniem papierosów i tlenkiem węgla zostały już omówione. Zwiększone stężenie dwutlenku azotu zwiększa ryzyko wystąpienia infekcji dróg oddechowych. Cząsteczki α emitowane w związku z rozpadem radonu (gaz radioaktywny obecny w pomieszczeniach mieszkalnych, szczególnie w piwnicach domów oraz w pomieszczeniach budynków zbudowanych z „wielkiej płyty” z wykorzystaniem żużlu) mogą być wdychane wraz z kurzem. Przeciętny poziom radonu (radioaktywnego gazu w mieszkaniu wynosi 1,5 pCi/L. W USA w ok. 5% domów poziom radonu jest kilkakrotnie wyższy od średniej. W oparciu o dane dotyczące zapadalności na raka płuc u górników w kopalniach uranu podnosi się możliwość zwiększonego ryzyka zagrożenia rakiem płuc związanego z podwyższonym poziomem radonu w pomieszczeniach mieszkalnych, jednak nie opublikowano dotychczas wyników bezpośrednich badań epidemiologicznych w tym względzie. Ocenia się, że pomimo niskiego stężenia radonu w pomieszczeniach mieszkalnych może być on odpowiedzialny za ok. 10 000 raków płuca rocznie w USA.
Mikroklimat w mieszkaniach ulega zmianom również z powodu uwalniania się lotnych związków organicznych z farb, wyrobów tekstylnych, mebli, drewnopodobnych i dywanowych wykładzin podłogowych. Można wykryć niewielkie stężenie głównie formaldehydu, benzenu, lub policyklicznych węglowodorów aromatycznych. Formaldehyd działa drażniąco na błonę śluzową spojówek, nosa i dróg oddechowych, może też wywoływać zaostrzenie astmy oskrzelowej. Pozostałe wymienione wyżej związki organiczne są karcynogenami. Nie wiadomo jednak dokładnie jaki jest stopień ryzyka przy przewlekłym narażeniu na bardzo małe stężenia tych związków w mieszkaniach. Dawniej azbest był w powszechnym użyciu jako materiał izolacyjny. Obecnie jest rzadko stosowany w tym celu. Robotnicy pracujący z azbestem mają zwiększone ryzyko wystąpienia raka płuca i mesothelioma. W miejscach o dużym natężeniu ruchu samochodowego azbest może przedostać się do powietrza atmosferycznego z hamulców.
Patogeny środowiska wewnętrznego pomieszczeń mieszkalnych, rozsiewane w postaci bioaerozolu wywołują tzw. choroby związane z budownictwem. Mogą one mieć przebieg ostry lub przewlekły. W sprzyjających warunkach bakterie mogą rozmnażać się w urządzeniach klimatyzacyjnych lub grzewczych a następnie w postaci aerozolu przedostać się do powietrza w pomieszczeniach mieszkalnych. Opisana w 1977 r. legionelloza wywołana przez pałeczki Legionella pneumophila manifestuje się zapaleniem płuc (1-5% wszystkich zapaleń płuc u dorosłych) niekiedy o bardzo ciężkim przebiegu. Legionelloza spowodowana jest zakażeniem systemów wody ciepłej i zimnej a także stosowanych w urządzeniach klimatyzacyjnych nawilżaczy. Inne zespoły chorobowe z tej grupy przebiegają na ogół z podwyższoną temperaturą ciała, dreszczami, objawami grypopodobnymi. Może wystąpić nieżyt górnych dróg oddechowych lub zespół nadreaktywnej dysfunkcji płuc, który może mieć przebieg ostry (pod postacią zapalenia płuc) lub przewlekły (podobny do astmy).
W tzw. zespole złego budownictwa (zespole złego domu - ang. sick building syndrome) występują objawy ostre związane z patogennym oddziaływaniem mikrośrodowiska pomieszczeń takie jak: podrażnienie błony śluzowej nosa, gardła, krtani i spojówek oczu oraz nieżytowe zapalenie górnych dróg oddechowych. Mogą wystąpić bóle głowy i objawy zmęczenia. Objawy te ustępują przy dobrej wentylacji pomieszczeń lub przy zamianie miejsca zamieszkania.
ZAGROŻENIA ZDROWOTNE W MIEJSCU PRACY
Zanim przystąpimy do omawiania zagrożeń związanych z obecnością czynników chemicznych w środowisku, nie wchodząc zbyt daleko na teren toksykologii zwrócimy pokrótce uwagę na kilka podstawowych zasad niezbędnych dla zrozumienia mechanizmów działania tych związków. Czynniki chemiczne są wchłaniane przez przewód pokarmowy, płuca lub skórę a następnie ulegają metabolizacji do związków mniej albo bardziej toksycznych. Dopiero te metabolity oddziaływują na DNA, RNA lub białka komórki wywierając działanie toksyczne. Biologicznie efektywna dawka związku powstałego po metabolizacji jest zwykle różna od dawki związku wyjściowego (Ryc. 10.11). Egzogenne substancje lipofilne (takich jest większość) są metabolizowane do związków hydrofilnych w dwóch fazach (Ryc. 10.12). Reakcje pierwszej fazy prowadzą do powstania pochodnych elektrofilnych (pierwotny metabolit), które następnie w reakcjach fazy drugiej wiążą się z substratami endogennymi (powstaje wtórny, hydrofilny metabolit). Zarówno metabolity pierwotne jak i wtórne mogą być wydalane z moczem, kałem i żółcią.
Wrażliwość osobnicza na toksyczne lub karcynogenne działanie chemicznych czynników egzogennych zależy m.in. od aktywności enzymów I i II fazy. Aktywność tych enzymów jest genetycznie zdeterminowana (i może być różna u różnych ludzi) a ponadto zależy od wpływu hormonów, stanu odżywienia oraz czynników zewnętrznych (np. stresu, alkoholu, zażywanych leków). Należy zdawać sobie sprawę, że ryc. 10.11 i 10.12 są tylko ogólnymi schematami. Poszczególne ksenobiotyki mogą być metabolizowane za pomocą różnych reakcji chemicznych do postaci bardziej albo mniej toksycznych. Z drugiej strony wrażliwość cząsteczek docelowych na działanie toksycznych metabolitów też podlega modyfikacjom.
W reakcjach I fazy bierze udział szereg enzymów zlokalizowanych w gładkiej siateczce śródplazmatycznej hepatocytów i innych komórek (przewodu pokarmowego, płuc, skóry). Do najważniejszych należą monooksygenazy cytochromu P-450, które m.in. odgrywają ważną rolę w metabolizacji benzopirenu (gen CYP1A1) do wtórnego metabolitu, (czynny karcynogen), który wiąże się kowalentnie z DNA indukując nowotwory płuc i skóry. Istnieje duży polimorfizm genów kodujących te enzymy, od którego zależy ich aktywność. Palacze papierosów, którzy mają allele genu CYP1A1 kodujące enzymy o dużej aktywności mają znacznie większe ryzyko wystąpienia raka płuca (szybciej i więcej benzopirenu i innych policyklicznych węglowodorów aromatycznych z dymu papierosowego zostanie zmetabolizownych do wtórnej - karcynogennej pochodnej). Takich osób, posiadający CYP1A1 o dużej aktywności, jest w populacji rasy białej ok.10% (z kolei u około 50% osób tej populacji występuje całkowita delecja genu kodującego transferazę glutationową, która detoksyfikuje policykliczne węglowodory aromatyczne. U takich osób, jeżeli palą papierosy, karcynogeny nie ulegają detoksyfikacji i ryzyko wystąpienia raka płuc i pęcherza moczowego wielokrotnie wzrasta). Różne izoenzymy P-450 mają powinowactwo do różnych substratów i rozmieszczone są w różnych tkankach. Do enzymów I fazy należą też monooksygenazy zawierające flawinę, utleniają one nikotynę z dymu papierosowego. Ubocznym produktem reakcji oksydacyjnych I fazy są wolne rodniki. Jak pamiętamy, są one usuwane przez endogenne „zmiatacze wolnych rodników”: beta-karoten, witaminy C i E oraz reduktazę glutationową, dysmutazę nadtlenową i katalazę.
Jednym z mechanizmów detoksykacji i usuwania z organizmu ksenobiotyków w reakcjach II fazy jest wiązanie ze redukowanym glutationem. Na przykład chlorek winylu jest metabolizowany w wątrobie przez cytochrom P-450 do pośredniego reaktywnego metabolitu, który może powodować naczyniakomięsaka w wątrobie (poprzez odpowiednie reakcje na poziomie molekularnym) albo ulegać dalszej metabolizacji do aldehydu chlorooctowego, który może być wydalony przez związanie ze zredukowanym glutationem. Do innych reakcji II fazy należą metylacja i glukuronizacja.
Wiele czynników środowiska zewnętrznego w miejscu pracy (m.in. czynniki chemiczne, pyły, metale, gazy, rozpuszczalniki) stanowi poważne zagrożenie zdrowia. Zmiany chorobowe mogą występować prawie we wszystkich narządach pod postacią ostrych zatruć lub reakcji alergicznych albo zatruć przewlekłych, włóknienia, zmian zwyrodnieniowych a nawet nowotworów (Tab. E..) Jest oczywistym, że przekroczenie najwyższego dopuszczalnego stężenia (NDS) lub natężenia szkodliwych czynników chemicznych, fizycznych lub pyłów wywołuje określone zmiany chorobowe (Tab. E...). Może jednak także występować zespół wieloczynnikowej nadreaktywności chemicznej (ZWNC) ( ang. multiple chemical hypersensitivity syndrome). Osoby dotknięte tym zespołem wykazują nadwrażliwość na zwykłe czynniki środowiskowe w stężeniach znacznie poniżej NDS (dobrze tolerowane przez daną populację). ZWNC występuje częściej u osób przewlekle narażonych w miejscu zamieszkania na działanie zanieczyszczeń środowiska (np. zanieczyszczeń wody pitnej, pestycydów) oraz narażonych w miejscu pracy na ciągły kontakt z substancjami chemicznymi. ZWNC może także wystąpić w związku ze spożywaną żywnością zawierającą różnorodne polepszacze i konserwanty oraz jako reakcja na stosowane środki higieny domowej i osobistej. Patogeneza tego zespołu nie jest poznana, jednak jego występowanie nie zależy tylko od jednego czynnika środowiskowego. ZWNC manifestuje się różnorodnością niespecyficznych objawów m.in. ze strony układu oddechowego (bóle w klatce piersiowej), pokarmowego (zgaga, wzdęcia), nerwowego (bóle i zawroty głowy, parestezje, zaburzenia pamięci).
Budowa chemiczna czynnika toksycznego warunkuje jego wchłanianie. Np. insektycydy rozpuszczalne w tłuszczach są wchłaniane i magazynowane w tkance tłuszczowej natomiast rozpuszczalne w wodzie herbicydy są łatwo usuwane z organizmu. Tak więc czynniki rozpuszczalne w tłuszczach będą oddziaływały długo, rozpuszczalne zaś w wodzie krótko.
Wdychanie pyłów mineralnych prowadzi do pylic. Pyły organiczne wywołują częściej reakcje typu nadwrażliwości (pneumonitis allergica, alveolitis allergica). Niektóre czynniki chemiczne wywołują bezpośrednio zależne od dawki zmiany toksyczne, inne oddziaływują poprzez reakcje o podłożu immunologicznym.
Czynniki chemiczne w miejscu pracy mogą wywoływać zatrucia ostre lub przewlekłe. Zatrucie ostre występuje na ogół tylko w związku z wypadkami, w czasie których większe dawki toksyn mogą się przedostać do środowiska zewnętrznego. Poniżej omówimy najważniejsze przykłady ostrych i przewlekłych zmian chorobowych u człowieka wywołanych narażeniem w środowisku pracy na czynniki chemiczne.
Lotne rozpuszczalniki organiczne
Rozpuszczalniki organiczne są to na ogół związki lotne i lipofilne. Używane są do produkcji farb i lakierów oraz jako ich rozpuszczalniki w przemyśle drzewnym, tworzyw sztucznych, gumowym, w tzw. pralniach chemicznych. Wykorzystywane są też do odtłuszczania zabrudzonych powierzchni oraz w rozpylaczach aerozolowych. Najczęściej stosowane są: toluen, ksylen, etylobenzen, ketony, alkohole, tri- i tetrachloroetylen. Rozpuszczalniki organiczne wchłaniają się łatwo przez płuca, skórę i przewód pokarmowy.
Duże dawki powodują ostre zatrucia (zwykle w przemyśle) manifestujące się bólami i zawrotami głowy oraz toksycznym działaniem na płuca (obrzęk płuc), wątrobę i nerki. Przewlekłe narażenie na mniejsze dawki wywołuje zmiany zależne od chemicznej struktury rozpuszczalnika. Do najważniejszych zagrożeń zaliczamy działanie mutagenne, karcynogenne i teratogenne.
Węglowodory alifatyczne. Do najczęściej stosowanych należą chloroform, czterochlorek węgla, trójchloroetylen, chlorek metylenu. Związki te działają depresyjnie na centralny układ nerwowy oraz hepatotoksycznie. Duże dawki chloroformu i czterochlorku węgla wywołują stłuszczenie i martwicę wątroby. Przewlekłe narażenie wywołuje nowotwory u zwierząt. Trójchloroetylen (stosowany w pralniach) jest karcynogenem dla człowieka. Chlorek metylenu (rozpuszczalnik farb) jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P-450 do dwutelnku i tlenku węgla, który może wywołać niewydolność oddechową i zgon.
Węglowodory aromatyczne. Szeroko stosowane są toluen, ksylen i benzen. Są one używane jako rozpuszczalniki w przemyśle gumowym, drukarskim, obuwniczym, do produkcji kleju. W benzynie jest ok. 3% benzenu. Przewlekłe zatrucie benzenem może spowodować niedokrwistość aplastyczną (aplazja szpiku z pancytopenią) i ostrą białaczkę mieloblastyczną, erytroleukemię lub spiczaka mnogiego.
Metanol i glikol etylenowy. Metanol jest metabolizowany do formaldehydu i kwasu formolowego (formic acid) przy udziale dehydrogenazy alkoholowej i aldehydowej. Po kilku godzinach lub kilku dniach dochodzi do objawów zatrucia manifestujących się kwasicą metaboliczną, wymiotami, sennością, zaburzeniami oddychania i ślepotą. Charakterystyczną cechą mikroskopową jest martwica komórek zwojowych siatkówki wraz ze zwyrodnieniem nerwu wzrokowego.Podobnie glikol etylenowy jest metabolizowany do aldehydów, mleczanów i innych związków toksycznych. Po upływie kilku dni może dojść do ostrej niewydolności nerek spowodowanej martwicą i zaczopowaniem kanalików nerkowych przez kryształy szczawianów wapnia.
Benzyna i produkty pochodne. W zatruciu ostrym stwierdza się zawroty głowy i objawy depresyjne ze strony centralnego układu nerwowego. Pracownicy stacji benzynowych nie wykazują żadnych objawów przewlekłego zatrucia.
Policykliczne węglowodory aromatyczne
W czasie spalania węgla, koksu i ropy naftowej tworzą się policykliczne węglowodory aromatyczne (np. benzopiren; źródłem benzopirenu jest też dym papierosowy), które należą do najsilniejszych karcynogenów. Ekspozycja na policyklincze węglowodory aromatyczne zwiększa ryzyko wystąpienia raka płuca i pęcherza moczowego.
Tworzywa sztuczne. Są to - bardzo obecnie rozpowszechnione - związki wielkocząsteczkowe (polimery). m.in. tworzywa sztuczne znajdują szerokie zastosowanie do produkcji opakowań i pojemników do przechowywania żywności i napojów (tzw. plastikowe butelki) co może stanowić zagrożenie dla zdrowia. Największe niebezpieczeństwo dla zdrowia stanowią chlorek winylu, styren (polistyren), metakrylany. Chlorek winylu jest łatwopalnym gazem, który wchłania się przez płuca i skórę. W wątrobie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P-450 do aldehydu chlorooctowego, który jest mutagenem (wiąże się z DNA). Narażeni są pracownicy zaangażowani przy produkcji polichlorku winylu. Zatrucie manifestuje się podrażnieniem spojówek oczu i błon śluzowych górnych dróg oddechowych a także zwiększonym ryzykiem wystąpienia naczyniakomięsaka wątroby. Tlenek styrenu uszkadza lipidy błon komórkowych i osłonki mielinowe nerwów.
Metale. Najczęściej w miejscu pracy spotyka się ekspozycję na ołów, kadm, rtęć, żelazo, miedź, cynk, nikiel, kobalt, chrom, arsen. Metale są wchłaniane z płuc, przewodu pokarmowego, niekiedy przez skórę. Po związaniu z białkami osocza drogą krwi przenoszone są do różnych tkanek.. Niezależnie od miejsca gromadzenia się, wszystkie metale uszkadzają nerki i wątrobę.
Ołów. Robotnicy zatrudnieni przy produkcji i utylizacji akumulatorów, amunicji, farb ołowiowych oraz w spalarniach śmieci, kopalniach i hutnictwie metali nieżelaznych, narażeni są na zatrucie ołowiem. Źródłem narażenia jest powietrze w miastach (spalanie benzyny ołowiowej), woda (rury ołowiowe), farby ołowiowe do malowania ścian, puszki do napojów orzeźwiających. Ołów wchłania się przez płuca lub przewód pokarmowy. Niedobór wapnia, cynku lub żelaza zwiększa absorpcję ołowiu z przewodu pokarmowego. Ołów działa szczególnie toksycznie na rozwijający się układ nerwowy płodu i dziecka (trudności w nauce, upośledzenie umysłowe, zwiększona drażliwość). U dzieci odkłada się przede wszystkim w kościach i zębach. Kliniczne następstwa zatrucia ołowiem przedstawione są w Tab. E...
Toksyczne efekty działania ołowiu są związane z jego odkładaniem się w mózgu, nerkach, wątrobie i szpiku kostnym. Ponad to ołów odkłada się w kościach, zębach i włosach. W przewlekłym zatruciu, 90% ołowiu odkłada się w kościach, szczególnie w nasadach kości u dzieci, gdzie można go wykryć na zdjęciach radiologicznych w postaci „linii ołowiowych”.
Rtęć. Narażenie występuje w przemyśle elektrochemicznym, chemicznym oraz w kopalniach rtęci. Związki rtęci, które przedostały się do środowiska w odpadach przemysłowych mogą wejść do łańcucha pokarmowego ponieważ bakterie na dnie oceanów mogą przetwarzać związki rtęci w pochodne organiczne (neurotoksyczne), które przedostają się do organizmu ryb i mogą być spożyte przez człowieka. Rtęć wchłaniana jest z przewodu pokarmowego i przez układ oddechowy. Związki organiczne rtęci działają toksyczne głównie na centralny układ nerwowy, związki nieorganiczne - na nerki. W nerkach, ostre zatrucie wywołuje martwicę kanalików proksymalnych z następową niewydolnością nerek. W przewlekłym zatruciu obserwuje się glomerulonephritis membranosa z obecnością podnabłonkowych depozytów. Może wystąpić proteinuria z zespołem nefrotycznym. W mózgu i móżdżku stwierdza się objawy zaniku. Klinicznie występuje ataxia, tremor, utrata słuchu, parestezje (choroba Minamata).
Arsen. Występuje w hutnictwie metali. Wchodzi w skład pestycydów, dlatego gromadzi się w wodzie i glebie i ulega bioakumulacji w łańcuchu pokarmowym. Ostre zatrucie prowadzi do zgonu wśród objawów toksycznego uszkodzenia mózgu. Przewlekłe zatrucie ma związek z występowaniem raka skóry i płuc oraz obwodowej neuropatii.
Kadm. Największe narażenie występuje w hutach cynku, przy produkcji baterii i stabilizatorów tworzyw sztucznych. Kadm jest też wchłaniany z dymu papierosowego. Ostre zatrucie prowadzi do obrzęku płuc. W przewlekłym zatruciu w nerkach gromadzi się metalotioneina kadmowa uszkadzając proksymalne kanaliki nerkowe i wywołując proteinurię.
Chrom. Narażone są głównie osoby zatrudnione w kopalniach i przetwórstwie rud chromu. Chrom jest wchłaniany przez płuca, przewód pokarmowy i skórę. Efekty działania zależą od rodzaju związku chromu. Przewlekłe narażenie wywołuje owrzodzenia skóry. Chrom sześciowartościowy ulega redukcji do trójwartościowego a wytworzone wolne rodniki uszkadzają DNA. Chrom jest czynnikiem karcynogennym dla raka płuca, jamy nosowej i zatok obocznych nosa.
Nikiel. Narażeni na działanie niklu są pracownicy zatrudnieni przy wydobywaniu i przetwórstwie rudy, w przemyśle elektrochemicznym i metalurgicznym. Nikiel występuje też w dymie papierosowym. Jony niklu indukuja peroksydacją lipidów. Metal ten wchłania się przez płuca i skórę. Kontakt z powierzchnią niklowaną może wywołać dermatitis. Nikiel zwiększa ryzyko wystąpienia raka płuc, jamy nosowej i zatok obocznych nosa. Drogą hipermetylacji może inaktywować geny supresorowe.
ŚRODKI CHEMICZNE STOSOWANE W ROLNICTWIE
Trudno sobie obecnie wyobrazić nowoczesne rolnictwo bez nawozów sztucznych oraz pestycydów czyli środków chemicznych stosowanych dla zwalczania organizmów szkodliwych. W zależności od organizmów, przeciwko którym są skierowane wyróżniamy: insektycydy (przeciw owadom), herbicydy (przeciw roślinom - chwastom), bakteriocydy (przeciw bakteriom), fungicydy (przeciw grzybom) i rodentocydy (przeciw gryzoniom). Niestety wiele spośród tych związków pozostaje w glebie, przechodzi do wody i przedostaje się do produktów spożywczych, dlatego mogą stanowić zagrożenie nie tylko dla rolników ale i szerszej populacji.
Pestycydy w umiarkowanych dawkach działają toksycznie na organizmy przeciwko, którym są używane. Jednak w dużych dawkach mogą również być szkodliwe dla człowieka i zwierząt hodowlanych. Drogami zatrucia są układ oddechowy, przewód pokarmowy i skóra. Ocena skutków przewlekłego narażenia na małe dawki pestycydów (np. w pożywieniu lub wodzie) jest trudna szczególnie wobec zjawiska bioakumulacji, które jest cechą charakterystyczną wielu z nich. Np. DDT (dichlorodifenyltrichloroetan), insektycyd stosowany w latach czterdziestych i pięćdziesiątych ubiegłego stulecia charakteryzuje się niewielką bezpośrednią ostrą toksycznością dla ludzi. Niestety ulega on bioakumulacji w środowisku i w tkance tłuszczowej. Stwierdzono go nawet w mleku kobiecym. DDT i inne związki chloroorganiczne są karcynogenami dla zwierząt, wywołują też zaburzenia rozmnażania u ptaków i ryb. Związki te mają działanie słabych estrogenów. Istnienie związku między pestycydami o aktywności estrogenowej oraz fitoestrogenami w roślinach a zwiększonym ryzykiem występowania raka sutka u kobiet i zaburzeń rozrodczości u obu płci, chociaż podejrzewany nie został ostatecznie udowodniony. Nie udowodniono również prawdopodobnego (na podstawie wyników badań na zwierzętach) wpływu małych, przewlekle stosowanych dawek pestycydów na wzrost ryzyka występowania innych nowotworów, przewlekłych zmian zwyrodnieniowych i wrodzonych zaburzeń rozwojowych u człowieka.
Do insektycydów zaliczamy związki chloroorganiczne (np. DDT, chloran), związki fosforoorganiczne (np. parathion - są to nieodwracalne inhibitory cholinesterazy), karbaminiany ( odwracalne inhibitory cholinesterazy). Mają one działanie neurotoksyczne i hepatotoksyczne. Z herbicydów wymienimy przykładowo związki arsenu (mogą wywołać niedokrwistość, neuropatię czuciową, nowotwory) oraz dioxyny, np. TCDD (2,3,7,8-tetrahlorodibenzo-p-dioxin). U zwierząt TCDD ma działanie karcynogenne, immunosupresyjne oraz wzmaga aktywność enzymów cytochromu P-450. U ludzi, zwiększa ryzyko wystąpienia chłoniaków, białaczek i mięsaków (takie były następstwa wypadku z zanieczyszczeniem środowiska we Włoszech w 1976 r.). Fungicydy i rodentocydy wykazują również specyficzne toksyczne działanie. Omówienie wywoływanych przez nie zmian przekracza ramy tego rozdziału.
TOKSYNY WYSTĘPUJĄCE NATURALNIE W PRZYRODZIE
Oprócz toksyn wprowadzonych do środowiska przez człowieka znajdują się w nim niebezpieczne dla zdrowia toksyny wytwarzane przez rośliny (fitotoksyny), grzyby (mykotoksyny) i zwierzęta. Do fitotoksyn należą np. safrol, lub cycasina wywołujące odpowiednio nowotwory i sclerosis lateralis amyotrophica. Mykotoksyny są grupą trujących a często również rakotwórczych substancji wydzielanych przez różne rodzaje grzybów, bytujących na zbożu, kukurydzy i innych produktach rolnych. Wiele mykotoksyn występuje w znikomych ilościach i nie stanowi bezpośredniego zagrożenia dla człowieka. Są jednak takie, które spożyte nawet w najmniejszych ilościach, działają rakotwórczo, wywołują zatrucia lub mutacje. Mykotoksyny powodują różnorodne zmiany. na przykład zearalenon wydzielany przez grzyby zwane Fusarium ma działanie estrogenopodobne. Trichotecenes obniżają sprawność układu immunologicznego i wywołują biegunkę, vomitoxyna - u człowieka podejrzana jest o związek z powstawaniem raka przełyku. Mykotoksyny (np. fusariogenina) wytwarzane przez grzyby z rodzaju Fusarium, Cladoporium i Altenaria wywołują aplazję szpiku i skazę kwotoczną. Aflatoxyna B1 jest produktem grzybów Aspergillus flavus, które bytują na zbożu, kukurydzy i orzeszkach ziemnych. Jest ona silnym hepatokarcynogenem odpowiedzialnym za zwiększoną zapadalność na raka wątroby (carcinoma hepatocellulare) w krajach Dalekiego Wschodu i niektórych rejonach Afryki. Aflatoksyny są też implikowane w karcynogenezie przełyku, żołądka i nerek. Mykotoksyny mogą przedostać się do pokarmu człowieka albo bezpośrednio (z powodu niewłaściwego przechowywania produktów spożywczych lub surowców służących do ich produkcji) lub pośrednio gdy mytoksyny obecne w paszy zwierząt hodowlanych przedostaną się do mięsa, mleka lub jaj. Na przykład, poziom aflatoksyny M1 (metabolitu B1) w mleku większy niż 0,1 część na miliard uważany jest za niebezpieczny dla dzieci. LD50 aflatoksyny B1 dla jednodniowych kacząt wynosi 12 μg .
Do zatruć toksynami zwierzęcymi może dojść przez spożycie niektórych egzotycznych ryb lub ślimaków. Na przykład, spotykane na Wyspach Karaibskich ryby i ślimaki, które zjadają organizmy zwane dinoflagellate zawierają cignatoksynę wywołującą wymioty, biegunki a nawet niedowłady. Toksyny jadu żmiji działają kardio- i neurotoksycznie.
Mykotoksykologia zaistniała dopiero w 1960 r. Tym większe zdumienie budzą obecne w Piśmie św. Starego Testamentu zakazy i nakazy jakby celowo ustanowione dla zapobiegania zatruciu mykotoksynami (zob. Kpl. 13,47-49; Kpl. 14,37-38; Kpl. 13,55)
26