827177358, WROCŁAW, IV ROK, Toksykologia


TOKSYKOLOGIA.

Toksyny - wykłady.

Toksykologia - nauka o truciznach i ich wpływie na organizm, jej zadaniem jest współdziałanie z innymi naukami w celu ustalania optymalnych warunków dla życia ludzi i zwierząt. Jest dyscypliną zajmującą się oceną ryzyka zagrożenia zdrowia ludzi i zwierząt podczas ich kontaktów z różnymi substancjami. Bada związki chemiczne i ich szkodliwy wpływ na organizm w celu oceny stopnia niebezpieczeństwa dla zdrowia ludzi i zwierząt oraz zajmuje się opracowywaniem metod leczenia, zapobieganie i rozpoznawania zatruć.

Podział na trzy podstawowe działy:

Podział toksykologii:

Subdyscypliny specjalistyczne: toksykologia przemysłowa, żywności, środowiska.

Trucizna: wg Philipusa Teofrastusa Bombastusa Aureusa von Hohenheima zwanego Paracelsusem, z 1525 roku: „wszystko jest trucizną i nic nie jest trucizną, tylko dawka decyduje, że jakaś substancja nie jest trucizną”.

Trucizna to substancja, która wprowadzona w małych ilościach do organizmu może wywołać zaburzenia w czynnościach organizmu. Jednak o tym, czy substancja wywoła zatrucie decyduje przede wszystkim jej dawka - truciznami mogą okazać się zarówno substancje niezbędne jak i nieniezbędne. W przypadku substancji niezbędnych do zaburzeń dochodzi zarówno przy nadmiarze jak i przy niedoborze tych substancji.

Podział trucizn:

Zatrucie - zaburzenie homeostazy wywołane kontaktem z trucizną w dawce odpowiednio dużej. W celu odwrócenia kontaktu z trucizną stosuje się małe dawki przywracające homeostazę - leki.

O tym, czy określona substancja spowoduje zmianę funkcji lub struktury decyduje jej stężenie w miejscu działania, czas kontaktu z tkanką - wpływ czynnika toksycznego jest funkcją jego stężenia i czasu. Wszystkie trucizny w odpowiednio małych dawkach są nieaktywne, tj. nie wywołują zmian klinicznych. W organizmie jednak zachodzą zmiany, które organizm jest jeszcze w stanie kompensować. Dla powstania zatrucia duże znaczenie ma to, czy dawka była wprowadzona jednorazowo czy tez wielokrotnie i w jakich odstępach czasu. Substancje niezbędne dla organizmu: przy zbyt małej koncentracji - objawy patologiczne - choroby z niedoboru, przy zbyt wysokiej koncentracji - zatrucie: miedź: choroba niedoborowa: anemia, przy nadmiarze: choroba Wilsona, żelazo: anemia - hemochromatoza. Przy ksenobiotykach brak jest chorób z niedoboru.

Biorąc pod uwagę zachowanie się trucizn w organizmie i mechanizm ich działania wyróżnia się:

Zależnie od wywołanych efektów wyróżnia się dawki trucizn:

W celu porównania toksyczności ostrej wykorzystuje się dawkę toksyczną DL50. Jest to wartość, która wskazuje po jakiej dawce (z prawdopodobieństwem 95%) pada 50% otrzymujących ją zwierząt.

Obliczanie DL: DL50 = DM - suma [z x d] / n, gdzie DM - dosis maximalis, z- ½ reagujących zwierząt z 2 sąsiadujących grup, d - różnica stosowanej dawki z dwóch sąsiadujących grup; n - liczba zwierząt.

Na podstawie DL50 dzieli się trucizny na klasy. Oznakowanie: klasa 1: czarna trupia czaszka ze skrzyżowanymi piszczelami; klasa 2: trucizna na czarnym tle; klasa 3: środek szkodliwy.

Klasy toksyczności według Hodge'a i Sternera.

Klasa toksyczności

Określenie

DL50 [mg/kg] p.o. szczury

DL50 [ml/m3] inhalacyjnie szczury

DL50 [mg/kg] dermalnie króliki

1

Nadzwyczaj toksyczna

< 5

< 10

< 5

2

Bardzo toksyczna

5-50

10-100

5-50

3

Toksyczna

50-500

100-1 000

50-500

4

Średnio toksyczna

500-5000

1 000-10 000

500-3 000

5

Słabo toksyczna

5 000-15 000

10 000-100 000

3 000-25 000

6

Praktycznie nietoksyczna

> 15 000

> 100 000

> 25 000

Do porównywania niektórych trucizn służy ocena zmian wskaźników biochemicznych - np. zmiana aktywności acetylocholinoesterazy w krwinkach jest miernikiem wpływu insektycydów fosforoorganicznych, a aktywność enzymów narządów miąższowych w osoczu (enzymów wskaźnikowych) jest miernikiem działania trucizn doprowadzających do uszkodzenia komórek - zmiany te mogą się ujawnić w warunkach, kiedy nie obserwuje się jeszcze żadnych zmian w zachowaniu zwierząt (objawów klinicznych).

Bezpieczeństwo stosowania leków:

indeks terapeutyczny (IT): średnia dawka toksyczna (DL50) / średnia dawka lecznicza (DC50).

Jako dobry też współczynnik niezawodnego bezpieczeństwa (CSF): jest to stosunek dawki śmiertelnej dla 1% populacji do dawki efektywnej dla 99%: LD1 / DC99 . w przypadku ludzi dawkę śmiertelną zastępuje się dawką toksyczną.

Zatrucia: spowodowane działaniem czynników naturalnych lub ksenobiotycznych. Czynniki naturalne: związki mineralne, związki toksyczne roślinne i trucizny zwierzęce: zagrożenia mają najczęściej charakter lokalny, zależny od warunków geochemicznych: fluor obecny w z skałach i wodzie, pierwiastki obecne w glebie i kumulowane przez rośliny (miedź, molibden, selen), rośliny toksyczne (normalnie niechętnie zjadane), mikotoksyny.

Czynniki związane a obecnością człowieka: zanieczyszczenia przemysłowe, pestycydy, środki stosowane w gospodarstwie domowym i rolnym, zanieczyszczona i nieodpowiednia pasza, leki użyte nieodpowiednio lub użyte w przypadku idiosynkrazji. Zanieczyszczenia przemysłowe: emitowane ciągle (próby ograniczenia emisji) i emisje przypadkowe (podczas awarii). Odpady z gazowni: fenol i pokrewne, z garbarni: chrom, z gorzelni: alkohole, z galwanizerni: cyjanki, chrom i inne metale ciężkie. Zatrucia pestycydami. W gospodarstwie domowym: ołów w farbach i kitach, olej pędne i smary, płyny do chłodnic. Leki: boroglukonian wapnia podany w dawce terapeutycznej ale zbyt szybko powoduje śmierć. Idiosynkrazja. Zbyt duże ilości paszy; pasze niebezpieczne: zboża, koniczyna, buraki - nadmierna zawartość podstawowych składników odżywczych zboża i buraki - węglowodany), zawartość składników dodatkowych wprowadzonych jako nawozy(azotany w burakach), powstających podczas przygotowywania i przechowywania paszy (azotany i azotyny w burakach, solanina w ziemniakach, dikumarol w gnijącej koniczynie). Związki toksyczne przenikające do pasz - środki do impregnacji drewna, dezynfekcji, benzopireny. Zawartość substancji toksycznych w wodzie: przedostają się do niej ze ściekami i z wodą napływającą z pól (też odchody zwierzęce). W atmosferze: prawie wyłącznie wynika z działalności człowieka: dymy i pyły z zakładów przemysłowych i palenisk domowych, spaliny środków transportu.

Większość zatruć u zwierząt wynika z zaniedbań ludzi.

Czynniki warunkujące powstawanie zatruć: efekt toksyczny może wystąpić, jeśli czynnik toksyczny lub metabolit jego przemian osiągnie w organizmie odpowiednie miejsce receptorowe i zadziała na nie w odpowiednim stężeniu i przez odpowiednio długi czas. O możliwości wystąpienia zatrucia decyduje przede wszystkim dawka trucizny, lecz działanie toksyczne substancji na żywy ustrój jest wynikiem właściwości trucizny i oddziaływania organizmu i obywa się w konkretnych warunkach środowiskowych.

Czynniki warunkujące powstanie zatrucia dzielimy na:

Czynniki zależne od trucizny: rozpuszczalność i stopień dysocjacji, cechy organoleptyczne, stan rozdrobnienia, temperatura wrzenia i parowania, budowa chemiczna (obecność określonych rodników).

Rozpuszczalność w wodzie lub tłuszczach decyduje o szybkości wchłaniania. Substancje nierozpuszczalne w wodzie lub tłuszczach nie mogą ulec wchłonięciu i wywołać reakcji, mogą działać tylko fizycznie, nawet po wprowadzeniu do krwiobiegu nie przenikają przez barierę błony komórkowej. Sole barowe łatwo rozpuszczalne (chlorek, węglan) w wodzie są silnymi truciznami, siarczan baru nierozpuszczalny w wodzie jest bezpieczny. Trudno rozpuszczalny kalomel jest mniej trujący od łatwo rozpuszczalnego sublimatu.

Miernikiem rozpuszczalności substancji w tłuszczu jest wartość współczynnika rozdziału olej/woda, czyli iloraz stężeń badanego związku w dwu nie mieszających się fazach: R=Col/Cw, dla etanolu wynosi on 0,03, dla ksylenu - 6 000. Jego wartość pozwala na wstępną charakterystykę toksykologiczną danej substancji - można przewidzieć drogę narażenia i stopień ryzyka zagrożenia, szybkość wchłaniania, dystrybucję i postępowanie terapeutyczne. Trucizny dobrze wchłaniające się i łatwo przenikające przez błony w organizmie odznaczają się wysoką wartością tego współczynnika, dotyczy to też wchłaniania przez skórę i przenikania do tkanki tłuszczowej. W przypadku niektórych trucizn siła działania jest zależna głównie od ich rozpuszczalności w tłuszczach (etery, uretan, barbiturany). Znajomość współczynnika daje możliwość przewidywania rozmieszczenia danej substancji w organizmie. Efekty toksyczne będą zależały od użytego rozpuszczalnika - ważne przy ocenie toksyczności form użytkowych trucizn, zwłaszcza pestycydów. DDT podany w roztworze wodnym jest 5 x mniej toksyczny niż w roztworze olejowym.

Cechy organoleptyczne mają znaczenie przy zatruciach rozmyślnych i przypadkowych: arszenik jest bez smaku i zapachu, sublimat ma posmak metaliczny, drażniąca woń niektórych gazów (siarkowodór, fosgen, chlor) jest ostrzegawcza.

Stan rozdrobnienia: wpływ na wchłanianie: wchłanianie jest szybsze przy większej pulweryzacji, zwłaszcza przy truciznach trudno rozpuszczalnych; jest szczególnie ważny dla wchłaniania z dróg oddechowych - np. gorączka odlewnicza - tlenek cynku o dużym rozdrobnieniu - średnica 0,1-0,3 m - ostre objawy ze strony układu oddechowego.

Temperatura wrzenia i parowania: niższa temperatura wrzenia i parowania sprzyja wchłanianiu: DL50 benzenu, toluenu i ksylenu jest taka sama, ale stopień narażenia na benzen jest wyższy, bo ma niższą temperaturę parowania.

Budowa chemiczna: obecność określonych grup doprowadza do zwiększenia lub osłabienia toksycznego działania. Grupy te mogą bezpośrednio oddziaływać na organizm lub zmieniać właściwości związku (rozpuszczalność, napięcie powierzchniowe, dyfuzja przez błony, powinowactwo do tkanek). Obecność grup czasem umożliwia przewidywanie działania związku:

Ogólnie: związki o dużej aktywności chemicznej, jak kwasy, zasady, aldehydy mają silne działanie niszczące na tkanki. Związki organiczne: toksyczność węglowodorów alifatycznych zwiększa się ze wzrostem liczby atomów węgla w łańcuchu i wzrostem stopnia jego rozgałęzienia, co związane jest z większą rozpuszczalnością; węglowodory nienasycone są bardziej toksyczne niż nasycone (benzen-cykloheksan) - obecność wiązań nienasyconych zwiększa reaktywność.

Toksyczność substancji może się zmieniać w zależności od izomerii i układu przestrzennego - izomeria strukturalna: najbardziej toksyczne są para-, mniej toksyczne meta-, najmniej orto-; para- mają niższą temperaturę wrzenia i parowania. Izomeria optyczna: dla ssaków najbardziej toksyczne są izomery lewoskrętne (L-adrenalina jest 15 x silniejsza niż D, L-nikotyna 40 x silniejsza niż D).

Toksyczność może się zmieniać w zależności od składu (jednorodności) próbki. Zanieczyszczenia czy domieszki mogą oddziaływać równie intensywnie lub intensywniej niż sama trucizna - głównie dotyczy to pestycydów, których toksyczność form użytkowych zmienia się w zależności od obecności adiuwantów.

Czynniki zależne od narażenia na truciznę:

Podstawowe znaczenie ma dawka trucizny, pozostałe mogą jedynie modyfikować jej wpływ. W badaniach dąży się do tego, żeby porównywane dawki trucizny wprowadzane były w jednakowej objętości i aby ta ilość była możliwie mała - tak, by masa wprowadzonego roztworu nie przekraczała 2-3% masy ciała zwierzęcia. Nie zawsze jest to możliwe, zwłaszcza przy substancjach o małej rozpuszczalności - wtedy zwiększa się objętość roztworu - przy podaniu p.o. toksyczność substancji wprowadzonej w większej ilości roztworu jest wyższa.

Trzeba też brać pod uwagę toksyczność samego nośnika: DL50 wody destylowanej dla myszy wynosi 44 ml a roztworu fizjologicznego 68 ml/kg. przy parenteralnym wprowadzeniu toksyczność roztworu może się zmieniać w zależności od miejsca podania: toksyczność chlorku amonowego jest mniejsza przy podskórnym podaniu w miejscu wentralnym niż dorsalnym. Są również różnice w działaniu po wprowadzeniu doi różnych żył.

Zmiany wrażliwości organizmu na trucizny mogą występować też zależnie od pory dnia: wiele wahań można wiązać ze spożyciem pokarmu: toksyczność kofeiny jest większa u zwierząt głodnych.

Czynniki zależne od organizmu:

Istnienie znacznych różnic między osobnikami wiąże się z dziedzicznymi enzymopatiami, których następstwem są różnice w metabolizmie trucizn. Niezwykłą osobniczą reakcje na obce substancje nazywamy idiosynkrazją (uczuleniem wrodzonym) - jest to taka reakcja, której powstawanie ma charakter genetyczny, a jej natężenie nie zależy od wprowadzonej dawki trucizny (w przeciwieństwie do nadwrażliwości - nieoczekiwana reakcja na wprowadzoną substancję, która nie jest uwarunkowana genetycznie). Idiosynkrazje: przyczyną idiosynkrazji może być:

Cechy rasowe i gatunkowe: mające podłoże genetyczne: średnia dawka letalna ANTU dla szczurów Hopkinsa - 4, Harvard - 44 a dla wędrownych - 1340-1830 mg/kg. gatunki zwierząt bardziej i mniej wrażliwe na każdą substancję - znaczenie przy przenoszeniu wyników badań ze zwierząt na człowieka. Pewna rolę odgrywa stopień rozwoju filogenetycznego - wpływ substancji tym większy im wyższy stopień rozwoju danego narządu, szczególnie w przypadku OUN. U ptaków toksyczność jest z reguły mniejsza. DDT łatwiej przenika przez chitynową kutikulę niż przez skórę ssaków, stąd dla owadów jest bardziej toksyczny. Przeżuwacze są bardziej wrażliwe na metale ciężkie niż inne gatunki (różnice nawet 10 x). Koty są bardziej wrażliwe na cykliczne węglowodory (pochodne fenolu), u owiec występują zatrucia miedzią. Przyczyny tych różnic mogą wynikać wchłaniania, wiązania z białkami, metabolizmu i wydalania. Świnka morska wchłania 3 x mniej fenylbutazonu niż szczur, kloksacyklina wiąże się a białkami osocza człowieka w 93%, u królika w 22%. Silniejsze działanie sukcynylocholiny u bydła i psów niż u koni i świń ze względu na aktywność cholinoesterazy osocza; zwiększona wrażliwość kotów na fenol związana jest z niską aktywnością glukuronozylotransferazy. Względna wrażliwość na truciznę wynosi: człowiek - 1, koń, świnia - 0,5; bydło, owca, koza - 0,3; pies - 0,2; szczur - 0,1. O różnicach mogą też decydować cechy fizjologiczne: zdolność do wymiotowania i przebieg procesów trawiennych - np. gryzonie nie potrafią wymiotować, co jest wykorzystywane przy rodentycydach; u przeżuwaczy może nastąpić rozkład niektórych trucizn w przedżołądkach, synteza niektórych składników (tiaminazy) ale tez i zwiększenie zagrożenia np. azotany ulęgają w żwaczu intensywnej redukcji do bardziej toksycznych azotynów.

Wiek: noworodki są mniej wrażliwe na związki stymulujące a bardziej wrażliwe na leki działające depresyjnie na OUN. Barbiturany są 3 x bardziej toksyczne u noworodków niż u dorosłych. Generalnie noworodki i osobniki starsze są bardziej wrażliwe na leki i trucizny. Przyczyna jest niedojrzałość enzymów mikrosomalnych wątroby - stąd u noworodków bardziej toksyczne są leki ulegające przemianie w organizmie: dłużej pozostaje chloramfenikol ulegający sprzężeniu z kwasem glukuronowym z udziałem glukuronozylotransferazy, podobnie hormony sterydowe, salicylany, morfina. Ponadto jest większa przepuszczalność śluzówki p.pok. u młodych, więc wchłanianie ksenobiotyków jest szybsze i pełniejsze, jednak śluzówka noworodków jest delikatna i wrażliwa na drażniące działanie leków, może zostać łatwo uszkodzona co prowadzi do zespołów złego wchłaniania. Też większa przepuszczalność bariery krew-mózg - leki łatwiej przenikają i osiągają wyższe stężenie w mózgu noworodków i płodów. Też mniejsza zdolność białek do wiązania leków i trucizn, wiele z nich jest łatwiej wypiera bilirubinę z połączeń białkowych, co przy zwiększonej przepuszczalności bariery krew-mózg i niepełnym wykształceniu procesów sprzęgania z kwasem glukuronowym stwarza większe ryzyko uszkodzenia mózgu przez bilirubinę. Słabsze też dokanalikowe wydalanie leków. Krwinki czerwone łatwiej ulęgają hemolizie. Chwiejność układów regulacyjnych - bardziej wrażliwe na preparaty hormonalne. Wyższa zawartość wody - umożliwia to szybszą dystrybucję. Łamliwość krwinek czerwonych. Achlorhydria żołądka młodych powoduje rozwój flory bakteryjnej i przekształcanie azotanów do azotynów; hemoglobina płodowa jest bardziej wrażliwa na utlenianie; układ reduktazy methemoglobiny ma niższą aktywność, głównym pokarmem są płyny - lepsze wchłanianie i dystrybucja toksyn.

Płeć: różnice raczej nie są duże i można je odnosić tylko do gatunku, na którym wykonywano doświadczenie. U samic wyższą toksyczność wykazuje fenacetyna i warfaryna (szczury), benzen (króliki), a u samców alkohol etylowy, nikotyna i ołów (szczury). Może to być związane z wpływem hormonów gonadotropowych - kastracja lub podanie estrogenów zmniejsza wrażliwość samców a podawanie androgenów samicom zwiększa ich wrażliwość na chloroform (wpływ na metabolizm). Podobnie z parationem (bardziej toksyczny dla samic) .

Stan zwierząt: otłuszczone gromadzą trucizny w tłuszczu, co pozwala na przejściową eliminację, ale stwarza niebezpieczeństwo zatrucia w warunkach zwiększonej lipolizy. Zwierzęta słabe, chore i wysokowydajne są bardziej wrażliwe. Niedożywione: osłabienie zdolności detoksykacyjnych wątroby i eliminacji przez nerki - dłuższe utrzymywanie i wyższa koncentracja. Wzmożona perystaltyka zwiększa szybkość transportu i zmniejsza wchłanianie. Wpływ hormonalny: enzymy mikrosomalne wątroby są stymulowane przez androgeny i glikokortykoidy; adrenalina, tyroksyna i cukrzyca zmniejsza ich aktywność i wrażliwość zwierząt na trucizny rośnie. Ciąża zmniejsza aktywność enzymów hepatocytów i obniża się tempo powstawania glukuronidów. Laktacja krów zwiększa ich wrażliwość na metale ciężkie. Zmiany związane z chorobą: w gorączce adrenalina działa hipotensyjnie, kofeina w chorobie popromiennej działa nasennie, w żółtaczce mechanicznej przedłużone jest działanie barbituranów i innych leków wydalanych z żółcią. Podobnie wpływają choroby nerek i jelit.

Uprzednio stosowane leki: mogą mieć wpływ na aktywność enzymów mikrosomalnych. Fenobarbital aktywuje cytochrom P450, cytochrom C i wzrost ilości NADPH2, nawet wzrost rozmiarów wątroby, podobnie DDT, benzopiren i inne policykliczne węglowodory, niektóre przeciwutleniacze dodawane do żywności. Inhibicja: związki fosforoorganiczne inhibują acetylocholinoesterazę (może być zwiększenie reakcji na parasympatykomimetyki). Podobnie ołów. Pochodne dikumarolu silniej działają w obecności disulfiramu. Induktory zmniejszają działania toksyczne bezpośrednie, ale zwiększają je, jeśli działanie to zależy od metabolitów. Inhibitory powodują zwiększenie wrażliwości na trucizny o podobnym do nich mechanizmie działania. Niekiedy obniżenie wrażliwości osiąga takie rozmiary, że mówi się o przyzwyczajeniu: na skutek indukcji enzymatycznej, zmniejszonego wchłaniania lub zmniejszonej przepuszczalności błon - np. arsenofagia.

Czynniki pokarmowe: może dojść do chelatowania trucizn, hydroliza. Przy wypełnionym p.pok. wchłanianie jest mniejsze; podczas głodzenia zmniejsza się zawartość glikogenu w wątrobie i dostępność składników energetycznych co zwiększa wrażliwość na truciznę. Dieta niskokaloryczna zwiększa toksyczność kofeiny i DDT, wysoko węglowodanowa - zwiększa działanie wrzodotwórcze aspiryny. Niskobiałkowa zwiększa toksyczność pestycydów, zmniejsza toksyczność czterochlorku węgla i dimetylonitrozoaminy, wysokobiałkowa obniża toksyczność tioacetamidu. Tłuszczowa zwiększa toksyczność chloroformu. Niedobór witamin zwiększa toksyczność ksenobiotyków.

Czynniki środowiska zewnętrznego: odpowiedź układu biologicznego na truciznę zmniejsza się zwykle ze spadkiem temperatury, przy czym po obniżeniu temperatury również przedłuża się czas wystąpienia reakcji na truciznę (mniejsza aktywność enzymów). Jednakże wystawienie na zimno wyraźnie zwiększa działanie strychniny, nikotyny, atropiny i malationu - w przypadku tych ksenobiotyków, których szybki metabolizm wpływa na zmniejszenie toksyczności. Wpływ ma ciśnienie atmosferyczne. Światło - wpływ na rytm biologiczny i hormony.

Wchłanianie, dystrybucja, metabolizm i wydalanie trucizn.

Efekty określonej trucizny są zależne od jej stężenia w części organizmu najbardziej wrażliwej na działanie trucizny. Decyduje o tym głównie wprowadzona dawka, ale mają wpływ też tempo jej wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania. Trucizna może działać dopiero po wchłonięciu (tylko nieliczne działają miejscowo). Po przedostaniu do krwi jest transportowana (niektóre tylko działają bezpośrednio na krwinki). Dostanie się do narządu a nawet gromadzenie w nim nie jest równoznaczne z jej intensywnym działaniem - może być to tez forma przejściowego unieszkodliwienia. Transport trucizny i jej przenikanie przez błony decyduje o jej działaniu.

Transport przez błony biologiczne: prawie wszystkie trucizny przenikają drogą prostej dyfuzji. Dla związków nie dysocjujących tempo ich przenikania zależy od ich rozpuszczalności w tłuszczu (współczynnik rozdziału olej/woda). Jeśli trucizna występuje w formie zjonizowanej i nie zjonizowanej to natężenie transportu zależy od proporcji tych form, przy czym przeważnie forma niezjonizowana jest dobrze rozpuszczalna w tłuszczu i łatwo dyfunduje przez błony. Zdolność dysocjacji zależy od pH środowiska i stałej dysocjacji określanej za pomocą pKa, stanowiącej ujemny logarytm ze stałej dysocjacji. Jeśli wartość pH środowiska różna się pKa związku to jest on zdysocjowany w 50%. Kwas z niską wartością pKa jest sinym kwasem a z wysoką wartością pKa - słabym kwasem. Słabe zasady mają niską pKa a silne - wysoką wartość pKa. Biorąc pod uwagę, że formy niezjonizowane łatwiej przenikają przez błony, to słabe kwasy łatwiej dyfundują przez błony, gdy znajdują się w środowisku kwaśnym i są transportowane do zasadowego, słabe zasady łatwiej dyfundują ze środowiska zasadowego do środowiska kwaśnego.

Związki o małych rozmiarach mogą przenikać przez pory razem z wodą - absorpcja konwekcyjna. Jej natężenie jest uwarunkowane wartością ciśnienia hydrostatycznego lub osmotycznego oraz różnicą potencjału elektrycznego po obu stronach błony, wybiórczą przepuszczalnością błon dla poszczególnych jonów i wody, liczbą i wielkością por (zwykle pory mają wielkość 4A). innym przykładem transportu przez błony jest filtracja - warunkiem jest różnica ciśnienia hydrostatycznego; wielkość filtracji zależy od rozmiarów por i powierzchni filtracyjnej (pory w nerkach mają wielkość 40A).

Systemy aktywnego transportu występują w nerkach i wątrobie, istnieją też mechanizmy czynnego transportu zasad i kwasów z płynu mózgowo-rdzeniowego. Inne rodzaje transportu nie odgrywają istotnej roli; fagocytoza może mieć pewne znaczenie przy usuwaniu stałych cząsteczek z pęcherzyków płucnych lub usuwaniu niektórych trucizn z krwi przez układ siateczkowo-śródbłonkowy.

Wchłanianie to proces przenikania substancji do krwi, intensywność zależy od czynników warunkujących jej przenikanie przez błony biologiczne, od rodzaju tkanki i ukrwienia. Większość trucizn dostaje się z pokarmem. Nie wywierają one wpływu, dopóki nie zostaną wchłonięte - tylko nieliczne działają żrąco lub drażniąco- działanie lokalne. Wchłanianie to proces przechodzenia substancji z fazy wodnej p.pok. do fazy wodnej krwi przez błonę śluzową. Większość trucizn to słabe kwasy lub zasady, więc ich wchłanianie będzie największe w tych odcinkach p.pok., w których występują w formie najlepiej rozpuszczalnej w tłuszczach (niezdysocjowanej). Słabe kwasy będą się najlepiej wchłaniały z żołądka, słabe zasady w jelitach. Także duża powierzchnia jelit pozwala na intensywne wchłanianie niezjonizowanej formy kwasów, co doprowadza do spadku jej stężenia i przechodzenia formy zjonizowanej w niezjonizowaną w celu utrzymania stanu równowagi. Silne kwasy i zasady będą słabo wchłaniane w jelitach, ze względu na to, że pH powierzchni błony śluzowej wynosi 5,2 i w tych warunkach będą silnie zjonizowane zarówno silne kwasy jak i silne zasady.

Przy wchłanianiu niektórych trucizn mogą być wykorzystywane drogi transportu przeznaczone dla związków endogennych i składników pokarmowych - dotyczy to zwłaszcza toksycznych metali. Trucizny nierozpuszczalne w tłuszczach ani w wodzie mogą być wchłanianie tylko na drodze pinocytozy - nie jest to jednak wchłanianie intensywne.

Szybkość wchłaniania z p.pok. nie jest w pełni proporcjonalna do jej koncentracji w treści p.pok.; wchłanianie jest większe przy długotrwałym kontakcie z błoną. Przy wysokim stężeniu kwasu lub zasady zwiększa się ich dysocjacja, co doprowadza do względnego obniżenia absorpcji, ponadto może dochodzić do lokalnych oddziaływań, związanych ze zmianą pH - może dojść do uszkodzenia błony, a w następstwie do zmiany tempa wchłaniania. Zniszczenie błony zapobiega dalszemu wchłanianiu trucizny, ale jeśli zniszczenie komórek nie jest dostatecznie silne lub pełne to może być zwiększenie wchłaniania. Do zmian we wchłanianiu mogą doprowadzić też zmiany patologiczne p.pok.: podrażnienie i przekrwienie doprowadza do zwiększenia wchłaniania, ale przekrwienie zastoinowe może prowadzić do zmniejszenia wchłaniania - też przy chronicznym nieżycie. Szybciej wchłanianie są związki doprowadzające do przekrwienia błony śluzowej niż powodujące skurcz naczyń. Związki lipofilne są wchłaniane do limfy - z pominięciem wątroby!

Wiele trucizn ulega zmianom pod wpływem enzymów trawiennych i mikroorganizmów jelitowych - może dojść do zwiększenie i zmniejszenia toksyczności (rozkład jadu węża przez enzymy proteolityczne, powstawanie nitrozoamin z azotynów i drugorzędowych amin, przemiana azotanów do azotynów przez mikroorganizmy).

We związku z tym, że transport przez błonę śluzową jest procesem biernym, możliwe jest przechodzenie związków z krwi do jelita - związki te mogą wywierać wtedy szkodliwe działanie związane z drażnieniem śluzówki - tzw. toksykoza wydalnicza.

Niektóre mogą też być wchłaniane przez śluzówkę jamy ustnej (nikotyna, cyjanki, alkohole)

Wchłanianie przez skórę: tylko nieliczne mogą przechodzić w ilościach powodujących zatrucie. U ludzi może przenikać czterochlorek węgla, u zwierząt pestycydy i maści zawierające rtęć. Transport transepidermalny - przez naskórek lub transport transfolikularny - przez mieszki włosowe lub gruczoły potowe i łojowe - ma mniejsze znaczenie (powierzchnia 0,1-1% skóry), ale odbywa się z pominięciem bariery ochronnej, jaką stanowi naskórek. Główną rolę odgrywa transport transepidermalny ze względu na dużą powierzchnię. Odbywa się na zasadzie dyfuzji - substancje polarne dyfundują przez zewnętrzne części filamentów białkowych warstwy zrogowaciałej, niepolarne dyfundują przez warstwę lipidową między filamentami białkowymi. Tempo przenikania niepolarnych substancji jest dodatnio skorelowane z ich rozpuszczalnością w tłuszczach i ujemnie z ciężarem cząsteczkowym. Uszkodzenie lub usunięcie naskórka zwiększa przenikanie trucizn, niezależnie od wielkości cząsteczki czy rozpuszczalności w wodzie - uszkodzenia mechaniczne i chemiczne. Przepuszczalność wzrasta pod wpływem detergentów, które powodują usuwanie cienkiej warstwy łojowej i rozluźniają warstwę zrogowaciałą. Wchłanianie zwiększają też związki keratynolityczne - kwas salicylowy, kwas borny. Znaczenie ma ilość wody w warstwie zrogowaciałej - im więcej tym większa przepuszczalność dla związków polarnych. Wzrost przepuszczalności też przy wzroście temperatury otoczenia - wpływ bezpośredni (wysoka temperatura ułatwia wchłanianie niektórych herbicydów) lub pośredni - przez zwiększenie ukrwienia skóry. Rozpuszczalnikiem zwiększającym przepuszczalność warstwy zrogowaciałej naskórka jest dimetylosulfotlenek (DMSO) - może to wynikać z usuwania frakcji lipidów co doprowadza do powstawania szczelin, może powodować odwracalne zmiany w konfiguracji cząsteczek białkowych w wyniku zastępowania związanych cząsteczek wody, powoduje rozpulchnienie naskórka - zwiększa wchłanianie wody i polarnych nieelektrolitów nawet 20-krotnie. Wchłanianie przez skórę zachodzi z pominięciem efektu pierwszego przejścia przez wątrobę - stąd silniejsze działanie po takim wchłonięciu.

Wchłanianie z układu oddechowego: trucizny w powietrzu występują w postaci gazów, par i aerozoli. Ilość gazu wchłanianego w płucach zależy głównie od jego ciśnienia parcjalnego - dochodzi do wyrównania jego ciśnień w wodzie osocza krwi i we wdychanym powietrzu. Jednak całkowita zawartość gazu we krwi różni się od jego zawartości w wodzie osocza - zmienia się ona zależnie od natężenia wiązania gazu z białkami osocza krwi i rozpuszczalności w tłuszczach. Zatem ilość gazu toksycznego przenikającego z wdychanego powietrza do krwi zależy od jego rozpuszczalności we krwi i innych tkankach, co można ocenić na podstawie wartości współczynnika rozdziału krew/powietrze. Wyrównanie ciśnienia parcjalnego różnych gazów we wdychanym powietrzu i wodzie osocza krwi nastąpi po różnym czasie, zależnie od ich rozpuszczalności we krwi. Gazy dobrze rozpuszczalne we krwi (o wysokim współczynniku podziału krew/powietrze) osiągną ciśnienie parcjalne w wodzie osocza po upływie krótszego czasu i po wniknięciu do krwi większej ilości gazu niż gazy mające niski współczynnik podziału krew/powietrze. Dodatkowo gaz dyfunduje z krwi do innych tkanek, co może spowodować zróżnicowanie jego koncentracji w poszczególnych tkankach i narządach. Dla substancji dobrze rozpuszczalnej we krwi (anilina) przy każdym wdechu prawie cała ilość substancji będzie przechodziła do krwi, a więc wzrost wentylacji będzie doprowadzał do zwiększenia wchłaniania. Gaz o niskim współczynniku rozdziału krew/powietrze (dwusiarczek węgla) tylko w niewielkim stopniu będzie wchłaniany do krwi i jednocześnie bardzo szybko dojdzie do całkowitego wysycenia krwi - zwiększenie wentylacji nie przyspieszy wchłaniania, może jedynie nieznacznie wzrosnąć przy zwiększeniu przepływu krwi przez płuca.

Intensywność i miejsce wchłaniania toksyn w formie aerozoli różni się znacznie zależnie od średnicy ich cząsteczek - duże cząsteczki (>, =10 m) są osadzane głównie w jamie nosowej i nie osiągają pęcherzyków płucnych, cząsteczki 1-5 m osadzają się w tchawicy i oskrzelach a tylko mniejsze osiągają pęcherzyki płucne. Duże cząsteczki osadzające się w górnych drogach oddechowych ulegają usunięciu przez wyksztuszenie, ale większa część z nich ulega przełknięciu i może być wchłaniania w p.pok. Aerozole z pęcherzyków i oskrzelików są usuwane bardzo powoli: przenikają z pęcherzyków do krwi (wchłanianie trucizn rozpuszczalnych), są transportowane do górnych dróg oddechowych i są przełykane - zależy od ilości mikrofagów, natężenia krążenia płynu tworzącego wewnętrzną powłokę pęcherzyków płucnych i od intensywności ruchów rzęsek nabłonka; usuwanie z limfą - zarówno aerozole wolne jak i poddane fagocytozie - są transportowane do krwi lub odkładane w tkance limfatycznej.

Wchłanianie trucizn: ominięcie drogi wchłaniania przy podaniu dożylnym. Przy podaniu podskórnym lub domięśniowym wchłanianie jest z reguły wolniejsze niż przy dootrzewnowym. Wchłanianie zmienia się zależnie od rodzaju rozpuszczalnika i przepływu krwi. Zwykle wolniej wchłaniane są roztwory olejowe, ponadto sama trucizna może wpływać na wchłanianie na skutek oddziaływania na tkanki (drażnienie, uszkodzenie, zwężenie lub rozszerzenie naczyń).

Dystrybucja: zależy głównie od możliwości przenikania przez błony biologiczne, w pewnym stopniu też od powinowactwa do określonych struktur organizmu. W początkowej fazie rozmieszczenie zależy głównie od minutowej pojemności serca i aktualnego przepływu krwi przez tkanki - w ciągu pierwszych kilku minut największa ilość ksenobiotyku dociera do narządów o wysokim przepływie krwi (płuca, serce, nerki, wątroba, mózg). Nie jest to jednoznaczne z przemieszczeniem się trucizny do danego narządu. Druga faza dystrybucji (przenikanie do tkanek) zależy od wszystkich czynników warunkujących przenikanie przez błony komórkowe, m.in. od formy, w jakiej dana substancja znajduje się we krwi - mogą się tworzyć kompleksy z białkami lub mogą przenikać do krwinek, co wynika z powinowactwa do hemoglobiny (tlenek węgla), lipoprotein błon erytrocytów (Pb) - tak związane ksenobiotyki są mniej dostępne do dla dalszego transportu - jest to forma przejściowa ochronna. Stopień związania substancji przez krwinki można w przybliżeniu ocenić określając współczynnik podziału krwinki/osocze. W osoczu trucizny znajdują się w stanie wolnym lub w postaci połączeń z białkami, głównie albuminami (błękit Evansa, fenylbutazon)- za pomocą wiązań wodorowych, van der Wallsa i jonowych, z globulinami (B-ceruloplazmina, transferyna) i z lipoproteinami (lipofilne insektycydy fosforoorganiczne). Taka frakcja nie przenika przez ściany naczyń i nie ulega przesączaniu w kłębuszkach nerkowych. Wiązanie z białkiem zwiększa więc okres półtrwania, opóźnia biotransformację i wydalanie. Trucizny mogą być wypierane z połączeń z białkami, co może prowadzić do wzrostu poziomu wolnej trucizny, mogą też wypierać substancje endogenne (np. wypieranie bilirubiny przez sulfonamidy).

Niektóre kumulują się w różnych tkankach organizmu w wyniku wiązania z ich składnikami lub dobrej rozpuszczalności w tłuszczu. Miejsce kumulacji może być miejscem intensywnego działania, jednak najczęściej nie. Tlenek węgla gromadzi się w krwinkach, parakwat w płucach; ołów gromadzi się w kościach a działa głównie na tkanki miękkie i jest nieszkodliwy jeśli pozostaje w miejscu gromadzenia. Trucizna skumulowana jest w stanie równowagi z formą obecną we krwi i w miarę eliminacji z organizmu jest uwalniana z miejsca magazynowania. W pewnych warunkach może się uwalniać w dużej ilości i jej koncentracja w miejscu działania może być wystarczająca do powstania zatrucia. Narządy akumulujące duże ilości trucizn to wątroba (związane głównie z metabolizmem) i nerki (związane głównie z wydalaniem) - zaangażowany jest tu transport aktywny i wiązanie z białkami wewnątrzkomórkowymi. W komórkach wątrobowych wykryto białko Y (ligandyna) mające powinowactwo do kwasów organicznych - bierze ono udział w transporcie anionów organicznych z osocza do wątroby, wiąże też karcynogenne barwniki i kortykosterydy. Metalotioneina wątroby, nerek i błony śluzowej jelita bierze udział w homeostazie cynku, miedzi, ale do jej indukcji dochodzi także pod wpływem innych metali (kadm, rtęć, bizmut, złoto). Gromadzenie w jądrze komórkowym - białka chromatyny - Hg, Pb. Zabezpiecza to przed działaniem toksycznym w wypadku ekspozycji krótkotrwałej, ale przy ekspozycji długotrwałej może zwiększać toksyczność. Kumulacja też w tkance tłuszczowej - uzależniona od lipofilności i polega na rozpuszczaniu w tłuszczu - DDT. W kościach gromadzony jest ołów (90%) - prawdopodobnie w następstwie zastępowania wapnia; może on być mobilizowany pod wpływem osteolitycznego działania parathormonu. W kościach gromadzone też fluor i stront.

W organizmie istnieją bariery: bariera krew/mózg: mniejsza przepuszczalność, stanowią ja ściany naczyń pozbawione porów, tzn. substancje chemiczne przechodzą przez śródbłonek naczyń. U noworodków ta bariera nie jest w pełni rozwinięta, stąd wiele trucizn wykazuje większą toksyczność (ołów). Przez łożysko większość trucizn przenika na zasadzie prostej dyfuzji, stanowi ono barierę dla wielu substancji chemicznych i bariera ta jest mocniej wyrażona w przypadku łożyska wielowarstwowego. Stężenie wielu trucizn w tkankach płodu jest mniejsze niż w tkankach matki, co wiąże się też z ograniczoną możliwością wiązania trucizn w tkankach płodu.; jednocześnie poziom niektórych substancji w mózgu płodów jest wyższy niż w mózgu matki w związku z większą przepuszczalnością bariery krew/mózg - encefalopatia noworodków wywołana Pb.

Dystrybucja może się zmieniać z upływem czasu - początkowo koncentracja zależy od przepływu krwi, potem trucizna może być przemieszczana do tkanek o mniejszym przepływie krwi, jeśli znajdują się w nich miejsca wiązania: ołów nieorganiczny bezpośrednio po wchłonięciu znajduje się w erytrocytach, wątrobie i nerkach, po 2 h około 50% znajduje się w wątrobie, później ulega redystrybucji i po miesiącu 90% znajduje się w kościach.

Metabolizm: jeden z mechanizmów obronnych: należą tu: eliminacja trucizn w stanie nie zmienionym, modyfikacja budowy zwykle doprowadzająca do lepszej rozpuszczalności w wodzie i ułatwiająca jej wydalanie, modyfikacje doprowadzające do zmniejszenia toksyczności, inne procesy jak obrona immunologiczna, tolerancja lub enkapsulacja.

Cztery podstawowe typy metabolizmu trucizn: hydroliza, utlenianie, redukcja, koniugacja. Koniugacja różni się od innych reakcji i polega na połączeniu substancji toksycznej ze spolaryzowana cząsteczką - produkt końcowy jest dobrze rozpuszczalny w wodzie i szybko eliminowany.

Przemiany związków toksycznych są podzielone na dwie fazy: faza pierwsza obejmuje utlenianie, hydrolizę lub redukcję i inne reakcje enzymatyczne, faza druga polega na koniugacji metabolitu z endogennymi substancjami. Z jednej substancji wyjściowej powstaje często więcej niż jeden metabolit, który może być sprzęgany z różnymi związkami.

Hydroliza: ulegają jej estry (acetylocholina), amidy (amid > kwas + amina), karbaminiany (kwas karbaminianowy), nitryle (benzonitryl > kwas benzoesowy). Często prowadzi do powstania związków nie posiadających aktywności biologicznej. Biorą tu udział enzymy wewnątrzkomórkowe (cytozolowe i mitochondrialne) oraz pozakomórkowe. Duże różnice międzygatunkowe w ich aktywności, co często decyduje o wrażliwości danego gatunku (np. na sukcynylocholinę).

Redukcja: reduktazy mikrosomalne: przemiana aldehydów w alkohole, związków nitrowych (dwunitrobenzen w anilinę), dwusiarczki w merkaptany - spadek toksyczności. Często nasycanie wiązań podwójnych. Redukcja pięciowartościowej nietoksycznej formy arsenu w toksyczną trójwartościową. Donorami wodoru są nukleotydy pirydynowe (NADPH2 lub NADH2).

Utlenianie: głównie w wątrobie. Oksydazy zlokalizowane w wątrobie dzieli się na mikrosomalne i pozamikrosomalne. 5 typów utleniania: hydroksylacja związków aromatycznych (naftalen - naftol), oksydacyjna deaminacja (amfetamina - fenyloaceton), N- i S- oksydacja (III rzędowe aminy- tlenki amin: RNH2 - RNO; sulfotlenki lub tlenki siarki), epoksydacja (chlorek winylu CH2=CHCl > CC=O), desulfuryzacja (paration do oksonu); enzymy mikrosomalne: utlenianie alkoholi i aldehydów - (aldehyd octowy do etanolu, metanol do aldehydu mrówkowego).

W reakcjach pierwszej fazy dochodzi do modyfikacji budowy chemicznej substancji, co prowadzi do zwiększenia rozpuszczalności lub umożliwia jego sprzęganie, czyli prowadzi do ułatwienia eliminacji z organizmu. Wiele metabolitów wykazuje mniejszą toksyczność, ale niekiedy metabolity wykazują toksyczność większą niż związek wyjściowy (może on być nawet nietoksyczny) - utlenianie alkoholi z wytworzeniem bardziej toksycznych aldehydów, reakcje epoksydacji z wytwarzaniem epoksydów o działaniu mutagennym i rakotwórczym, S-oksydacja insektycydów fosforoorganicznych z wytwarzaniem toksycznych sulfonów i sulfotlenków, hydroliza alkilonitryli z powstaniem cyjanków.

Druga faza reakcji: reakcje sprzęgania: polegają na połączeniu produktu przemian zachodzących w pierwszej fazie z endogennym związkiem - produkty są zwykle biologicznie nieczynne, dobrze rozpuszczalne w wodzie i łatwo wydalane przez nerki. Sprzęganie można traktować jako proces rzeczywistej detoksykacji. Zachodzą one zwykle z udziałem enzymów przenoszących (transferaz), przy czym jeden ze składników musi występować w formie czynnej. Substancje mogą być sprzęgane z kwasem glukuronowym, siarkowym, grupą metylową, resztą acetylową lub z aminokwasem. Największą rolę odgrywa sprzęganie z kwasem glukuronowym - powstają glukuronidy. Mechanizm ich tworzenia polega na powstawaniu aktywnego kwasu glukuronowego (UDPGA), z którym jest wiązany związek toksyczny - alkohole, fenole, siarkowe analogi, aminy, kwasy karboksylowe. Jest najbardziej wydajny, źródłem jest glukoza, udział glukuronozylotransferazy (u kotów ma niższą aktywność). Inną drogą jest sprzęganie z siarczanem: 3 fazy: jon siarczanowy z aminokwasu siarkowego jest przenoszony na ATP - powstaje adenozynofosfosiarczan, który w drugiej fazie ulega ufosforylowaniu i powstaje 3-fosfoadenozyno-5-fosfosiarczan (PAPS), z którego w trzeciej fazie grupa siarczanowa jest przenoszona na akceptor i powstaje ester kwasu siarkowego - najczęściej powstają z fenolami, rzadziej z alkoholami lub aminami.

Reakcja metylacji: donorem grup metylowych jest zwykle aktywna metionina (S-adenozylometionina - SAM), która powstaje w reakcji metioniny z ATP, z niej grupa metylowa jest przenoszona na akceptor (związek toksyczny) z udziałem metylotransferazy. Metylacji ulęgają fenole, alkohole i ich tioanalogi (tiofenole, merkaptany) i aminy, powstają zaś etery, tioetery lub metyloaminy. Metylacji mogą ulegać rtęć, arsen i selen, co ma duże znaczenie w powstawaniu zatruć (zwłaszcza w przypadku rtęci).

Reakcje sprzęgania z koenzymem A: doprowadzają do acetylacji: jeśli ksenobiotyk ma wolna grupę aminową to może ulec acetylacji endogennym kwasem octowym: acetylacji ulega najpierw koenzym A, a w drugiej fazie reszta octanowa zostaje przeniesiona na akceptor. Proces wydajny. Niektóre aminy alifatyczne i aromatyczne. Wyższą toksyczność w wyniku tej reakcji mają sulfonamidy - w formie zacetylowanej w środowisku kwaśnym mogą ulegać krystalizacji i powodować nefropatie. U niektórych gatunków istnieją enzymy rozkładające związki acetylowane z powrotem do amin - pies.

Reakcje sprzęgania z aminokwasami: aktywacji ulega ksenobiotyk - dotyczy to głównie aromatycznych i heterocyklicznych kwasów karboksylowych. Następuje związanie kwasu karboksylowego z koenzymem A (acetylokoenzym A), a następnie przeniesienie na grupę aminową akceptora endogennego, zwykle glicyny (tez tauryna, ornityna, seryna, arginina). Niektóre związki aromatyczne są wydalane z moczem częściowo w postaci kwasów merkapturowych, które są produktem sprzęgania ksenobiotyków z glutationem, też związki epoksydowe.

Nie wszystkie reakcje sprzęgania wykazują natężenie proporcjonalne do dawki ksenobiotyku, szybkość niektórych z nich ulega wysyceniu w związku z ograniczonym wytwarzaniem w organizmie substancji sprzęgających - nie należy do takich substancji kwas glukuronowy i dlatego sprzęganie z nim jest proporcjonalne do stężenia ksenobiotyku. Szybkość sprzęgania jest mała w okresie życia płodowego i u noworodków, co jest związane z małą aktywnością koenzymów i transferaz, stąd wiele ksenobiotyków wykazuje większą toksyczność u noworodków.

Koty i ryby są wrażliwe na fenol w wyniku ograniczonej puli PAPS. U samców reakcje fazy I zachodzą lepiej, bo są stymulowane przez androgeny.

Interakcje: inhibitorem przemian wielu ksenobiotyków jest ester kwasu -difenylopropylooctowego i alkoholu dietyloaminoetylowego, też metale ciężkie w dużych stężeniach. Indukcja: dwie grupy: pierwsza: induktory o typie działania fenobarbitalu: chlorowane węglowodory; druga: induktory o typie policyklicznych węglowodorów (benzopiren) - węższy zakres działania, ale działają szybciej, doprowadzają do wzrostu poziomu cytochromu. Autoindukcja: ksenobiotyk sam stymuluje własny metabolizm - fenobarbital.

Biotransformacja może prowadzić do zwiększenia toksyczności: utlenianie alkohol - aldehyd, hydroliza alkilonitryli z uwolnieniem grupy cyjanowej, epoksydacja z powstaniem kancerogenów, oksydacja - powstaja sulfotlenki, sulfony i tlenki amin, hydroksylacja amin - powstają hydroksylaminy, acetylacja sulfonamidów - wytrącają się w postaci kryształów. Mogą też powstawać metabolity tworzące wiązania kowalencyjne ze strukturami komórkowymi i powstawać wolne rodniki.

Wydalanie: większość wydalana z moczem, z żółcią: DDT i ołów, przez płuca: gazy, tez z potem, łojem, łzami, mlekiem, kałem. Wydalanie z moczem obejmuje bierną filtrację kłębkową, bierną dyfuzje dokanalikową i aktywną sekrecję kanalikową. Przez pory w naczyniach kłębkowych przenikają wszystkie toksyny w stanie wolnym, z kanalika może być wydalany lub ulegać wchłanianiu zwrotnemu - głównie substancje zdysocjowane dobrze rozpuszczalne w tłuszczach. Substancje polarne i jony będą wydalane z moczem. Trucizny zasadowe są wydalane w większym stopniu z moczem kwaśnym a trucizny o charakterze kwaśnym - z moczem zasadowym (koń, bydło). Stąd przy leczeniu niektórych zatruć stosuje się alkalizację (dwuwęglan sodowy - wydalanie pentobarbitalu, salicylanów) lub zakwaszanie moczu. Bierna dyfuzja dokanalikowa nie ma znaczenia, bo koncentracja w moczu jest większa niż w osoczu. Aktywny transport dokanalikowy: dwa mechanizmy: dla organicznych anionów (kwasów) i dla organicznych kationów (zasad). Układy zaangażowane w dokanalikowym transporcie znajdują się w części proksymalnej kanalika. Transport ten ma wszystkie cechy transportu aktywnego, m.in. poszczególne związki mogą konkurować między sobą, co jest wykorzystywane w celu zmniejszenia wydalania penicyliny. U noworodków funkcje wydalnicze nerek są słabo rozwinięte, zwłaszcza dokanalikowy transport kwasów - u noworodków substancje kwaśne są wolniej wydalane i bardziej toksyczne - np.penicylina.

Wydalanie z żółcią: możliwość wydalania cząsteczek o dużych rozmiarach i nierozpuszczalnych w tłuszczach; wątroba usuwa związki z krwi i przenikają one do żółci. Przechodzą do p.pok. i mogą być wydalone z kałem, często jednak zachodzi reabsorbcja trucizny - recyrkulacja jelitowo-wątrobowa, co odnosi się zwłaszcza do trucizn transportowanych do żółci na zasadzie prostej dyfuzji, więc substancji nie dysocjujących i dobrze rozpuszczalnych w tłuszczach. Większe znaczenie ma aktywny transport dotyczący form nie ulegających reabsorbcji (zjonizowanych i nierozpuszczalnych w tłuszczach). 3 układy aktywnego transportu związków organicznych do żółci: układ transportujący bromosulfoftaleinę (BSP) - dla związków o charakterze kwasów: jest miernikiem funkcji wątroby - obniża się przy uszkodzeniu wątroby. taki sam system jest zaangażowany przy przenoszeniu bilirubiny z osocza krwi do żółci. Układ dla transportu zasad jest układ transportujący bromek prokainamidoetylowy (PAEB). Oddzielny układ dla związków obojętnych, metali. Tempo wydalania zależy od rodzaju związku i gatunku. Przy zahamowaniu wydzielania żółci podwyższa się toksyczność wielu trucizn, najbardziej dietylostilbestrolu. Układ transportujący nie jest w pełni rozwinięty u noworodków. Stymulatory ekskrecyjnej funkcji wątroby to: fenobarbital, co jest związane z indukcją enzymów mikrosomalnych i zwiększenia tempa koniugacji oraz ze zwiększeniem wypływu żółci. Podobnie działa spironolakton - zwiększa wydzielanie digitoksyny i rtęci. Duże różnice gatunkowe.

Inne drogi: przez płuca: gazy i trucizny lotne: alkohole; nie rozpoznano specjalnych mechanizmów transportu - odbywa się on na zasadzie prostej dyfuzji - gazy z niskim współczynnikiem podziału krew/powietrze (tlenek azotu) są szybko usuwane przez płuca, alkohole zaś dobrze rozpuszczające się we krwi są wydalane wolno. Z kałem są wydalane trucizny, które nie uległy wchłonięciu z p.pok., dopływające z żółcią, sokami trawiennymi i przenikające przez ściany p.pok. Nie znaleziono specjalnych układów transportujących. Zachodzi ono na zasadzie biernej dyfuzji i nie ma większego znaczenia. Też wydalanie z potem (słabe zasady) i śliną - mogą wywoływać zapalenie skóry. Ze śliną - dostają się do p.pok. - nikotyna, etanol, Hg, Pb, kadm, stront, pestycydy. Z włosami - arsen, Hg, Se, F, PCB. Z mlekiem: większe znaczenie jako droga dostania się do organizmu noworodka niż jako droga wydalania. Odbywa się na zasadzie biernej dyfuzji, mleko zaś ma odczyn lekko kwaśny, więc gromadzą się w nim trucizny o charakterze zasadowym, rozpuszczalne w tłuszczach.

Zasady określania tempa eliminacji:

Stała eliminacji: jest to odsetek zmniejszania się stężenia trucizny w jednostce czasu, może być określana dla krwi i odnosi się do całego organizmu lub oznaczana w określonym narządzie i odnosi się do danego narządu. Im większa wartość stałej eliminacji tym szybciej substancja jest eliminowana.

Okres połowicznej eliminacji trucizny: okres, w którym jej stężenie zmniejszy się do połowy wartości wyjściowej. Charakteryzuje losy substancji w organizmie i pozwala wnioskować o efektach terapeutycznych a dokładniej o utrzymywaniu się poziomu terapeutycznego, lub w przypadku trucizn o czasie ich utrzymywania się w organizmie na poziomie niebezpiecznym, ma znaczenie przy charakterystyce zagrożeń dla środowiska.

Toksodynamika: mechanizmy działania toksycznego: skutek działania toksycznego to wynik interakcji ksenobiotyk - organizm.

Działanie ogólnoustrojowe lub wybiórcze - związek wykazuje specyficzność działania względem narządów lub określonych struktur - działania nefro-, neuro-, hepatotoksyczne.

Działanie odległe: pojawia się po dłuższym okresie latencji: karcynogenne, genotoksyczne, teratogenne.

Typy związków mutagennych:

Działanie genotoksyczne: komórki somatyczne: u dorosłych: nowotwory, u płodu teratogeneza; komórki płciowe: mutacje letalne - nieprzenoszone; przenoszone genetyczne zmiany.

Działanie kancerogenne: 70-90% chorób nowotworowych jest wywołanych przez czynniki środowiskowe: kancerogeneza chemiczna:

Karcynogeny pierwotne: związki, które bezpośrednio wpływają na DNA wywołując mutacje: wolne rodniki, grupy epoksydowe, Ni, Be, Cd, Co, chromiany, krzemiany.

Prokarcynogeny: związki mające aktywność po zmetabolizowaniu - reakcja z DNA po aktywacji: aminy aromatyczne, nitrozoaminy, weglowodory aromatyczne, policykliczne, CH4, chlorek winylu.

Kokarcynogeny: przyspieszają możliwość procesu nowotworzenia gdy występują jednocześnie z karcynogenami pierwotnymi: etanol, azbest, związki z grupą katecholową.

Promotory karcynogenezy: przyspieszają jeśli są obecne później niż karcynogeny i prokarcynogeny: kwasy żółciowe, sacharyna, estradiol.

Działanie teratogenne: wrodzone anomalia ale nie mające uwarunkowania genetycznego, mogą powstać na różnych etapach rozwoju, doprowadzają do zaburzeń morfologicznych lub czynnościowych w okresie organogenezy; inne zaburzenia są określane jako embriotoksyczne. Etylenonitrozomocznik, thalidomid (fokomegalia).

Rozwój zatrucia: trucizna: dostępność w organizmie, reakcje pierwotne, reakcje wtórne, konsekwencje ustrojowe.

Mechanizm działania trucizn: receptorowe (enzym, białka regulacyjne, kwasy nukleinowe, białka cytozolowe) i pozareceptorowe (fizykochemiczne, ingerencje biochemiczne, bezpośrednie działanie z jonami).

Mechanizmy receptorowe:

Mechanizmy pozareceptorowe:

Diagnostyka zatruć: celem jest stwierdzenie, czy wystąpiło zatrucie i jaki czynnik go wywołał oraz wytyczenie postępowania leczniczego. Diagnoza zatrucia opiera się na: objawach klinicznych, informacjach uzyskanych w wywiadzie, ocenie warunków środowiskowych, stwierdzanych zmianach anatomopatologicznych i wynikach badań laboratoryjnych i innych materiałów, z którymi zwierzę miało kontakt.

Objawy kliniczne: mało charakterystyczne, różnice indywidualne w natężeniu, ale są one łatwo uchwytnym wskaźnikiem zaburzeń czynności organizmu i pierwszymi oznakami. Podejrzenie zatrucia gdy objawy kliniczne nie są wiązane z chorobą zakaźną, czynnikami żywieniowymi lub innymi, zwłaszcza, gdy pojawią się nagle i u większej liczby zwierząt. Nagłe pojawienie się objawów jest charakterystyczne dla zatrucia ostrego lub zaostrzenia się procesu chronicznego. Ważne jest uszeregowanie objawów w chronologicznym następstwie, co ułatwia ustalenie przyczyn i patogenezy - służy temu głównie wywiad.

Warunki środowiskowe: może stanowić podstawę do szybkiej diagnozy przez ustalenie, jaka trucizna była dostępna dla zwierząt - dzięki informacjom właściciela i osobistej eksploracji otoczenia zwierząt. Pod uwagę bierze się budynki, pasze, leki i inne elementy środowiska. Pomieszczenia: ostatnio malowane, zabezpieczane, zabiegi deratyzacyjne, dezynsekcyjne i inne. Pasze: czy były jakieś zmiany w jej charakterze i składzie dawki pokarmowej, zwrócić uwagę na dodatki paszowe, czy były właściwe dla danego gatunku. Leki: nie jest trudne jeśli są dane z wywiadu. Czynniki środowiskowe: wszystkie możliwe zmiany: zanieczyszczenia atmosfery, obecność owadów i węży, pestycydy stosowane - odszukać pojemnik i sprawdzić jaki i ile go użyto, emisje z zakładów przemysłowych i ścieków komunalnych, ich przedostawanie się do paszy lub wody.

Zmiany anatomopatologiczne: uszkodzenia rzadko charakterystyczne, niemniej mogą dostarczyć wskazówek, można pobrać materiał do dalszych badań toksykologicznych. Brak zmian anatomopatologicznych jest ważny przy wykluczaniu zatruć - zmiany urazowe pozwalają na wykluczenie zatrucia. Na błonach śluzowych można zaobserwować charakterystyczne zmiany zabarwienia: żółtaczka (toksyczne uszkodzenia wątroby), wiśniowoczerwona lub różowa barwa (zatrucia tlenkiem węgla lub cyjankiem), brązowa (związki methemoglobinotwórcze - azotany, chlorany). Charakterystyczna woń po otwarciu żołądka. Zapalenie lub nadżerki - w ostrych zatruciach (kwasy, zasady, sole metali ciężkich, związki fenolu, drażniące trucizny roślinne, saponiny). Zmiany koloru lub wybroczyny w mięśniach. Uszkodzenia wątroby i nerek.

Wyniki badań laboratoryjnych: końcowy etap procedury, określenie jakości i ilości trucizny, ale może tylko potwierdzić przypuszczalną diagnozę. Nie da się wykonać badania na wszystkie trucizny. Poza analiza chemiczną ukierunkowaną na określenie obecności trucizny lub jej metabolitów mogą być pomocne wyniki innych badań laboratoryjnych oraz prób na zwierzętach czy narządach izolowanych od zwierząt. Też metody biochemiczne służące do określenia natężenia przemian pośrednich, a tym samym czynności narządów wewnętrznych, które można wykonywać u zwierząt żyjących.

Leczenie zatruć: leczone są praktycznie zwierzęta, u których doszło do zatrucia ostrego lub podostrego; zatrucia chroniczne są trudne do rozpoznania a ich leczenie jest nieuzasadnione ze względów ekonomicznych. Każdy przypadek ostrego zatrucia powinien być leczony jako wymagający natychmiastowej pomocy. Postępowanie lecznicze ma na celu zahamowanie wchłaniania trucizny i zmniejszenie jej wpływu na organizm oraz przyspieszenie wydalenia jej z organizmu. Postępowanie można podzielić na ogólne (niespecyficzne) i specyficzne. Niespecyficzne obejmuje zabiegi wykonywane niezależnie od rodzaju trucizny: zabiegi mające na celu utrzymanie wymiany gazowej w płucach i podtrzymanie funkcji narządów niezbędnych do przeżycia, utrzymywanie diurezy z jednoczesnym utrzymaniem objętości płynów i równowagi elektrolitowej. Zabiegi mające na celu zatrzymanie wchłaniania trucizny i przyspieszenia jej eliminacji mają częściowo charakter specyficzny, gdy podejmuje się je biorąc pod uwagę rodzaj trucizny. Najbardziej specyficzne leczenie polega na stosowaniu odpowiednich odtrutek lub leków działających antagonistycznie wobec konkretnej trucizny.

Leczenie przyczynowe: postępowanie w celu eliminacji trucizn:

Przyspieszenie eliminacji z p.pok.:

Przyspieszenie wydalania z organizmu:

Postępowanie w celu zmniejszenia działania toksycznego:

Leczenie objawowe: zabezpieczenie wydolnego działania układu oddychania i krążenia, utrzymanie równowagi wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej organizmu, regulacja czynności OUN, „ochrona” wątroby.

Usuwanie trucizn ze skóry i z p.pok.

Ze skóry: zmywanie dużą objętością wody - jeśli nie dojdzie do całkowitego usunięcia to przynajmniej nastąpi jej rozcieńczenie, jeśli to kwas lub zasada to stosować środek zobojętniający. Usuwanie z p.pok.: wywołanie wymiotów, przeczyszczenia , płukanie żołądka, rumenotomia u przeżuwaczy. Nie wywoływać wymiotów u pacjentów nieprzytomnych oraz u takich, u których doszło do zatrucia substancjami drażniącymi, produktami destylacji ropy naftowej, detergentami, truciznami wywołującymi skurcze mięśni lub działającymi hamująco na OUN. U psów stosowana jest apomorfina iv lub sc 0,05 do 0,1 mg/kg, u kotów ksylazyna 1-2 mg/kg; tez siarczan miedziowy - p.o. w roztworze wodnym: 0,5-1 g u świni; 0,1-0,5 g u psa; 0,05-0,2 u kota. Wymioty tylko jeśli w krótkim czasie od zatrucia - przed wchłonięciem trucizny i tylko w przypadku obecności trucizny w żołądku. Można ją też usunąć przez aspirację treści lub płukanie żołądka - wtedy jednocześnie wprowadzać środki adsorbujące, zwłaszcza węgiel leczniczy. Wywołanie przeczyszczenia zapobiega wchłanianiu trucizny i umożliwia wydalanie trucizn wchłoniętych dzięki powstaniu różnicy stężeń sprzyjającej transportowi z krwi do treści p.pok. i przerwania jej krążenia jelitowo-wątrobowego. Stosuje się siarczan sodowy (sól glauberską) doustnie w 5-10% r-rze wodnym w dawkach: koń: 250-500 g; bydło: do 1000 g; źrebięta i cielęta: 25-50 g; owca, koza, świnia: 25-125 g; pies: 5-25 g; kot: 2-5 g. Jednoczesne stosowanie środków przeczyszczających i adsorbujących, zwłaszcza węgla leczniczego, wiążącego się intensywnie z różnymi substancjami, niezależnie od ich zjonizowania, gdyż wiązanie to odbywa się na drodze fizycznej. Przy zatruciach rozpuszczalnikami organicznymi i truciznami rozpuszczalnymi w tłuszczach poleca się stosowanie ciekłej parafiny, nie ulega ona bowiem wchłanianiu z p.pok. i trucizny w niej rozpuszczone są wydalane z p.pok.

Usuwanie trucizn z organizmu: najprostszym sposobem jest wzmożenie diurezy i zmiana pH moczu. Można to wykonać bez podawania środków osmotycznie czynnych lub diuretyków działających na nerki - przez podanie dużej objętości wody i glukozy do p.pok. lub dożylnie. Nie stosować diurezy przy niewydolności krążenia lub nerek. W przypadku odwodnienia wcześniej uzupełnić niedobory wody i elektrolitów - dotyczy to głównie diurezy prowokowanej wprowadzeniem diuretyków.

Metody oczyszczania pozanerkowego: efekty zwłaszcza przy niewydolności nerek: przetaczanie wymienne krwi (transfuzja wymienna), dializa otrzewnowa, dializa jelitowa, hemodializa (sztuczna nerka), hemoperfuzja przez kolumny adsorpcyjne (wykorzystuje zjawisko adsorpcji fizycznej i chemicznej trucizn przez węgiel aktywowany lub żywice - pozwala usunąć trucizny o dużym ciężarze cząsteczkowym i mające powinowactwo do białek osocza), plazmaperfuzja, plazmafereza (polegają na oddzieleniu elementów morfotycznych przez wirowanie lub przepuszczenie przez filtr a następnie na przepuszczeniu osocza przez kolumny wypełnione sorbentem, lub w przypadku plazmaferezy na zawieszeniu elementów morfotycznych w mrożonym osoczu lub roztworze albuminy w buforach i wprowadzeniu dożylnym. Postępowanie takie prowadzi się wielokrotnie, aż do wymienienia 15-krotnej objętości osocza). W weterynarii stosowana głównie dializa otrzewnowa: roztwór NaCl i glukozy (0,45 g NaCl i 2,5 g glukozy w 100 ml), przy hipokaliemii dodać KCL. Wprowadza się dootrzewnowo 10-20 ml roztworu na kg mc i ewakuuje go po 30-60 minutach.

Terapia z użyciem odtrutek: odtrutki to substancje lub preparaty, które reagując z trucizną lub wykazując przeciwne do niej działanie wywierają wpływ odtruwający lub normalizujący zmienione funkcje organizmu nie obciążając go przy tym znacznie. Największe znaczenie mają odtrutki o działaniu fizycznym.

Odtrutki wpływające na pH: stosowane w przypadku zadziałania kwasów lub zasad, zwłaszcza na powierzchnię skóry. Przy zadziałaniu kwasu na skórę lub błony śluzowe poleca się roztwór węglanu sodowego, po doustnym przyjęciu kwasu stosuje się wodorotlenek glinu lub magnezu. Po doustnym przyjęciu zasad lub ich zadziałaniu na powierzchnię ciała stosuje się rozcieńczony kwas octowy lub cytrynowy.

Odtrutki stosowane w zatruciu metalami ciężkimi i arsenem: stosuje się głównie związki chelatujące: dimerkaptopropanol (BAL) i dimerkaptopropanosulfon (Unitiol), wersenian disodowo-wapniowy i sól wapniowo-trójsodową kwasu dietylenotriaminopentaoctowego, penicylaminę i deferoksaminę.

Dimerkaptopropanol - (roztwór olejowy 20%) - jako odtrutka przeciw gazom bojowym zawierającym arsen, jego działanie wynika z konkurencji jego grup sulfhydrylowych z grupami sulfhydrylowymi tkanek o jon metalu - dochodzi do odciągnięcia metalu z zablokowanego białka, a następnie do wydalenia kompleksu z moczem lub kałem. Polecany głównie przy zatruciu arsenem, antymonem, bizmutem i niklem. Nie stosować go w zatruciach selenem, kadmem, żelazem, talem i ołowiem oraz organiczną rtęcią. Wprowadza się go głęboko domięśniowo lub podskórnie, nie podawać dożylnie. W 1 dniu wprowadza się go co 4 h a następnie 1 raz dziennie prze kilka dni w dawce 4 mg/kg mc. BAL ulega resorpcji zwrotnej w kanalikach nerkowych, wiec w pewnym stopniu zachodzi jedynie przemieszczanie związanej z nim trucizny a nie jej eliminacja. Lepsze wyniki daje stosowanie pochodnej dimerkaptopropanolu - kwasu 2,3-dimerkaptopropanosulfonowego (Unitiol). Nie ulega on bowiem resorpcji zwrotnej w kanalikach nerkowych i umożliwia wydalenie trucizny.

Wersenian disodowowapniowy - Chelaton, EDTA - zawiera silnie wbudowaną cząsteczkę Ca, która jednak może być wyparta przez jony metali. Wydalanie połączeń EDTA z metalami zachodzi przez nerki - polecany w zatruciach ołowiem, kobaltem, manganem i wanadem. Podawać domięśniowo lub dożylnie, dużym 50 mg/kg/dzień a małym 15-20 mg/kg/dzień, co 12 h. terapia trwa 3 dni, po kilku dniach można ją powtórzyć.

Kwas dietylenotriaminopentaoctowy (DTPA): podobne właściwości jak EDTA, polecany w zatruciach ołowiem, żelazem i manganem, też w skażeniach nuklidami promieniotwórczymi (pluton, cez).

Penicylamina (Cuprenil): w zatruciach miedzią, ołowiem, kobaltem, rtęcią, żelazem, cynkiem. P.o. 20 mg/kg/dzień.

Deferoksamina (deferoxamine, Desferal): w zatruciach żelazem i przy hemosyderozach. Podawać domięśniowo i dożylnie w dawkach 3-5 mg/kg , powtarzać co 3-12 h.

Tiosiarczan wapniowy (CaS2O3): w zatruciach metalami ciężkimi, zwłaszcza ołowiem i rtęcią, dawki: u dużych 20 mg/kg jeden raz dziennie, u małych 10 mg/kg dwa razy dziennie przez kilka dni.

W zatruciach fluorem i kwasem szczawiowym podaje się sole wapniowe - te czynniki wiążą jony wapniowe.

W methemoglobinemii: środki redukujące żelazo trójwartościowe do dwuwartościowego co prowadzi do reaktywacji hemoglobiny. Błękit metylenowy: 1% roztwór w izotonicznym NaCl, powoli, dożylnie w dawce 10 mg/kg u owiec i bydła i 5 mg/kg u innych gatunków. Podawanie można powtórzyć tego samego dnia, zależnie od efektów. Bardzo ostrożnie stosować u psów i kotów, bo może doprowadzić do powstania ciałek Heinza i anemii hemolitycznej - właściwie należałoby przeprowadzić przed podaniem badanie na obecność w erytrocytach tych ciałek. Działanie redukujące ma też kwas askorbowy.

W zatruciu cyjankami: tiosiarczan sodowy i związki methemoglobinotwórcze, głównie azotyn sodowy. Działanie tiosiarczanu sodowego (Na2S2O3) wynika z łatwego odszczepiania siarki, która doprowadza do przemiany cyjanku w mało toksyczny tiocyjanian. Tiosiarczan jest stosunkowo mało toksyczny, podaje się go dożylnie, powoli, w 10% roztworze, w ilości 30 mg/kg. dawkę można powtórzyć po kilku godzinach.

Azotyn sodowy powoduje powstawanie methemoglobiny, która wiąże cyjanki tworząc z nimi cyjanmethemoglobinę, co reaktywuje oksydazę cytochromową. Ponadto azotyny powodują zniesienie naczyniozwężającego działania cyjanków. Azotyn sodowy podaje się w dawce 7-8 mg/kg, powoli, dożylnie w postaci 1-2% roztworu. Po około 10 h można powtórzyć. Wspomagające znaczenie mają związki zawierające kobalt (witmina B12 i wersenian dikobaltowy - kelocyanor).

Urotropina (aminoformaldehyd): hamuje przemiany fosgenu (COCl2 - czterochlorek węgla).

Witamina K: w zatruciu pochodnymi kumaryny.

W zatruciach alkaloidami stosuje się taninę i preparaty zawierające kwas taninowy (garbniki) - głównie białczan taniny - 0,03 mg/kg u dużych i 0,03-1 mg/kg u małych.

Leczenie objawowe: nawet jeśli nie znamy przyczyny zatrucia. Głównym zagrożeniem jest zapaść - podajemy środki kurczące naczynia, płyny krwiozastępcze, nawet płyny hipertoniczne w celu zwiększenia przenikania wody z przestrzeni pozanaczyniowych do naczyń. Obrzęk mózgu lub płuc: podawać glukonian wapnia (10%) lub roztwory glukozy w wysokim stężeniu (40%) lub inne roztwory hipertoniczne. Drgawki można znieść przez podanie krótko działających barbituranów lub benzodiazepin. Każde zatrucie można traktować jako stres, uzasadnione jest więc podawanie sterydów nadnerczowych - przydatne też w reakcjach uczuleniowych, podobnie jak inne środki antyalergiczne.

Toksykometria:

Badanie toksyczności: wyniki pozwalają na wydawanie opinii o możliwości i zasadach stosowania danej substancji. Celem jest ujawnienie szkodliwych właściwości, dąży się do określenia zmian spowodowanych przez badaną substancję i ustalenia przypuszczalnej przyczyny śmierci oraz mechanizmu działania toksycznego, ocena stopnia ryzyka, mechanizm działania i opracowanie postępowania terapeutycznego. Badania dzielimy na ogólne i specjalne. Ogólne obejmują określenie toksyczności ostrej, podostrej i przewlekłej a badania specjalne to badania karcynogenności, mutagenności, teratogenności, wpływu na potomstwo i rozrodczość i inne. Znaczenie ma określenie karencji.

Najpierw charakterystyka fizyko-chamiczn zawiązku, przegląd literatury, analiza zależności struktura-aktywność, badanie toksyczności ostrej.

Określanie toksyczności ostrej: toksyczność ostra to działanie toksyczne substancji w jednorazowej lub wielokrotnie powtarzanej dawce, podawanej w ciągu 24 h. celem jest określenie zaburzeń czynności fizjologicznych, zmian morfologicznych w narządach i określenie DL50. Umożliwia ustalenie efektów podawania wysokiej dawki trucizny oraz porównanie aktywności różnych substancji. Można też podjąć próbę oznaczenia skuteczności odtrutek - w tym przypadku ustala się DL 50 bez odtrutki i po jej zastosowaniu. Z tego można wyliczyć wskaźnik względnej skuteczności (REI - Relative Efficiency Index) = DL50 po podaniu odtrutki/DL50 bez odtrutki. Badanie powinno być przeprowadzone na 2-3 gatunkach ssaków, przy czym jeden gatunek nie może być gryzoniem. Powinny być używane młode, dorosłe zwierzęta (myszy - 40 dni, szczury - 40-60 dni, króliki - 4 miesiące, psy - 9 miesięcy), ale celowe może też być oznaczanie toksyczności ostrej u młodych lub starych zwierząt. U każdego gatunku lek powinien być podawany dwiema drogami, jedna z nich powinna być taka sama jak przy zalecanym podawaniu praktycznym. Obserwację zwierząt należy kontynuować przez 7-14 dni, oceniając czas wystąpienia objawów, czas ich trwania, ich charakter i przyczynę śmierci. Uważna i ciągła obserwacja jest prowadzona w ciągu 6-8 h po podaniu środka, później obserwacje należy dokonywać kilka razy na dobę. W przypadku śmierci następującej później niż po 48 h należy przeprowadzić sekcję. W badaniach na małych gryzoniach należy oznaczyć DL50 , którą w przypadku toksyczności ostrej określa się jako A-DL 50 (acuta dosis letalis). Nie jest to niezbędne w przypadku zwierząt większych, u których powinno się dążyć do określenia maksymalnej dawki tolerowanej i przybliżonej dawki śmiertelnej. W doświadczeniach na zwierzętach nie będących gryzoniami należy wywołać zatrucie ciężki, ale nie śmiertelne. Wyniki badań wykorzystuje się do ustalania przebiegu innych testów toksykologicznych, przede wszystkim do ustalania dawek polecanych przy testach. Jednym z testów jest oznaczanie toksyczności kumulatywnej, czyli dawki C-DL50 (cumula dosa letalis). Toksyczność kumulatywną określa się podając badany związek we wzrastających dawkach, aż do spowodowania zejścia śmiertelnego wszystkich zwierząt. Badanie rozpoczyna się zwykle od podania dziennej dawki równej 9% ADL50. O kumulacji mówimy, gdy 50% zwierząt pada przy codziennym stosowaniu dawek niższych niż ADL50. Gdy 50% zwierząt pada przy podawaniu dawki równej ADL50 to mówimy o braku kumulacji. Jeśli zwierzęta nie padają pomimo znacznego przekroczenia ADL50 to mówimy o adaptacji do związku toksycznego. Na podstawie CDL50 i ADL50 oblicza się współczynnik kumulacji: K = CDL50/ADL50. Można z niego wnioskować o kumulacji i jej stopniu. Według skali Miedwiedia wartość współczynnika K >5 wskazuje na słaba kumulację, 3-5 na średnią, 1-3 na silną, a 1 na nadkumulację. Znajomość współczynnik akumulacji jest pomocna przy określaniu wartości współczynnika bezpieczeństwa.

Toksyczność podostra: celem jest ustalenie najwyższej dawki nie działającej na organizm oraz najniższej dawki działającej, określenie charakteru działania danej substancji na poszczególne narządy, uzyskanie informacji dotyczących dawek, jakie powinny być stosowane w badaniach toksyczności przewlekłej. Wielkość dawek ustala się na podstawie badań pilotowych, zwłaszcza wartości ADL50. Poleca się dawki równe ¼ lub 1/5 ADL50 i niższe (1/10). Powinny one być tak dobrane, by największa nie powodowała śmierci a najmniejsza nie wywołała niekorzystnych zmian w zdrowiu. W celu sprawdzenia jednej dawki używa się więcej niż 25 gryzoni i od 4 do 8 niegryzoni. Czas trwania doświadczenia wynosi około 1/10 czasu trwania życia zwierząt, a więc w przypadku szczurów 2-3 miesiące, psów 8 miesięcy. W połowie badania i na końcu pobiera się krew do badań hematologicznych i biochemicznych, przez cały okres prowadzi się obserwacje kliniczne, kontroluje spożycie paszy, wody oraz masę ciała zwierząt. Po zakończeniu testu zwierzęta są zabijane w celu wykonania badań anatomopatologicznych, histopatologicznych i biochemicznych. Czasami część zwierząt do tych testów przeznacza się w różnych okresach testu.

Toksyczność przewlekła: celem jest uzyskanie danych, na podstawie których można wnioskować o zagrożeniach związanych z wpływem badanej substancji na człowieka. Test przeprowadza się przez całe życie zwierząt - u szczurów przez 24 miesiące, u myszy przez 18 miesięcy, u psów przez 5-7 lat. Podaje się trzy poziomy dawek: najniższą dawkę działającą, najwyższą dawkę nie działającą i dawkę pośrednią. Zwierzęta są obserwowane codziennie, rejestruje się zmiany masy ciała i spożycie paszy, pobiera się kilkakrotnie krew do badań hematologicznych i biochemicznych.

Nie zawsze wyniki są proporcjonalne do zastosowanej dawki, należy się starać o określenie prawdopodobieństwa wystąpienia zmian niekorzystnych zależnie od dawki i starać się o wyznaczenie dawki nie wywołującej efektów toksycznych. Test ten pozwala też na określenie tzw. narządów krytycznych, w których substancja jest kumulowana, lub narządów, które ulęgają uszkodzeniu. Przy interpolacji ze zwierząt na człowieka należy uwzględnić współczynnik bezpieczeństwa, który wynosi od 1/10 do 1/1000 dawki nie wywołującej efektu toksycznego u zwierząt. Może on być niższy, jeśli toksyczność sprawdzi się na kilku gatunkach i otrzyma podobne wyniki, i wówczas, gdy produkty metabolizmu związku u zwierząt są takie same jak u człowieka, bądź w przypadku, gdy badany związek ni wchłania się z p.pok.

Mutageneza: mutagen to związek uszkadzający DNA, zmiany materiału genetycznego mają charakter mutacji indukowanych w odróżnieniu od naturalnych mutacji spontanicznych i obejmują mutacje chromosomowe, genowe i mutacje genomu. O właściwej mutagenezie mówimy, jeśli dotyczy ona uszkodzeń komórek rozrodczych. Badaniu musza być poddane wszystkie związki, które ulęgają kumulacji, tez jeśli występuje podobieństwo danego związku ze znanym związkiem mutagennym. Wiele metod, m.in.:

Karcynogeneza i jej sprawdzanie: związki mogą działać bezpośrednio karcynogennie lub ułatwiać działanie karcynogenne (kokarcynogeny i promotory). Ogólnie efekt karcynogenny występuje przy niższych dawkach niż efekt zatrucia. Potencja karcynogenów może ujawnić się przy koncentracji wynoszącej 10 do -7. Badania są poprzedzone krótkotrwałymi badaniami mutagenności bo 80% związków mutagennych ma działanie rakotwórcze. Celem jest wyznaczenie poziomu danej substancji, który przy codziennym narażeniu przez całe życie zwierząt nie spowoduje żadnych ujemnych skutków zdrowotnych - NOAEL - No Observable Adverse Effect Level. Typowe badania są długoterminowe, w których narażenie na badaną substancję trwa całe życie zwierząt, przy czym podaje się ja także rodzicom. Wielkość dawek ustala się w wyniku badania toksyczności podostrej i chronicznej i powinny one być tak dobrane, aby największa nie wpływała w istotny sposób na przeżywalność zwierząt i nie doprowadzała do zmniejszenia o więcej niż 10% przyrostów masy ciała, a najmniejsza nie wpływała w ogóle na długość życia zwierząt i ich przyrosty i nie wykazywała działania rakotwórczego. Przez cały okres testu wykonuje się obserwacji wyglądu i zachowania zwierząt, rejestruje spożycie paszy i wody oraz przyrosty. Na koniec dokonuje się sekcji zwierząt i prawie wszystkie narządy i tkanki poddaje badaniom histopatologicznym. Przyjmuje się, że daną substancję można uznać za rakotwórczą, jeśli stwierdza się statystycznie istotny wzrost ogólnej liczby nowotworów lub statystycznie istotny wzrost liczby nowotworów w określonym narządzie lub tkance.

Efekt teratogenny i jego sprawdzanie: teratogen to związek powodujący zmiany w zarodku lub płodzie, polegające na powstaniu zaburzeń zarówno o charakterze morfologicznym jak i czynnościowym. Teratogeny działają najintensywniej w okresie organogenezy, ale ich działanie może wystąpić później. Używa się chomików, królików (wrażliwe na teratogeny) i szczurów, samice pierwszy raz zapłodnione. Badany związek podaje się w paszy w okresie organogenezy, dawki wahają się znacznie, bo niektóre związki wywierają działanie teratogenne przy różnych dawkach. Jeden lub dwa dni przed porodem u 80% samic wykonuje się cesarskie cięcie, płody poddaje się dokładnym badaniom, podobnie jak samice - określa się liczbę ciałek żółtych i liczbę wczesnych i późnych resorpcji. U pozostałych 20% samic nie wykonuje się cięcia a obserwuje się ich potomstwo przez kolejne 2-3 miesiące.

Ocena bezpieczeństwa dla ludzi: wyniki badań wykorzystuje się do określenia poziomu nie doprowadzającego do zmian w zdrowiu zwierząt NEL - No Effect Level, lub lepiej poziomu nie doprowadzającego do powstania widocznych zmian (NOAEL), tj. takiej koncentracji, przy której nie stwierdza się żadnych dających się zaobserwować wpływów u zwierząt różnych gatunków. Na podstawie NEL wyznacza się ilość substancji, która jest znoszona przez ludzi bez obaw ryzyka - wartość ADI - Acceptable daily intake, wyrażona w mg substancji na 1 kg mc/dzień. Jest oznaczana na podstawie długotrwałych, minimum 6 miesięcznych doświadczeń na psach i szczurach. Bierze się pod uwagę współczynnik względnej wrażliwości (zakłada się, że człowiek jest 10 x bardziej wrażliwy niż szczur), dodatkowo uwzględnia się dalszy współczynnik bezpieczeństwa 100, który może być zwiększony nawet do 1000 lub zmniejszony do 10. Na podstawie ADI można obliczyć dopuszczalną zawartość szkodliwych składników w produktach spożywczych. Wartość tolerancji dla człowieka oblicz się: wartość ADI dla człowieka x masa ciała człowieka/rzeczywiste dzienne spożycie x 2,5 [ppm].

Obecnie coraz więcej badań jest prowadzonych alternatywnie- reguła 3R: replacement: zastąpienie zwierząt modelami, które nie odczuwają cierpień; reduction: zmniejszenie liczby zwierząt, refinement: zmniejszenie cierpień zwierząt.

Substancje wywołujące skażenia środowiska naturalnego:

Podział zatruć ze względu na rodzaj zatrucia:

Etiologia:

ZANIECZYSZCZENIA POWIETRZA ATMOSFERYCZNEGO.

Źródła:

Zanieczyszczenie środowiska: wprowadzanie do środowiska - wody, ziemi, powietrza - substancji stałych, gazowych i energii w takich ilościach i w takim składzie, że może to ujemnie wpłynąć na zdrowie człowieka, klimat, przyrodę żywą, glebę, wodę, lub spowodować zmiany w środowisku.

Podstawowe zanieczyszczenia: CO2, SO2 i inne, NO2, NO3, NO, węglowodory, CH4, pyły, aerozole, NH3, ksylen.

NO - powstaje podczas spalania benzyny w silniku, diesle - też sadze; węglowodory. NO2 może ulegać wzbudzeniu pod wpływem energii słonecznej, powstają jony azotanowe i azotynowe, ale też może się łączyć z resztami węglowodorów - powstaje PAN - azotan nadtlenku acetylu - silnie drażniący, jest składnikiem smogu fotochemicznego.

SO2 - energetyka węglowa - wykazuje bardzo silne działanie drażniące - drażni narząd węchu już 0.012 mg/dm3, po 3 minutach występuje obrzęk płuc, tchawicy, oskrzeli. Dawka 1.4-1.7 mg/dm3 powoduje śmierć po 30 min. Emisja SO2 - kwaśne deszcze - H2SO4, H2SO3 ale także depozycja sucha - SO2, SO3. Działanie drażniące, niszczą części zielone roślin, hamują fotosyntezę i przyrosty biomasy. Powoduje uszkodzenia roślin - chlorozy i nekrozy, opadanie liści - szpilkowe są bardziej wrażliwe. Zakwaszenie środowiska, w tym także zbiorników wodnych - niektóre organizmy są odporne na zakwaszenie. Kwaśne deszcze bo SO2 + woda tworzą aerozol, jony metali obecne (absorbowane na powierzchni pyłów) następuje utlenianie. SO2 może też ulegać wzbudzeniu pod wpływem energii słonecznej, łączy się O2, powstają jony siarczynowe lub siarczanowe, dodatkowo powstaje ozon, który jest skażeniem i ma silne działanie utleniające.

Depozycja sucha - emisja związków nieuwodnionych, mokra - uwodnionych - kwaśne deszcze.

Najwyższe dopuszczalne stężenie: NDS - stężenie, które określa się jako wartość w zawartości - nie może być przekroczone w czasie: roczne, dobowe, dzienne.

Dopuszczalne stężenie chwilowe - w krótszym czasie mogą być wyższe stężenia.

Dopuszczalne stężenie biologiczne: dopuszczalne stężenie w materiale biologicznym - tkankach i krwi - mówi o tym, czy normy środowiskowe nie są przekraczane.

Pyły: ich działania są związane z bezpośrednim wpływem cząsteczek pyłu na układ oddechowy. > 30 m są zatrzymywane na błonach śluzowych nosa i gardła, <1 m są nieszkodliwe, bo nie zatrzymują się w układzie oddechowym. Hamują one biosyntezę - pokrywają liście nalotem, zatykają szparki, utrudniają metabolizm.

Węglowodory: WWA, związki przypominające benzopiren, zawierają dużo wiązań nienasyconych - reaktywne, muta- i karcynogenne. Benzopiren - produkt niepełnego spalania węglowodorów, obecny też w dymie papierosowym. Pobór benzopirenu - około 10.5-19.5 mg/dobę zwiększa ryzyko zachorowania na nowotwory.

Zanieczyszczenia geoklimatyczne:

SMOG - brak ruchów powietrza, czapa z chmur i zanieczyszczeń, w małej objętości powietrza jest dużo dymu - kule z dymu, mgły i gazów. Drażni układ oddechowy - obrzęk , rozedma, podrażnienie błon śluzowych.

Smog jest silnie drażniący - w 1 fazie powoduje pogorszenie się stanu zdrowia osób starszych i dzieci, potem zgony osób chorych na płucz i serce, kolejna faza to pogorszenie się wzroku, trudności z adaptacją do ciemności, zmiany w korze mózgowej, spadek płodności.

O3 w otoczeniu ludzi jest szkodliwy, zachodzą reakcje fotochemiczne, dysocjacja NO2, powstają wolne rodniki.

Efekt cieplarniany: pozwala utrzymać wyższą temperaturę na ziemi. Promieniowanie krótkofalowe dociera do ziemi - zmiana długości fali na dłuższą i absorbcja przez atmosferę. Gdy w atmosferze obecne są H2O, CO2, CH4, podtlenek azotu - następuje zatrzymanie energii na powierzchni ziemi i wzrost temperatury. Niebezpieczeństwo pogłębienia tego efektu przez wzrost emisji gazów - emisja antropogenna oraz inne, głównie CO2 - z wulkanów, spalania, oddychania biosfery i 4% antropogenne, oraz CH4 - z beztlenowego rozkładu materii organicznej, źródeł naturalnych (15,5 mln ton) oraz źródeł antropogennych (38 mln ton).

Dziura ozonowa: rola warstwy ozonowej w atmosferze: promieniowanie UVB - 290-320 nm - szkodliwe, ma działanie dysocjujące O2 i O3. Dużo energii jest pochłaniane w górnych warstwach atmosfery do rozkładu O2 i wytworzenia O3 i rozkładu O3 na O2 - pozwala to na obieg O2 i O3 i pochłania 98% promieniowania UVB w stratosferze. UVA - 400nm - nieszkodliwe, UVC - <290 nm - pochłaniane wysoko w atmosferze.

Freony - związki węgla podstawione atomami z grupy chlorowców, fluorowców lub Br. obecność rodników chlorowych w atmosferze powoduje zanik 50% O3 i wzrost promieniowania UVB o 50%.

Oznaczanie trucizn w powietrzu:

ZANIECZYSZCZENIE GLEBY.

Degradacja gleby:

W Polsce główne zanieczyszczenia gleby to kadm, chrom, rtęć, ołów, mangan, nikiel, molibden, cynk - powodują zmianę aktywności enzymów, zaburzenie ekosystemu glebowego, skażenie żywności i pasz, zaburzenie syntezy białek. Gleba ma pewną pojemność - może stanowić filtr oczyszczający wodę, ale niektóre rejony są tak skażone, że ten filtr nie działa, skażenia przechodzą do wód gruntowych, do wody studziennej (zwłaszcza gdy nieszczelne szamba są za blisko ujęć wody pitnej).

ZANIECZYSZCZENIA WODY.

Istnieje 9 grup substancji, które się monitoruje:

Eutrofizacja wód: hypertrofia czyli przeżyźnienie, nadmierne odżywianie. Przeżyźnienie jest zjawiskiem naturalnym w starych, płytkich zbiornikach, silnie zarastających. W ostatnich latach proces ten ulega przyspieszeniu - rolę odgrywa tu azot z nawozów oraz fosfor z detergentów i nawozów. Skutkiem są zakwity wód: rozwój sinic, które dodatkowo mogą wiązać azot atmosferyczny - wtórne wzbogacenie. Nadmierny rozwój glonów zubaża wodę w zasoby tlenu - nocą i zimą zasoby tlenu są zmniejszone, aż do ich wyczerpania. Tlen jest potrzebny też do rozkładu obumarłych szczątków organicznych - przy jego braku zamiast utleniania szczątków dochodzi do procesów gnilnych - wytwarzany jest siarkowodór, który ostatecznie zabija życie w zbiorniku - wytwarzają się bagna. Ochronę przed eutrofizacją stanowi roślinność okołobrzegowa - wynurzona, która wykorzystuje pierwiastki biogenne

Miarą zanieczyszczenia biologicznego jest zapotrzebowanie wody na tlen do utlenienia zanieczyszczeń biologicznych - biologiczne zapotrzebowanie na tlen - BZT. Najwyższe w pierwszych 5 dniach samooczyszczania - BZT5 - w I klasie czystości wynosi ono 4 mg/ml, w ściekach gorzelnianych - 800 - 6000 mg/ml.

Związki krążą atmosfera - biosfera - hydrosfera - gleba. Część może być rozkładana do CO2 i H2O i innych. Inne ulegają kumulacji w środowisku i organizmach żywych. Zależy to od chemicznej struktury i aktywności.

Krążenie azotu: naturalnie źródłem azotu są martwe rośliny i zwierzęta i odchody zwierząt - to jest azot organiczny , powstaje z niego amoniak, azotyny i azotany, które są zjadane przez bakterie lub wbudowywane przez rośliny. Człowiek - emisja tlenków azotu (kwaśne deszcze, intensywne nawożenie, kumulacja odpadów organicznych w glebie) - ilość związków azotowych wzrasta i przekracza możliwości przerobowe (denitryfikacyjne) gleby - następuje kumulacja azotanów i azotynów. Azotyny powodują methemoglobinemię i rozszerzenie naczyń, mają działanie karcynogenne ( w ich obecności powstają nitrozoaminy o działaniu rakotwórczym). Azotyny mogą też mieć wpływ na eutrofizację wód; ich obecność w wodzie prowadzi do ich kumulacji w roślinach co może być przyczyną zatruć zwierząt. W Polsce rocznie około 290 przypadków methemoglobinemii u niemowląt - marchewka, soki, woda.

Rtęć - metaliczna nie jest bardzo toksyczna. Toksyczne są sole a chlorki są bardzo toksyczne. Najbardziej toksyczny jest metylek lub dimetylek rtęci - powstają one naturalnie w bakteriach na dnie mórz, są kumulowane w organizmach morskich. Zatrucie może być śmiertelne.

Substancja podejrzana o toksyczność: eksperyment:

Stopień zagrożenia daną substancją wyrażamy: % zagrożenie dla danej populacji - ryzyko zachorowania, zatrucia. Ryzyko - prawdopodobieństwo wystąpienia efektu szkodliwego. Szacowanie ryzyka - risk assesment - ilościowa i jakościowa charakteryzacja efektów substancji mogących być toksycznymi dla ludzi i zwierząt; 4 kroki:

Decyzja zespołu nadzorującego: na podstawie charakterystyki ryzyka, możliwości działania i określenia dopuszczalnego poziomu ryzyka.

Normalne odchody : ich produkcja na skalę przemysłową: ferma bydła produkuję 1.5-5 ton/dobę, ferma trzody 10 ton/dobę. Przemysłowa jest także produkcja poszczególnych składników: N od 1 sztuki świni uzyskujemy około 11 kg czystego N/rok, od konia, bydła: około 40 kg czystego N/rok.

Potas zawarty w odchodach obniża stężenie Mg i Mn w roślinach, szczególnie w okresie wczesnego wzrostu - tężyczki pastwiskowe.

Bakterie patologiczne - głównie z grupy enterobacteriaceae (np. Salmonella) - persystencja około 12 tygodni - stanowią zagrożenie.

Antybiotyki - spiramycyna -T ½ = 6 m-cy, Zn-bacytracyna - T ½ = 4 m-ce - zaburzenia równowagi drobnoustrojów gleby, powstają szczepy oporne.

Estrogeny i androgeny - obecne w moczu, bardzo trudno się rozkładają, kumulują się w roślinach - przechodzą do paszy, powodują zaburzenia cyklu u samic.

Związki Cu - promotor wzrostu u trzody chlewnej 125 mg/kg paszy - z tego część trafia do kału - stężenie w roślinach wzrasta do 10-20 ppm - może to wywołać zatrucia u owiec (toksyczne stężenie dla owiec wynosi 15 ppm), zwłaszcza jeśli niedobór molibdenu, który bierze udział w przemianach i transporcie miedzi.

Przechodzenie zanieczyszczeń w łańcuchu pokarmowym - ołów, kadm, fluor, rtęć, pestycydy.

Bioakumulacja: jej stopień decyduje czy ogniwa łańcucha pokarmowego będą narażone na działanie substancji toksycznej. Zależy od: rodzaju substancji (rozpuszczalności w tłuszczach, reaktywności chemicznej); stopnia biologicznego zwielokrotnienia (zależy od rodzaju substancji i rodzaju zwierząt); długości łańcucha pokarmowego (im dłuższy tym większa); rodzaju zwierząt.

Polichlorowane bifenyle: łańcuch wodny:

Fitoplankton 0.0025 ppm, stopień biologicznego zwielokrotnienia 1

Zooplankton 0.0123 ppm, 50

Ryba roślinożerna 1.04 ppm, 400

Pstrąg (drapieżnik) 4.8 ppm, 2000

Ptaki rybożerne (jaja) 124 ppm, 50000

Łańcuch naziemny - krótszy, mniejsza kumulacja.

Łańcuch śródwodny - najdłuższy.

DDT ma 125 tysięczną kumulację w łańcuchu wodnym.

Ryby są wskaźnikiem zanieczyszczenia chlorowanymi węglowodorami; rybitwy i kormorany - DDT; szczury - ołów w środowisku miejskim; miód - pestycydy i insektycydy; kaczki i indyki - aflatoksyny, krowy mleczne - fluor.

ANALIZA TOKSYKOLOGICZNA ZIĄZKU.

Wykonywana jest w celu wykrycia substancji, która spowodowała zatrucie (a nie w celu wykrycia trucizny).

Diagnoza zatrucia:

Pobieranie materiału do badań toksykologicznych:

Dobór: uzależniony od przypuszczeń zatrucia: zatrucie ostre: treść przewodu pokarmowego, krew, mocz, ewentualnie tkanki; zatrucie chroniczne: tkanki (wątroba), krew, mocz, treść przewodu pokarmowego.

Małe zwierzęta - całe zwłoki;

Duże zwierzęta - krew 100 ml, mocz 100 ml, treść przewodu pokarmowego 0.5-1 kg, całe: żołądek, jelita (podwiązane), nerki, wątroba, mózg. Koniecznie przesłać próbki pasz (min. 0.5 kg) - obecnej i poprzedniej, jeśli była zmieniana, trawa z pastwiska, woda. Zapytać, czy były stosowane pestycydy, czy nie ma emisji przemysłowych, o gospodarkę ściekami. Czasami wysyłamy też ( w zależności od miejsca kumulacji): tłuszcz i sierść (arsen), zęby i kości (fluor, ołów), mleko.

Pobierając owady pamiętać o ilości - pobrać 100 g a nie 4 sztuki!

Jeśli podejrzewamy:

alkohol - krew i mocz, CO - krew,

Pb - ostre - krew, mocz, treść p.pok., nerki; chroniczne - kości, żywe zwierzę - RTG;

As - ostre - krew, mocz, treść p.pok., nerki; chroniczne - tkanki, włosy, wątroba.

F - ostre - krew, mocz, treść p.pok., nerki; chroniczne - kości, tkanki: nerki, wątroba.

Insektycydy fosforoorganiczne - krew, treść p.pok., (we krwi aktywność acetylocholinoesterazy).

Pilochlorowane węglowodory - ostre - krew, mocz, treść p.pok., nerki; chroniczne - mózg, tkanka tłuszczowa.

Opakowanie próbek: czyste, szklane, zalakowane opakowania - nie stosować folii, pergaminu, glinianych - w nich Pb, bez środków konserwujących (chyba, że wskazane przez laboratorium).

Dokładnie oznakować - numer próbki i zawartość.

Pismo przewodnie:

Tok postępowania w analizie toksykologicznej przy poszukiwaniu trucizny:

  1. analiza wstępna: sprawdzamy, jakie to próbki

  2. podział materiału do badań: podział na 2/3 i 1/3 - tę część zostawiamy do ewentualnych powtórzeń. 2/3 dzielimy: 1/3 - mineralizowana, 1/3 - destylacja, 1/3 - tk. tłuszczowa

  3. próby wstępne: jeżeli nie wiemy, czego szukamy, to do ukierunkowania badań:

Zmiana barwy próbek:

Zabarwienia płomienia:

  1. analiza szczegółowa:

Metody izolacji:

Rtęci nie można wyizolować w ten sposób, bo temp wrzenia rtęci wynosi (około) 320oC, więc paruje razem z kwasem. Czasami stosuje się spalanie w piecach muflowych w niższej temperaturze. Nie można też w ten sposób izolować F, P, As, Br.

Po mineralizacji popiół poddajemy odpowiednim działaniom czyszczącym: przemywanie, zagęszczanie, filtrowanie; suszenie lub ekstrakcja kolumnowa.

Eksperyment:

Oznaczanie chloroformu: frakcje destylacji parą wodną ze środowiska kwaśnego i zasadowego wlewamy do probówek, robimy próbę ślepą, dodajemy rezorcyny, NaOH, do łaźni. Jeśli zabarwienie różowe to obecność chloroformu.

Badamy wątrobę zatrutego chloroformem, etanolem i amoniakiem kota: homogenizacja tkanki (mięśnie szkieletowe, serce, tkanka tłuszczowa i nerwowa - mrożenie w ciekłym azocie i proszkowanie, tkanki miękkie - homogenizator ubija je w zawiesinę) - 1 g wątroby + 200 ml RF.

Wiązanie kwasu acetylosalicylowego i sulfadimidyny z węglem aktywowanym: połączenie, wytrząsanie, odstawienie, sączenie, oznaczanie stężenia:

Zdolność sorbcyjna - ilość mg substancji sorbowanej przez 1 g węgla. Najwyższe stężenie sulfonamidów (100 mg%) zostało pochłonięte przez węgiel. Salicylany - przy stężeniu 12,5 mg% są wychwytywane w całości. Tak jest też przy stężeniu 25 mg%. Przy 50 mg%- tylko częściowo. Powyżej- nie są całkowicie absorbowane przez węgiel. Salicylany są gorzej absorbowane niż sulfonamidy.

Mechanizm wiązania - zjawisko aktywnej powierzchni - pole elektromagnetyczne, duże cząsteczki przylegają łatwiej, nie powstają wiązania chemiczne tylko kowalencyjne i przyciąganie elektromagnetyczne - mogą być wymyte z węgla.

Diagnoza zatrucia: ostre, przewlekłe, toksyczna mutageneza i teratogeneza, onkogeneza i zaburzenia w rozwoju. Zatrucie ostre: silne objawy: śpiączka, drgawki, wymioty, zaburzenia krążenia. Można wykonać badanie laboratoryjne.

Wywiad toksykologiczny: jakie zwierzę i liczba zwierząt, gatunki, miejsce i czas zachorowania (dom, pastwisko, garaż), obserwowane objawy, pora dnia, roku, sposób żywienia, przygotowania i przechowywania paszy (źle wymieszana), warunki higieniczne w gospodarstwie (dostęp do wody, kontakt z substancjami toksycznymi, ściekami, farbami), warunki ekologiczne gospodarstwa (zatrucia toksynami środowiskowymi - zatrucie wód powierzchniowych, głębokich). Trzeba przeprowadzić dochodzenie - obejrzeć oborę, obejście.

W ostrych przypadkach brak czasu - krótkie zebranie informacji.

Badanie kliniczne:

Śpiączka - przyczyny:

Pierwotne mózgowe: Wtórne

Krwawienia śródczaszkowe - rzadko u zwierząt

Wstrząs

Zator mózgowy

Niewydolność oddechowa

Zakrzep zatoki

Ostry spadek ciśnienia krwi

Zapalenia

Ostra niedokrwistość

Guzy

Padaczka - najczęściej

Endogenne metaboliczne:

Psychozy - u ludzi

Śpiączka przysadkowa

Śpiączka tarczycowa - w nad- i niedoczynności

Egzogenne fizyczne:

Śpiączka przytarczycowa

Urazy mózgu

Śpiączka wątrobowa

Udar cieplny

Śpiączka cukrzycowa

Oparzenie okolic głowy

Wstrząs hipoglikemiczny

Porażenie prądem

Śpiączka przy ostrej niewydolności nadnerczy

Egzogenne chemiczne:

Zatrucia

Zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej - najczęściej - biegunki, wymioty

Posocznica

Zaburzenia elektrolitowe

Ocena ośrodkowych zaburzeń oddychania:

Woń powietrza oddechowego:

Temperatura - rzadko podniesiona. Jeśli podwyższona to wskazuje na zakażenie a nie na zatrucie.

Laboratorium może tylko potwierdzić diagnozę.

Zastosowanie węgla aktywnego w leczeniu zatruć:

Przy zatruciu CO - podniesienie stężenia O2 - karboksyhemoglobina zanika przy podwyższonym stężeniu: nawet 100% O2 - T1/2 karboksyHb = 80 min a w normalnej atmosferze 5 h. Też w komorze ciśnieniowej - 3 atm = 104 Pa - T1/2 = 25 min.

Cyjanki - odtrutki swoiste - azotyn sodowy iv - powstaje MetHb, która w połączeniu z cyjankami daje cyjanMetHb - nietoksyczna a wiąże cyjanki i hamuje ich przechodzenie do komórek. Można też stosować tiosiarczan - daje rodanki - trwale wiążą cyjanki, rozpuszczalne w wodzie, wydalane przez nerki, ale wymagają stosowania tuż po pobraniu cyjanków - kilka minut do ½ h, potem cyjanki są wchłaniane do komórek.

Diagnostyka toksykologiczna przyżyciowa: skierowana na wykrycie związku: oznaczenie jego koncentracji we krwi lub moczu, związku, który mógł wywołać zatrucie. Część związków ulega bardzo szybko metabolizmowi i jego działania może być związane z obecnością metabolitu: przy zatruciu stylenem oznaczamy stężenie kwasu migdałowego w moczu, toluenem - kwasu benzoesowego w moczu, nitrobenzenem - nitrofenolu. Efekty działania toksycznego mogą się pojawiać dopiero po pewnym czasie - brak ścisłej zależności środek toksyczny - objawy: alkaloidy pirolidynowe - objawy po 3-4 tygodniach od wniknięcia: obrzęk płuc, wysięk - związane z toksokinetyką związku. Trucizny hit and run - bardzo szybko metabolizowane - ich koncentracja w osoczu bardzo niska, niewykrywalna - oznaczamy efekty działania a nie ich stężenie. Przy truciznach doprowadzających do zmiany objętości dystrybucji - koncentracja nie mówi o możliwości wystąpienia zatrucia. Insektycydy P-organiczne - wykrywalne tylko w krótkim czasie od narażenia, potem oznaczamy aktywność AChE. Ołów: jeśli kilka - kilkadziesiąt minut od kontaktu to oznaczamy stężenie we krwi pełnej lub krwinkach, jeśli po kilku godzinach to w wątrobie i we krwi, jeśli po kilku tygodniach - w kościach lub przez oznaczenie poziomu kwasu δ-aminolewulinowego. Ołów hamuje też ferrochelatazę, ale to nieistotne dla diagnostyki.

Próby czynnościowe narządów: wątroby, nerek, mięśni:

Funkcje detoksykacyjne:

Mogą być uszkodzenia tylko części wątroby - różnice metabolizmu - hepatocyty wokół żyły środkowej syntetyzują mocznik, hepatocyty przy tętniczkach - wysoki metabolizm białkowy, też różnice w metabolizmie węglowodanów.

W różnych tkankach są różne izoenzymy - LDH ma izoenzymy 1-5, w sercu najwięcej jest formy 1 i 2, w wątrobie formy 5 - podwyższona aktywność izoenzymu 5 świadczy o uszkodzeniu wątroby - odzwierciedlenie uszkodzenia narządu w profilu enzymatycznym osocza - po zawale aktywność enzymów osocza jest podobna do ich aktywności w mięśniu sercowym. Okres półtrwania enzymów (znany) mówi o tym, ile czasu upłynęło od uszkodzenia komórek. Wzrost aktywności enzymów świadczy o uszkodzeniu komórek i mówi o jego stopniu.

Kompartmentacja enzymów: w komórce enzymy występują w cytosolu (dehydrogenaza mleczanowa, aminotransferaza alaninowa), w cytosolu i mitochondriach (aspat, dehydrogenaza maleinianowa), w mitochondriach ( dehydrogenaza glutaminianowa GLDH - charakterystyczna dla mitochondriów wątroby).

Wzrost aktywności aminotransferaz: (AST, AspAT, GOT, ALT, ALAT, GPT):

Serce: zawał, ostre zapalenie, zabiegi kardiochirurgiczne, intensywny masaż serca, angiokardiografia.

Wątroba: wirusowe zapalenie, uszkodzenia toksyczne, marskość (?), zapalenie dróg żółciowych.

Mięśnie: choroby mięśni szkieletowych.

Też w niewydolności krążenia i jakiekolwiek inne uszkodzenia komórek, hipoksja, hemoliza.

AspAT (GOT)

AlAT

AspAT/ALAT

Pies

16-20

14-20

= 1.2

Kot

22

23

= 1

Cielę

30

-

Bydło

80

50

= 1,6

Świnia

15,3 - 55,3

21,7 - 46,5

= 0,95

Koń

220 - 260

10-23

= 4

Owca

60

18

= 3,3

Obniżenie stosunku AspAT/ALAT wynika ze wzrostu poziomu ALATu - przy uszkodzeniach błon (tylko) - stany ostre.

Różnice gatunkowe a aktywności enzymów w poszczególnych tkankach.

Oznaczanie profilu enzymatycznego osocza: stwierdzenie uszkodzenia komórek, określenie narządu, którego komórki uległy uszkodzeniu, określenie stopnia uszkodzenia, określenie rodzaju zaburzeń funkcji narządu, przewidywanie przebiegu choroby, podjęcie skutecznej terapii.

TOKSYKOLOGIA SZCZEGÓŁOWA:

PESTYCYDY:

Pestis - szkodnik; cedeo - niszczyć; pestycydy - związki niszczące szkodniki.

Pestycydy to grupa związków chemicznych lub mieszaniny substancji stosowanych do niszczenia pasożytów zwierząt, człowieka, roślin; zwalczania chorób roślin, regulowania wzrostu roślin, usuwania chwastów; higieny osobistej, w akcjach sanitarnych.

Korzyści wynikające ze stosowania pestycydów to: ochrona zdrowia ludzi, zwierząt i roślin, wzrost produkcji rolnej i zwierzęcej, zapobieganie stratom w trakcie przechowywania, zmniejszenie częstotliwości chorób przenoszonych przez pasożyty - stosowanie DDT obniżyło liczbę przypadków malarii z 3 mln do 17 przypadków.

Działania szkodliwe pestycydów pojawiają się po kilku latach, ich okres persystencji w środowisku wynosi do kilkudziesięciu lat. Wykazują one znaczna kumulację w poszczególnych ogniwach łańcucha pokarmowego, nawet do 150 tys.

Klasyfikacja toksykologiczna na podstawie A-DL50 dla szczura, p.o. mg/kg mc:

Klasa: A-DL50:

I do 5 trucizna

II 5-50 trucizna

III 51-500 związek szkodliwy

IV 501-1000 związek szkodliwy

V powyżej 1000 praktycznie nieszkodliwe

DL-50 zależy od tego, czy jest to związek stały czy płynny. Zależy też od narażenia: p.o. czy dermalne (dermalne - dawki 2 x wyższe niż p.o.). Zależy od gatunku, rozpuszczalności, rodzaju roztworu: roztwór wodny DDT ma DL50 poniżej 1 mg/kg a roztwór olejowy około 200 mg/kg.

Podział pestycydów w zależności od kierunku zastosowania:

Podział ze względu na pochodzenie: naturalne i syntetyczne.

Podział chemiczny:

W praktyce stosuje się dwa podziały (w nazwie):

Np. insektycydy fosforoorganiczne

Formy i zastosowanie:

Stosowanie: opryskiwanie (75%), opylanie, gazowanie, zaprawianie, aerozolowanie.

Rejestracja: dopuszczenie do użycia: Ministerstwo Rolnictwa i Gospodarki Żywnościowej - dokumentacja:

Insektycydy naturalne:

Rotenoidy: rotenon, elipton, malakol, sumatrol - tzw. preparaty derrisowe - wyciągi z korzeni roślin z rodzaju Derris i Lonhocarpus. Są stosunkowo mało toksyczne dla zwierząt, A-DL50 dla szczurów wynosi 132 mg/kg p.o. i 5 mg/kg i.m.; dla większości zwierząt około 200-1000 mg/kg. Mają bardzo krótki T ½ - bardzo szybko ulegają rozkładowi pod wpływem promieniowania słonecznego i powietrza - nie ma niebezpieczeństwa pozostałości w środowisku. Mają bardzo wysoką toksyczność dla owadów.

Mechanizm działania polega na blokowaniu przenoszenia elektronów na poziomie łańcucha oddechowego, hamowaniu aktywności wszystkich dehydrogenaz - hamują cykl Krebsa.

Alkaloidy pirydynowe: nikotyna, (też nornikotyna, anabaryna) - występują w roślinach komosowatych i psiankowatych. Stosowany jest siarczan nikotyny - mała lotność, duża stabilność, łatwo się wchłania wszystkimi drogami, jest jednym z najsilniej działających alkaloidów. Bardzo toksyczne dla ssaków: A-DL50 dla człowieka p.o. 60-100 mg, dla szczura p.o. 30 mg/kg, p.c. 50 mg/kg. Biotransformowana do metabolitów wydalanych stosunkowo wolno. Małe dawki aktywują receptory N, duże dawki porażają te receptory: wymioty, biegunka, skurcze mięśni toniczno-kloniczne, podniecenie, ślinotok, zaburzenia ruchowe, niemożność utrzymania pozycji stojącej, osłabienie. Po pewnym czasie porażenia. Tętno początkowo zwolnione ulega przyspieszeniu, oddechy przyspieszone, źrenice początkowo zwężone, potem rozszerzone, depresja. Objawy te są też wynikiem działania adrenaliny, która jest uwalniana pod wpływem nikotyny. Była stosowana przeciwko kleszczom, do gazowania odzieży. Teraz czasem do gazowania w szklarniach. Nie ulega biotransformacji w środowisku. Po zjedzeniu objawy w kilka godzin, po narażeniu dermalnym - po kilkunastu minutach.

Insektycydy nieorganiczne:

Związki arsenu, fluoru, rtęci, selenu, cyjanki - 100 lat temu jedyne insektycydy. Zieleń paryska - acetoarsenian miedzi. Ich toksyczność zależy od toksyczności metali i metaloidów. Czasem stosuje się kryolit zawierający fluor - (fluorowinian).


Syntetyczne insektycydy organiczne:

Chlorowane węglowodory:


Chlorowane węglowodory charakteryzują się bardzo słabą rozpuszczalnością w wodzie a bardzo dobrą w tłuszczach i rozpuszczalnikach organicznych - z roztworów olejowych bardzo dobrze się wchłaniają wszystkimi drogami i kumulują się w tkance tłuszczowej (oprócz metoksychloru i endosulfanu). Przechodzą do komórek i tkanek. Wchłanianie preparatów pylistych przez nie uszkodzoną skórę zwierząt jest słabe (oprócz aldryny i dieldryny). Mają olbrzymią oporność na działanie czynników fizykochemicznych - światło, temperatura, wilgotność. Bardzo długi T ½ w organizmie - lata i dziesiątki lat, olbrzymią persystencję w środowisku - kilkanaście - kilkadziesiąt lat. Ze względu na bardzo wolny metabolizm praktycznie mają zamknięty obieg w środowisku. Większość z nich wykazuje niską toksyczność ostrą dla ssaków (kilkaset mg do kilku g/kg) ale są takie, które mają bardzo wysoką toksyczność ostrą - cyklodieny (kilka mg/kg). Prawie wszystkie wykazują bardzo dużą toksyczność chroniczną i działania odległe (oprócz metoksychloru). Bardzo wolny metabolizm i bardzo wolne wydalanie z organizmu (oprócz metoksychloru - T ½ - 1-2 tygodnie). Biotransformacja poprzez odchlorowanie - metabolity wykazują również powinowactwo do tkanki tłuszczowej. Częściowa biotransformacja do pochodnych epoksydowych. Niektóre (mireks) w ogóle nie ulegają biotransformacji. U owadów zachodzi resorpcja przez powłoki zewnętrzne oraz przez przewód pokarmowy. Preparaty stałe są mniej trujące od płynnych, roztwory olejowe silniej trujące niż wodne. Bardziej wrażliwe są młode, wychudzone (nie ma możliwości odkładania się w tkance tłuszczowej), duże różnice indywidualne. Przy długotrwałym narażeniu poziom w tłuszczu może przekraczać dawki śmiertelne, ale brak jest klinicznych objawów - na skutek nagłego wychudzenia następuje uwolnienie dużych ilości i zatrucie. Mechanizm działania polega na niespecyficznym stymulowaniu OUN, jest niedokładnie poznany. Doprowadzają one do wzrostu przepuszczalności błon komórkowych dla potasu co powoduje ucieczkę potasu z komórki i obniżenie potencjału spoczynkowego i spadek progu pobudliwości, czyli zwiększenie pobudliwości - nieadekwatne reakcje na bodźce oraz spontaniczne potencjały czynnościowe - drgawki, konwulsje. Hamują aktywność ATPazy zależnej od Na i K i powodują niemożność odbudowania potencjału spoczynkowego i zaburzenia pobudliwości. Wywierają wpływ na gospodarkę Ca - doprowadzają do zahamowania działalności kalmoduliny - brak możliwości wiązania Ca - upośledzenie procesów zależnych od Ca (zaburzenia wydzielania transmiterów). Hamują działalność GABA - wzrost pobudzenia - pobudzenie prostowników i zginaczy - sztywny chód. Prowadzą do wzrostu koncentracji NH4 w OUN - pobudzenia komórek nerwowych (zastępuje on Na w komórce), co doprowadza do hamowania receptorów GABA-ergicznych i wzrost pobudliwości. Działania długotrwałe - przez nagłe uwolnienie substancji skumulowanej w tkance tłuszczowej. Działania odległe: mutagenne i kancerogenne: DDT, aldryna, dieldryna, HCH, heptachlor, lindan, toksafen. Embriotoksyczne i teratogenne: DDT, aldryna i dieldryna. Immunotoksyczne: DDT, aldryna, dieldryna, lindan.

Kliniczne objawy zatruć insektycydami:

Zmiany anatomopatologiczne wynikające z ich działania: uszkodzenia mechaniczne, sztywność mięśni, obrzęki i wybroczyny (serce, płuca), serce zatrzymane w skurczu, uszkodzenia wątroby (glikogen, stłuszczenie) - przy długotrwałym narażeniu; cyjanoza.

Diagnozowanie różnicowe: wywiad; objawy nie są charakterystyczne dla insektycydów: podobne przy zatruciu NaCl - nie występuje tu wysoka temperatura. Strychnina - skurcze toniczne nie są poprzedzone zmianami behawioralnymi i lokomotorycznymi, brak ruchów przymusowych. Fluorooctan: słabe skurcze, słabnące z upływem czasu, bardzo wyraźna arytmia. Fosforoorganiczne: wyraźne objawy pobudzenia cholinergicznego - znoszone atropiną, nie ma odchyleń behawioralnych. Zatrucie ołowiem - brak nienormalnej postawy, zwykle brak wzrostu temperatury, często ślepota.

Terapia: zaraz po zatruciu: płukanie żołądka, olej parafinowy, węgiel aktywowany, środki przeczyszczające. Po wchłonięciu: terapia objawowa: barbiturany (lub benzodiazepiny) na uspokojenie, chłodzenie, środki podtrzymujące życie (pracę serca i układu oddechowego). Cholestyramina: skraca okres półtrwania insektycydów, zwiększa ich wydalanie, przerywa recyrkulację.

Czynniki mające znaczenie w toksyczności insektycydów polichlorowanych: współczynnik rozdziału O/W. Są bardzo toksyczne dla kotów - ze względu na obecność pierścieni fenolowych. Silnie toksyczne dla przeżuwaczy - bydło jest bardziej wrażliwe niż owce i kozy. Bardziej toksyczne dla młodych. Związki dienowe są bardziej toksyczne dla samic a chlordan - dla samców. Ważny jest czas ekspozycji, zawartość tłuszczu w organizmie, stopień persystencji: T ½: lindan: 2; aldryna i chlordan: 4; eldryna: 8; toksafen: 10; heptachlor: 12; dieldryna: 7-70; DDT: 10-80.

Obecnie normalny poziom to 0,01-0,1 mg/kg tłuszczu.

  1. Grupa DDT:

DDT - dichloro-difenylo-trójchloroetan: bardzo niska LD-50 dla owadów, bardzo szerokie spektrum działania. Toksyczność ostra dla zwierząt średnia lub niska: LD50 szczur 250-300 mg/kg; pies 500-700 mg/kg; owca powyżej 1000 mg/kg. Wyjątkiem są koty - wrażliwe na preparat. Cechuje się bardzo dużą persystencją i wykazuje każdy rodzaj działania odległego. Był stosowany wszędzie - od lat 70 - zakaz stosowania. Obecnie zezwolenia na stosowanie w krajach objętych malarią. Stopień kumulacji wynosi powyżej 200 tys. jest duże skażenie środowiska, duże nagromadzenie w osadach dennych >ryby> ptaki morskie. Wchłania się b.szybko, wszystkimi drogami, we krwi krąży związany z lipoproteinami - transport do tkanki tłuszczowej i kumulacja. Bardzo szybko przechodzi do mleka. Metabolizm bardzo wolny, polega na odchlorowaniu - metabolity też podlegają kumulacji w tkance tłuszczowej. Wydalanie bardzo wolne - około 1% dawki. Przy gwałtownej lipolizie - uwalnianie DDT i toksyczność ostra.

Związki podobne: DDE - dichlorodifenyloetylen; DDD - dichlorodifenyloetan - mniej toksyczny; DDA - dichlorodifenylo-kwas octowy.

Metoksychlor: nadzieja na bezpieczny insektycyd z grupy chlorowanych węglowodorów. Szeroko stosowany w latach 70, ma niższy stopień kumulacji w porównaniu z DDT. Bardzo dobrze wchłaniany wszystkimi drogami, ulega bardzo szybkiemu metabolizmowi w organizmie i wydalany - T ½ = 1-2 tygodnie. Myszy wydalają 98% dawki dziennie, kozy - 96% dawki wydalone w ciągu 3 dni. Toksyczność ostra jest bardzo mała - kilka g/kg, u bydła - około 0,5 g/kg. DL50 szczur - 6000 mg/kg, owce 2000 mg/kg, bydło - 500 mg/kg. Persystencja w glebie - około 18 miesięcy. Jest nieszkodliwy dla pszczół, bardzo toksyczny dla ryb. Powszechnie stosowany - jest składnikiem Muchozolu. (3% metoksychloru + piretroid).

  1. Cyklodieny:

Należą tu pochodne dienowe (dieldryna, aldryna) i pochodne indenowe (chlordan, heptachlor). Posiadają mostki endometylowe. Stosowane są także pochodne cyklodienów (endosulfan, mireks).

Pochodne dienowe: aldryna: jeden z najbardziej toksycznych chlorowanych węglowodorów, wykazują dużą toksyczność dla bydła: DL50: szczur 50 mg/kg, pies 70-90 mg/kg, bydło 25-50 mg/kg, cielęta 2,5 mg/kg. Izomer aldryny - izodryna - jest bardziej toksyczny - jego śmiertelne dawki doustne wynoszą 12-17 mg/kg. Dieldryna jest mniej toksyczna od aldryny, dawki śmiertelne wynoszą około 50-90 mg/kg; w glebie zachowuje aktywność przez rok. Izomer dieldryny - endryna jest bardzo toksyczna - wywołuje śmierć w dawce 7 mg/kg, zawiera mostek tlenowy (grupę epoksydową). Metabolity tych cyklodienów zawierają mostki epoksydowe. Pochodne dienowe są stosowane zwykle doglebowo, w sadach i w celu ochrony drewna. Dobrze się wchłaniają przez nieuszkodzoną skórę. Objawy w zatruciu dotyczą głównie układu nerwowego: skurcze, duszność, brak koordynacji, chwiejny chód, pobudzenie, apatia, czasem biegunka. W odróżnieniu od innych fosforoorganicznych wywołują bradykardię. Przypadkowe zatrucia mają z reguły przebieg ostry lub nadostry. Wykazują działanie mutagenne i karcynogenne, embriotoksyczne i teratogenne oraz immunotoksyczne.

Pochodne indenowe: chlordan: ośmiochlorosześciohydrometanoiden, toxichlor, octachlor - DL50 dla szczurów wynosi 250-500 mg/kg. Wrażliwe są przeżuwacze: u owiec 55 mg/kg powoduje zatrucie, u bydła dawka 100 mg/kg powoduje śmierć. Stosunkowo oporne są psy dawka 700 mg/kg pozostawała bez efektów. Ma zdolność kumulacji - mała dawka (20 mg/kg) długo podawana wywołuje zatrucie. Bardzo wysokie stężenie osiąga w mleku. Metabolizowany do pochodnych epoksydowych. Uszkadza naczynia krwionośne - przy zatruciach występują wybroczyny. Heptachlor: bardziej toksyczny od chlordanu, DL50 u szczura wynosi 100 mg/kg; dawki toksyczne u cieląt wynoszą 15-25 mg/kg; u owiec 25-50 mg/kg.

Pochodne cyklodienów: endosulfon (thiodan): silnie toksyczny - DL50 dla szczura wynosi 40-100 mg/kg, koty są bardzo wrażliwe - dawka toksyczna dla kota wynosi 2 mg/kg. Jest stosunkowo niska toksyczność chroniczna i ma niewielką kumulację. Mireks - nie jest metabolizowany, wykazuje olbrzymią kumulację w środowisku i w organizmie. Wszystkie działania odległe, jest bardzo silnym kancerogenem dla wątroby.

Większość cyklodienów (oprócz endosulfonu) to epoksydy lub też ulegają one metabolizmowi do epoksydów. Są kumulowane w organizmie, w dużych ilościach przechodzą do mleka - noworodki są wrażliwe; wykazują dużą persystencję w środowisku - do 90 lat.

  1. HCH - heksachlorocykloheksan - mieszanina wielu izomerów o różnej toksyczności. Najczęściej wykorzystuje się izomer γ - lindan - o największej toksyczności (DL50 wynosi 125 mg/kg a izomeru  - 6000 mg/kg). Toksyczność jest ogromna - rzędu kilku-kilkunastu mg/kg: toksyczne dawki lindanu wynoszą u cieląt - 5 mg/kg, psów, kotów - 50 mg/kg, owiec - 15 mg/kg, bydła - 25 mg/kg. Lindan stosowany jest doglebowo i do oprysków drzew owocowych, jako roztwór 0,2% do zwalczania ektopasożytów. Nie jest stosowany u krów mlecznych i niosek - łatwo przechodzi do mleka i jaj. Charakteryzuje się wysoką toksycznością chroniczną - głównie działanie kancerogenne - rak wątroby, anemia aplastyczna. Wykazuje też dużą toksyczność dla ryb. Objawy zwykle po 24 h, ale mogą być już po kilkudziesięciu minutach - silne pobudzenie lub depresja, nadwrażliwość na bodźce, drżenia mm twarzy i szyi, skurcze toniczne przechodzące na tułów i kończyny, wzrost temperatury i duszność, ślinotok, zaburzenia świadomości, ataki furii, niefizjologiczne pozycje, może być zapaść i śmierć. Czasem nieżyt p.pok., zatrzymanie serca w skurczu, wybroczyny, przekrwienie i obrzęk mózgu i rdzenia.

  2. Chlorowane terpeny:

Toksafen bardzo wrażliwe są cielęta - LD50 wynosi 5 mg/kg, psy i koty - 20 mg/kg, bydło - DL100 - 200-300 mg/kg. Nie jest toksyczny dla pszczół. Wykazuje krótki T ½, ale dużą persystencję w środowisku i działanie odległe - mutagenne, karcynogenne. Jest szybko metabolizowany. Inne związki: chlorten - mniej toksyczny; polichlorowany pinen.

Substancja

Toksyczność ostra (mg/kg)

Kumulacja

DDT

Niska: szczur 250; inne 1000

wysoka

Metoksychlor

Niska: 2000-6000

Niska: T ½ 1-2tyg

Aldryna, dieldryna

Wysoka: szczur i inne: 50, cielęta: 5

Wysoka, metabolizm do epoksydów

Chlordan

Niska: szczur: 300, przeżuwacze DL100 - 100

Wysoka

Heptachlor

Dość silna szczur: 100, inne 60

Wysoka, metabolizm do epoksydów

Endosulfan

Wysoka: szczur 50, kot: 2

Prawie brak

HCH - lindan

Dość wysoka szczur 100, cielęta 5, bydło 25

Dość wysoka

Toksafen

Dość wysoka: szczur 100

Średnia

Największe źródła narażenia: DDT: mięso, mleko, ryby - najwyższa koncentracja u drobiu (tkanka tłuszczowa i jaja) - głównie przyzagrodowego; HCH: mięso, mleko, warzywa - duże koncentracje w produktach warzywnych dla dzieci - ale poniżej dopuszczalnych norm; PCB: ryby, mięso, mleko; duża koncentracja w okolicach Przemyśla - import ze Słowacji .

Zanieczyszczenia pestycydów: polichlorowane bifenyle - PCB - nie są pestycydami, były dodawane do preparatów zawierających pestycydy, stanowią zanieczyszczenia. DDT w środowisku pod wpływem długotrwałego działania światła jest przekształcany w PCB. Być może to PCB są odpowiedzialne za część efektów działania DDT. Można je częściowo rozłożyć stosując energię o wartości 10 kRadów, a rozbicie ich jest możliwe przy zastosowaniu energii o wartości 400 kRadów. PCB znajdują się wszędzie. Zagrożenie z ich strony wynika z tego, że są one od 1929 roku stosowane jako dielektryki w transformatorach, środki zapobiegające palności drewna, środki impregnujące, płyny do wymienników cieplnych i układów hydraulicznych, plastyfikatory do farb, klejów, papieru, tworzyw sztucznych, oleje, smary i jako rozpuszczalniki dla pestycydów. Produkowane są: aroclor, phenchlor, clophen, sovol. Do grupy tej należy około 200 związków, mogą one posiadać do 10 atomów Cl. Charakteryzują się małą toksycznością ostrą - g/kg. Są nierozpuszczalne w wodzie, nie reagują z kwasami i zasadami, rozpuszczają się w rozpuszczalnikach organicznych i odkładają się w tkance tłuszczowej, przechodzą przez łożysko. Objawy zatrucia to: wysypka, przebarwienie paznokci i skóry, zaburzenia neurologiczne. Mają toksyczny wpływ na zarodek i płód. Wchłaniają się natychmiast wszystkimi drogami, są transportowane z lipoproteinami osocza i ulegają dystrybucji do wątroby, nadnerczy, nerek, płuc, potem redystrybucja do tkanki tłuszczowej i do OUN. Po kilkunastu dniach stężenia w OUN są 2-3 x większe niż gdzie indziej. W dużych ilościach wydzielane są do mleka, bardzo szybko i w olbrzymich ilościach przechodzą do jaj. Metabolizmu praktycznie brak, polega on na kolejnych odchlorowaniach i wydalaniu do żółci, ale tu recyrkulacja. Toksyczność ostra: DL50 p.o. = 4-10 g/kg, toksyczność podostra DL100 - 1g/kg przez 20 dni. Wyjątkowo wrażliwe są norki - 30 mg/kg przez 100 dni = DL100. Ryby - głównie pstrągi i łososie są bardzo wrażliwe - stały monitoring PCB, bo dawki rzędu kilku ppb powodują zmiany potencji w opuszce mózgu 200 ppb jest letalne w ciągu 4 tygodni, 8 ppb jest letalne dla pstrąga. Bardzo wysoka toksyczność chroniczna - norki - 5 ppm w paszy - utrata rozrodczości, u drobiu - anomalie rozwojowe. U świń - zaburzenia rozrodu.

PCB - działanie: cytotoksyczne, immunosupresyjne, mutagenne, teratogenne, kancerogenne (głównie wątroba). Objawy zatrucia ostrego praktycznie nie występują, objawy zatrucia podostrego:

W 1979 ustalono poziomy tolerancji: dla ryb - 2 ppm, dla człowieka - ADI dla noworodka - 1 ppb.

PIRETROIDY i naturalne piretryny (1800 r). stosowane do zwalczania owadów, pasożytów, dezynsekcji pomieszczeń, też doglebowo, w uprawach rolnych, ochronie magazynów. Dawniej stosowane do zwalczania pcheł, wszy - również jako maści. Piretryny są wyciągami z koszyczków złocieni z rodzaju Pyrethrum (chryzantemum). Są to estry kwasu chryzantemowego i piretrowego (piretryna, cinetryna, jasmolina) i alkohole: piretrol, cinetrol, jasmolon. Wykazują dużą skuteczność działania owadobójczego, maja bardzo krótki okres półtrwania - często są nieprzydatne. W latach 50 zaczęto produkcję syntetycznych piretroidów aby uzyskać formy o równie niskiej toksyczności ostrej.

Syntetyczne piretroidy:

Estry kwasu chryzantemowego: aletryna (1949), tetrametryna (1964), resmetryna (1967), fenotryna (1971). Podstawienie rodnika fenoksybenzylowego doprowadziło do tego, że związki te są stałe i nie ulegają szybko rozkładowi pod wpływem temperatury i światła słonecznego.

Estry kwasu winylocyklopropanokarboksylowego: permetryna (1973), cypermetryna (1975), deltametryna (1975). Dwie ostatnie mają grupę cyjanową.

Estry kwasu chlorofenyloizowalerianowego: fenwalerat (1976) - ma rodnik fenoksybezylowy i grupę cyjanową.

Większość ma niską toksyczność ostrą - DL50 kilkaset mg do kilku g/kg mc. Toksyczność permetryny w roztworze olejowym - owca p.o. 800 mg/kg, i.v. - 300 mg/kg, pies - 1600 mg/kg, kot - 200 mg/kg (dawka letalna). Toksyczność ostra u kota wynosi 20-30 mg/kg. Podanie i.v. znacznie zwiększa toksyczność - u psa dawki letalne po podaniu i.v. - 3-5 mg/kg. Insektycydy te są bardzo toksyczne dla ryb i skorupiaków wodnych. Są bardzo dobrze rozpuszczalne w tłuszczach, wchłaniają się wszystkimi drogami. Toksyczna dawka dermalna jest 10 x większa niż p.o. Nie stwierdzono ich kumulacji w organizmie, stosunkowo szybko ulegają metabolizmowi i wydalaniu - cała dawka wydalana jest w ciągu kilku dni. Są bezpiecznymi insektycydami, wykazują nieznaczną toksyczność dla ptaków i ssaków a dużą toksyczność dla owadów i dużą specyficznością działania. Wskaźnik względnej selektywności: DL50 dla zwierząt/ DL50 dla owadów. Piretroidy - 4000-6000, chlorowane węglowodory - 3-100, fosforoorganiczne - 5-100. Czasami dochodzi do pozostałości w tkankach (bardzo niewielkich), ale trzeba zwracać uwagę na ich wydzielanie do mleka. Nie stosować ich u krów mlecznych i u kur niosek.

Mechanizm działania: dwie grupy ze względu na mechanizm działania: neurotropowe i wpływające na przepuszczalność błon komórkowych.

Do grupy I - bez grupy CN należą: aletryna, tetrametryna, permetryna, fenotryna, resmetryna. Wpływają one na przepuszczalność błon komórkowych prowadząc do przedłużenia czasu otwarcia kanałów dla Na: powoduje to wzrost szybkości narastania potencjału czynnościowego (30msek, normą jest 5 msek) co prowadzi do wzrostu pobudliwości (obniżenia progu pobudliwości) i spontanicznego generowania potencjałów czynnościowych. Działają na neurony czuciowe, wstawkowe i motoneurony.

Objawy: nadpobudliwość, wzrost agresywności, zaburzenia koordynacji, ataksja, drżenie mięśni, drgawki, napady skurczów kloniczno-tonicznych, paraliż, wyczerpanie, śpiączka.

Do grupy II - zawierające grupę CN należą: cypermetryna, deltametryna, fenwalerat. Doprowadzają one do przedłużenia otwarcia kanałów dla Na, ale przepuszczalność błony dla Na trwa tu 300 msek. Prowadzi to do zablokowania potencjałów czynnościowych. Zasada „wszystko albo nic” nie ma zastosowania do receptorów - tu siła bodźca wpływa na poziom pobudzenia - tu przedłużenie otwarcia kanałów to jak reakcja na bardzo silny bodziec - powoduje nadwrażliwość na bodźce zewnętrzne, które normalnie nie są tak odczuwane, agresywność, drżenia mięśniowe, skurcze kloniczno-toniczne, ślinienie, gryzienie, wycie, dziwne ruchy.

Związki należące do obydwu grup są antagonistami GABA - zwiększają pobudliwość, oraz powodują otwarcie kanałów wapniowych i zmniejszenie napływu Ca do komórek i spadek siły skurczu serca i mięśni. Hamują też aktywność acetylocholinoesterazy - objawy wynikają też ze wzrostu poziomu ACh. Nie wykazują działań odległych, choć ostatnie badania wykazały, że deltametryna może mieć działania teratogenne w bardzo wysokich dawkach.

Piretroidy występują w wielu formach, głównie jako mieszanki izomerów. Dawki toksyczne piretroidów wynoszą od 250 mg/kg dla cypermetryny do powyżej 10000 dla fenotryny. Są toksyczne dla ryb i skorupiaków wodnych - stężenia letalne - 5-10 ppm. Działania toksyczne przy dawkach w ppb.

Terapia zatruć: brak specyficznych odtrutek: terapia tylko objawowa: węgiel i olej parafinowy, płukanie żołądka. Barbiturany lub benzodiazepiny (u ludzi metakarbamol), atropina 0,5 mg/kg. Obecnie jest duże niebezpieczeństwo zatrucia tymi insektycydami - też alergie - objawy skórne: podrażnienia, wysypka, przeczulica. Deltametryna: szczury: 105-140 mg/kg , myszy 30-40 mg/kg p.o. w roztworze olejowym. Przy podaniu i.v. 3.0 mg/kg. Psy: 300 mg/kg p.o. i 2 mg/kg i.v.

INSEKTYCYDY KARBAMINIANOWE:

Estry kwasu karbaminianowego: alifatyczne, aromatyczne i heterocykliczne. Są stosowane w rolnictwie, sadownictwie, leśnictwie, do niszczenia ekto- i endopasożytów ludzi i zwierząt.

Alifatyczne: aldikarb, tiofanoks.

Aldikarb: olbrzymia toksyczność : DL50 dla szczura - poniżej 1 mg/kg! Dla owiec - 1 mg/kg dla cieląt - 0,1 mg/kg! Bardzo szeroko stosowany w uprawach ziemniaka - może się kumulować w ziemniakach i przechodzić do ujęć wodnych. Toksyczność p.o. dla Aldikarbu jest niższa niż dermalna! Metabolizowany do sulfotlenku - 2 x bardziej toksycznego.

Tiofanoks: DL50 wynosi 8,5 mg/kg. Stosowany w rolnictwie. Metabolizowany do sulfotlenku - 2 x bardziej toksycznego.

Aromatyczne: karbaryl, proposkur, izolan.

Karbaryl (sewin, karbotex): DL50 szczur - 500-800 mg/kg, podobnie u zwierząt gospodarskich. Owce bardziej wrażliwe - 350 mg/kg stanowi dawkę letalną. Używany do zwalczania ektopasożytów - bydło - 4% spray; owce, kozy - 1% roztwór lub spray; pies, kot - obroże. Silnie toksyczny dla pszczół (DL50-0,03%), i dla ryb (DL50 - 2,4 mg/kg). U psów wykazuje działania odległe - powstawanie nitrozokarbarylu - działanie teratogenne.

Proposkur (baygon): DL50 wynosi 90-130 mg/kg, dla drobiu - 30 mg/kg, dla kóz >800 mg/kg. Stosowany w rolnictwie, do dezynsekcji gospofarstw i domów.

Izolan: DL50 - 23 mg/kg, u samic - 13 mg/kg - toksyczność dla samic jest 2 x wyższa.

Heterocykliczne: karbofuran.

Karbofuran: bardzo wysoka toksyczność: DL50 9-15 mg/kg, dla krów dawka 18 mg/kg =DL100, dla owiec 9 mg/kg. Objawy toksyczne u bydła obserwuje się po podaniu dawki 1 mg/kg. Stosowany w uprawach i do zwalczania pasożytów u zwierząt.

Kinetyka karbaminianów: są dobrze rozpuszczalne w tłuszczach, słabo rozpuszczalne w wodzie. Narażenie wszystkimi drogami, ale przy narażeniu dermalnym toksyczność jest 10 x niższa niż przy narażeniu p.o. Bardzo szybko ulegają dystrybucji. Większość nie ulega kumulacji - niektóre są kumulowane w tkance tłuszczowej - pozostałości przez kilka- kilkanaście tygodni. Szybko metabolizowane i wydalane. Głównie toksyczność ostra wynikająca z nagromadzenia się Ach w wyniku hamowania aktywności ACHE.

Mechanizm działania: działają na receptor ACHE - karbarylacja centrum esterazowego i blok centrum anionowego - połączenie bardzo nietrwałe - dla większości insektycydów kilka- kilkanaście godzin. Potem zachodzi samoistna hydroliza enzymu (uwolnienie) i objawy ustępują. Ze względu na szybki, samoistny rozkład kompleksu enzym-karbaminian nie oznacza się aktywności ACHE we krwi.

Terapia: atropina 0.2 - 5 mg/kg - podawać w małych dawkach i pod kontrolą. Brak specyficznych odtrutek.

INSEKTYCYDY FOSFOROORGANICZNE:

Podział na pochodne kwasu :

Pochodne kwasu fosfonowego:

Trichlorfon (Neguvon) - II klasa. Jako nieliczny jest rozpuszczalny w wodzie. Ma wyższe dawki toksyczne: około 0,5 g/kg. Konie - p.o. 40 mg/kg, i.v. 25 mg/kg z atropiną by znieść efekty pobudzenia cholinergicznego. Dawka toksyczna wynosi 100 mg/kg. Psy - z pokarmem - 70 mg/kg, dawka toksyczna wynosi >200 mg/kg. Bydło, owce - s.c. 22 mg/kg, p.o. 40-100 mg/kg, dawki wyższe podawać z atropiną; przechodzi do mleka ale już po 10 h się go nie stwierdza, zmienia smak i zapach mleka. Dawka toksyczna wynosi 80 mg/kg, dla cieląt - 10 mg/kg. Ryby 1-2 g/m3 wody. Nie stosować u zwierząt w ciąży - zaburzenia OUN płodu (hipoplazja móżdżku). Bardzo szybko metabolizowany i wydalany - nie ma problemów z pozostałością.

Pozostałe to gazy bojowe - dawki letalne <1 mg/kg, działanie inhalacyjne.

Pochodne kwasu fosforowego:

Dichlorfos (DDVP, Atagard, Equigard, Task): tabletki, roztwór 1%, obroże. Do tępienia much w pomieszczeniach. Nie stosowany u przeżuwaczy, głównie u bydła. Psy - tabletki 30 mg/kg, dawka toksyczna: 100-300 mg/kg; koty- 10 mg/kg, konie 30 mg/kg , toksyczne 50 mg/kg, świnie 11-12 mg/kg, toksyczne 100 mg/kg. W preparatach występuje z chlorkiem poliwinylu - wolniejsze uwalnianie dichlorfosu (50% po 18 h) - wolniejsze wchłanianie, ale stanowi to duże zagrożenie, bo 50% jest wydalane do środowiska - insektycyd uwalnia się z połączeń z żywicami i prowadzi do zatrucia zwierząt. Metabolizm wolniejszy. Przechodzi do jaj, wiec nie stosować u niosek. Przechodzi do mleka (przez kilkanaście dni) - nie stosować u krów mlecznych. Powoduje wystąpienie lekkich objawów wynikających ze wzrostu ACh - wymioty, biegunki. U psów hamowanie AChE utrzymuje się 5-10 dni, u koni - 8 tygodni.

Halokson (Halox, Lokson): niska toksyczność ostra. Bydło 40 mg/kg, owce 35-500 mg/kg; dawki toksyczne wynoszą 250 mg/kg. Bardzo słabo hamuje aktywność AChE - nie ma objawów wynikających ze wzrostu ACh. Czasem stwierdza się działanie neurotoksyczne. Bardzo szybko metabolizowany i wydalany. Terapia atropiną jest tu nieskuteczna.

Chlorfenvinfos: płynny, DL50 dla szczura: 20-40 mg/kg, bydło 20, psy odporne - powyżej 1200 mg/kg. Stosowany do zwalczania ektopasożytów.

Mevinfos: płyn o dużej lotności, DL50 szczur 5 mg/kg; toksyczny dla ssaków, owadów - zagrożenie dla pszczół - 0,0003% jest letalne. Bydło: kilkanaście mg/kg, cielęta - 2 mg/kg. Teratogenny.

Pochodne kwasu tiofosforowego: wszystkie są metabolizowane do analogów tlenowych (oksonów) o wyższej toksyczności.

Fention (Tiguvon): roztwór, pasta do smarowania. Bydło - 1-2,5 g (zależnie od masy). Karencja na mleko - 21 dni. Nie stosować u krów mlecznych - wysokie stężenie w mleku utrzymuje się przez 26 dni a pozostałości są wykrywalne nawet po 50 dniach. Psy: 80-400 mg, koty: 30 mg. Wykazuje niewielką kumulację.

Fenchlorfos: bydło: 100 mg/kg, dawka toksyczna: 300-400 mg/kg. Karencja 60 dni. Psy: 5 mg/kg stanowi dawkę toksyczną - są bardzo wrażliwe. Wykazuje niewielką kumulację. Przeciwko ektopasożytom.

Paration: DL50 szczur 6-15 mg/kg dawki toksyczne dla cieląt - 0,2-0,5 mg/kg, pies, koń - 5 mg/kg, bydło 25-50 mg/kg. Jest metabolizowany do paraoksonu - bardziej toksyczny analog tlenowy. Szeroko stosowany. Teratogenny.

Bromofos: DL50 szczur: 3700-6100 mg/kg, dawki toksyczne koń:400, pies 1000 mg/kg. Stosowany przeciwko ektopasożytom, karencja 7-42 dni a nawet 60 dni. Wolno metabolizowany, ulega kumulacji, przechodzi do mleka.

Chlorotion: DL50 szczur 1500-4000 mg/kg, cielęta dtox 50 mg/kg, szeroko stosowany, w miarę bezpieczny.

Diazynon: średnia toksyczność, DL50 szczur 100-200 mg/kg. Jest znacznie wyższa dla innych gatunków: cielęta 1-2 , bydło 25, owce 35 mg/kg. Do zwalczania much. Teratogenny.

Pochodne kwasu ditiofosforowego: metabolizowane do oksonów.

Dimetoat (Caygon): bydło dawka toksyczna: 20-40 mg/kg, cielęta 10-20, szczur LD50 250 mg/kg. Dawka 10 mg/kg powoduje zahamowanie AChE o 60%. Pozostałości w mleku utrzymują się przez 3 dni. Do zwalczania pasożytów.

Malation: metabolizowany do oksonów (malaokson). Niska toksyczność dla szczurów: 1400-8000 mg/kg, bydło 500, cielęta 10-20mg/kg. Wrażliwe są koty. Wywołuje opóźnione działanie neurotoksyczne.

Wchłanianie insektycydów fosforoorganicznych zachodzi bardzo szybko p.o., p.c., z układu oddechowego - bardzo wysoka lipofilność - narażenie wszystkimi drogami. Toksyczność dermalna jest wyższa niż p.o. Łatwo przechodzą przez bariery biologiczne, ale nie kumulują się w organizmie. Niewielką kumulację wykazują: diazynon, dimetoat, fenchlorfos i fention.

Metabolizm jest szybki: hydroliza, dealkilacja, sprzęganie z UDPGA, PAPS, glicyną i ornityną - ptaki. Metabolity tio- i ditio- są bardziej toksyczne od związków wyjściowych - metabolizowane do oksonów, które mogą ulegać kumulacji (stosunkowo krótkiej). Ze względu na wysoką lipofilność są wydzielane do mleka. W środowisku nie ulegają metabolizmowi - mogą być kumulowane w roślinach (metylo i etyloparation), w glebie (chlorfenvinfos, trichlorfos) - zwłaszcza na glebach torfowych - nawet do kilku miesięcy. Zanieczyszczają wody - przekroczenie norm nawet kilkudziesięciokrotne.

Głównie toksyczność ostra wynikająca z nagromadzenia się ACh w wyniku hamowania aktywności AChE.

Mechanizm działania: hamowanie AChE poprzez fosforylację centrum esterazowego ACHE - początkowo odwracalne (hydroliza może zachodzić, ale bardzo krótko), potem trwałe odłączenie jednego z rodników i blokada enzymu - można go odtworzyć przez swoistą odtrutkę - też przez bardzo krótki czas - kilka godzin - potem zestarzenie się enzymu i trwała blokada. Przywrócenie aktywności tylko przez syntezę de novo. Efektem jest gromadzenie się znacznych ilości ACH, co powoduje śmierć wśród objawów silnego pobudzenia układu przywspółczulnego. Dochodzi do pobudzenia N1 (zwoje), N2 (płytka), M (OUN, zwoje autonomiczne, receptory efektorowe gruczołów wydzielania dokrewnego, mięśni gładkich i serca).

Objawy: trzy grupy: muskarynowe, nikotynowe i ogólne. Muskarynowe - pobudzenie nerwów współczulnych - występują jako pierwsze: ślinotok, wypływ z nozdrzy, łzawienie, poty, duszność, zwolnienie czynności serca, wymioty, wzmożona perystaltyka, biegunki, wydalanie moczu i kału, arytmia, bradykardia, zwężenie źrenicy. Objawy nikotynowe: skurcze włókienkowe, drżenie mięśni (początek na wargach powiekach, przechodzą do tyłu), drgawki toniczno-kloniczne przechodzące w skurcze, zwiększenie wydzielania z drzewa oskrzelowego. Objawy ogólne: posmutnienie, niepokój, oszołomienie, niezborność ruchowa, oddech typu Cheyna-Stokesa - nadmiar ACH w OUN prowadzi do porażenia ośrodka oddechowego, niekiedy pojawia się pobudzenie. Przy bardzo wysokim poziomie ACH mogą wystąpić objawy pobudzenia układu współczulnego - odwrotne: tachykardia, rozszerzenie źrenic - bardzo rzadko. Objawy występują bardzo szybko - kilka minut do kilku godzin. Objawy wynikające z blokowania centrum esterazowego trwają kilkanaście dni, wynikające z blokowania centrum anionowego trwają kilkanaście minut. Po ustąpieniu objawów, po 10-14 dniach może się ujawnić opóźnione działanie neurotoksyczne - mechanizm nie znany. Insektycydy łączą się z neurotoksyczną esteraza i blokują ją, po kilku dniach występują zaburzenia w transporcie aksonalnym (substancji odżywczych, transmiterów, uwalnianie Ca, neuropatie, demielinizacja, degeneracja nerwów) - dotyczy to głównie motoneuronów. Kurczęta są wrażliwe na takie działanie - degeneracja dośrodkowa - od nerwów do rdzeni; u pozostałych gatunków degeneracja odśrodkowa - od rdzenia na obwód. Wywołuje to niezborność, zaburzenia czucia; brak ciągłej impulsacji prowadzi do zaniku mięśni szkieletowych. [Karbaminiany nie wykazują takich efektów.] Większość nie wykazuje działania odległego ale niektóre są teratogenne: diazynon, mevinfos, paration. Brak działania karcynogennego.

Diagnostyka objawowa: aktywność ACHE we krwi pełnej i krwinkach spada o około 30%.

Terapia: atropina 1-5 mg/kg - pierwsza dawka i.v. 0,5 mg/kg potem co kilka godzin s.c. lub i.m. - kontrolować - źrenica, ciśnienie, serce! Maksymalna dawka: 50-100 mg/dzień. Objawowo podawać węgiel i olej parafinowy, płukanie żołądka. Jeśli zatrucie p.c. to zmyć wodą z mydłem. Atropina usuwa objawy muskarynowe, nie usuwa objawów nikotynowych. Możliwość powrotu objawów muskarynowych - utrzymywać lekki stopień przedawkowania atropiny przez 24 h. Zwierzęta zatrute znoszą wysokie dawki atropiny. Jeśli atropina zniosła objawy to kontrola aktywności ACHE - może być przejściowa poprawa - po kilkunastu h może być powrót objawów - przy niektórych insektycydach trzeba stosować nawet przez 30 dni.

Terapia specyficzna: skuteczne są oksymy. Wiążą się one z cząsteczką związku fosforoorganicznego silniej niż esteraza. Oksymy: pralidoksym (500 mg/kg/min), obidoksym (toksogonina - 50 mg/kg przez 10 minut co 3 godziny), PAM. Wolne infuzje dożylne, dootrzewnowo. Można stosować razem z atropiną. Stosować tylko przy pewności, że jest to zatrucie insektycydami fosforoorganicznymi, a nie karbaminianowymi, które blokują obydwa centra aktywne. Działanie oksymów polega na przyłączeniu się do centrum anionowego, połączeniu z insektycydem fosforoorganicznym , hydrolizie kompleksu oksym-insektycyd i uwolnieniu enzymu. Jeśli zastosowane przy karbaminianach to przyłączą się tylko do wolnych cząsteczek ACHE i spowodują pogłębienie objawów. Są skuteczne tylko przez kilka-kilkanaście godzin od narażenia, czasem nie dają efektów - np. przy dichlorfosie, przy trichlorfonie - nie, jeśli powyżej 6 h od narażenia.

Oznaczanie aktywności ACHE: (wytworzenie kompleksu barwnego z estrami choliny - estry choliny w środowisku kwaśnym tworzą kompleks o zabarwieniu fioletowo-czerwonym, intensywność zabarwienia jest wprost proporcjonalna do stężenia estrów choliny), oznaczanie aktywności tylko we krwi pełnej lub w krwinkach - w osoczu praktycznie brak ACHE - jest tu pseudocholinoesteraza, więc następuje tu małe obniżenie aktywności - nie jest miarodajne. ACHE krwinek lub pełnej krwi jest najbardziej zbliżona do ACHE obecnej w OUN.

Działania odległe: opóźnione działanie neurotoksyczne - po 8-14 dniach - niezależnie od objawów wynikających ze wzrostu ACH. Esteraza neurotoksyczna. Aksonopatia - demielninizacja nerwów - prowadzi do degeneracji mięśni. Działanie teratogenne: mewinfos, dichlorfos, paration. Przy podaniu p.o. przeżuwacze są mniej wrażliwe - częściowy rozkład substancji w żwaczu. Najbardziej wrażliwe są świnie; drób jest bardziej wrażliwy niż ssaki. Samice szczurów są bardziej wrażliwe niż samce, ale podanie testosteronu wzmaga ich odporność.

HERBICYDY: ŚRODKI CHWASTOBÓJCZE.

Mają stosunkowo niewielką toksyczność dla zwierząt. 15% należy do I i II klasy toksyczności, pozostałe do III, IV, i V klasy.

Herbicydy:

Herbicydy nieorganiczne: znaczenie maja chlorany i borany.

Chlorany: Na, K, Ca. DL50 dla szczurów p.o. 1,2 g/kg. Toksyczność dla zwierząt: DL100 - koń 500 mg/kg; krowa - 1000, owce - 1000-1500, pies 2000, drób 5000. Ale krowy pobierające < 60 mg/kg przez 3 dni - methemoglobinemia, 300 mg/kg u psów przez 2-4 dni - letalne. Jest tu możliwość kumulacji działania - dawki mniejsze ale często dają wyższe działanie toksyczne. Stosowane szeroko jako defolianty, herbicydy totalne.

Wchłaniają się bardzo szybko, rozpuszczalne w wodzie (wchłanianie głównie przez p.pok.) nie ulegają transformacji i dystrybucji - wydalane bardzo szybko w formie niezmienionej (kilkadziesiąt minut).

Mechanizm działania: doprowadzają do lokalnego działania drażniącego - wzrost perystaltyki jelit (biegunka), czasem wymioty, stany zapalne p.pok., nieżyt, ślinotok, bóle kolkowe, czerwonobrunatny kał.

Działanie po wchłonięciu: hemoliza - Hb pojawia się w osoczu - powstaje Met-Hb. Przy kwaśnym pH moczu methemoglobina wytrąca się w nerkach i może spowodować zaczopowanie kanalików. Efekty: niedotlenienie organizmu - duszność, sinica, objawy ze strony układu krążenia: wzrost częstotliwości skurczów serca - tachykardia. Utrata przytomności, zapaść, cyjanoza, krwiomocz. Przy dużych dawkach śmierć może być apoplektyczna. Niekiedy objawy są podobne do wąglika - po śmierci z otworów może wypływać krew, brunatne zabarwienie narządów, Hb w osoczu - odkładanie złogów Hb w kanalikach nerkowych - uszkodzenie nerek i bezmocz. Hb w osoczu - żółtaczka.

Diagnoza różnicowa: azotyny powodują MetHb, ale brak hemolizy. Chlorany wywołują sinicę, szare zabarwienie skóry, czekoladowe zabarwienie skóry i krwi, błon śluzowych, hemolizę, Hb w moczu.

Terapia: usunięcie resztek z p.pok. - płukanie, środki przeczyszczające, można podawać węgiel, ale ma to małe znaczenie. Wywołać diurezę i alkalizację moczu - 5% Na2CO3. Transfuzja wymienna. Błękit metylenowy i.v. 2-4% roztwór - 5-10 mg/kg mc - tylko w stanie ostrym. U psów - mniej niż 2 mg/kg mc. Błękit doprowadza do szybkiej redukcji MetHb - skuteczny w zatruciu azotynami - tu Hb jest poza krwinkami.

Borany: czteroboran Na: DL50: 100-3500 mg/kg. Wchłania się bardzo szybko z p.pok. może się wchłaniać przez nieuszkodzoną skórę. początkowo w organizmie ulegają kumulacji (nerki, wątroba, jądra, kości) kumulacja stosunkowo krótka - po 100-150 h cała ilość zostaje wydalona.

Mechanizm działania: bardzo silne działanie drażniące (śluzówka p.pok., skóra) - bardzo szybko powstaje stan zapalny skóry; pojawiają się wymioty, biegunka, nadżerki. Po wchłonięciu: pobudzenie OUN: skurcze mięśni twarzy, kończyn i w końcu uogólnione. Powoduje odwodnienie komórek - wpływ na metabolizm komórkowy i równowagę wodno-mineralną - powoduje ucieczkę K z komórek. Kumuluje się w nerkach - działanie nefrotoksyczne - uszkodzenia głównie kanalików proksymalnych - zaburzenia wchłaniania zwrotnego wszystkich substancji progowych - glukozy, aminokwasów, albumin. Sekcyjnie: wybroczyny w wątrobie, płucach, nerkach, obrzęk mózgu.

Herbicydy organiczne:

Pochodne kwasów chlorofenoksykarboksylowych:

2,4-D - kwas dwuchlorofenoksyoctowy; 2,4,5-T - kwas trójchlorofenoksyoctowy; MCPA - kwas metylofenoksyoctowy (chwastox). Sole: Na, alkiloaminowe, trietanoloaminowe. Estry: butylowe, izopropylowe. Należą głównie do III i IVa klasy toksyczności. Zaburzają metabolizm roślin - zwiększają zawartość azotanów, właściwości zbliżone do naturalnych regulatorów wzrostu roślin - stąd zwane herbicydami hormonalnymi. Psy są wrażliwe - 2,4-D - LD50 wynosi 100 mg/kg, u innych gatunków - 400-800 i więcej. MCPA jest najbardziej toksyczną solą Na. Nie kumulują się. Wchłaniają się szybko p.o. i p.c. metabolizowane bardzo wolno, wydalane po sprzęgnięciu z UDPGA.

Mechanizm działania: działanie drażniące na skórę i przewód pokarmowy: ślinotok, utrata apetytu, wymioty (po wchłonięciu powoduje też pobudzenie ośrodka wymiotnego), nadżerki. Po wchłonięciu - mechanizm niejasny - najprawdopodobniej powodują wzrost przepuszczalności dla K - wpływ na OUN - sztywność i osłabienie, skurcze mięśni kloniczno-toniczne, depresja OUN, apatia i śpiączka. Zaburzenia ze strony układu krążenia: arytmia, migotanie komór. U przeżuwaczy: spadek ilości Ca z jednoczesnym wzrostem ilości Mg - objawy jak przy tężyczce pastwiskowej. U psów: łzawienie, kichanie i wymioty. Uszkadzają wątrobę i nerki (zwłaszcza u psów), działanie narkotyczne. Działania mutagenne i teratogenne, prawdopodobnie uwarunkowane zanieczyszczeniami w preparacie. Obserwowano też ronienia, zaburzenia w cyklu płciowym i atrofię jajników, obniżenie przyrostów i nieśności. Przechodzą do mleka nadając mu nieprzyjemny smak.

Zatrucia występują po wypuszczeniu zwierząt na pastwisku po zastosowaniu tych herbicydów. Często u psów. Rokowanie zwykle pomyślne. Terapia: podtrzymanie podstawowych funkcji życiowych, niewielki dawki barbituranów lub benzodiazepin.

Inne zagrożenia ze strony stosowania herbicydów z grupy chlorofenolokarboksylowych: wpływ na metabolizm roślin, zanieczyszczenia (dioksyny, furany).

Zmiana metabolizmu roślin: kumulacja prowadzi do powstawania azotanów i azotynów (4x wzrost) i do zatrucia nimi; kumulacja prowadzi do powstawania glikozydów cyjanotwórczych (wyka, len, fasola, czarny bez). Zmiana metabolizmu roślin zmienia smak i zapach roślin - rośliny toksyczne stają się bardziej atrakcyjne dla zwierząt - są chętni zjadane - np. jaskry.

Zanieczyszczenie: chlorodibenzodioksyny: CDDs i chlorodibenzofurany: CDFs. Wykazują bardzo dużą - ekstremalną - toksyczność ostrą - 1-2 mg/kg, co kilkakrotnie przewyższa toksyczność strychniny i cyjanków. Wykazują ekstremalną persystencję w środowisku - praktyczni nie są metabolizowane, łatwo się rozprzestrzeniają. Bardzo szybko powstają przy spalaniu plastiku. Od kilku lat monitorowane, ale na małą skalę bo drogie. Kinetyka: bardzo dobrze rozpuszczalne w tłuszczach - natychmiast wchłaniane wszystkimi drogami. Bardzo szybka dystrybucja, kumulacja w tkance tłuszczowej. Metabolizmu praktycznie brak, eliminacja bardzo powolna, przenikają do mleka jaj. Tolerowane dzienne spożycie: 10 pg/kg/dzień. Wykazują działania odległe; teratogenne, karcynogenne (tkanka łączna, wątroba, nerki), mutagenne. Śmierć - uogólnione drgawki i skurcze toniczno-kloniczne. Mechanizm działania nie znany.

Pochodne chlorowe i nitrowe fenoli: bardzo dobrze rozpuszczalne w tłuszczach, bardzo słabo w wodzie, związki o dużej toksyczności - klasa II.

DNOC - metylodwunitrokrezol: herbicyd, akarycyd, insektycyd - sole amonowe i aminowe. DNPB (Dinoseb) - metylopropylodwunitrofenol - herbicyd selektywny; Dinoseb-acetat: matylopropylooctanodwunitrofenol - selektywny herbicyd; DNP - dwunitrofenol - do impregnacji, stosowany jako herbicyd kontaktowy w szkółkach drzew i lasach.

Toksyczność wynosi 20-50 u większości gatunków, u drobiu 5-8 mg/kg.

Kinetyka: duża lipofilność - wchłaniają się wszystkimi drogami, bardzo szybko, szybka dystrybucja i kumulacja, ale stosunkowo niewielka - po kilkudziesięciu godzinach są wydalane z organizmu. Działanie kilku dawek powoduje przekroczenie progu toksyczności.

Mechanizm działania: lokalne działanie drażniące - wzrost perystaltyki jelit - biegunka, rzadko wymioty, nieżyty p.pok. Zwykle zatrucia ostre: żółte zabarwienie warg i jamy ustnej, ślinotok, wymioty, duszność, drgawki, osłabienie, poty, duszność, skurcze, podniecenie, natychmiast po śmieci pojawia się stężenie pośmiertne. Przy zatruciach przewlekłych: ronienia, przedwczesne porody, mumifikacja płodów, obniżenie przyrostów, zaburzenia spermatogenezy. Zwyrodnienie wątroby i nerek.

Pochodne bipirydylowe: Parakwat jest mało toksyczny dla pszczół a silnie toksyczny dla ryb. 10% parakwat wchłania się gorzej niż dikwat, wykazuje powinowactwo do tkanki płucnej, ale jest mniej toksyczny. Metabolizm bardzo powolny. Mechanizm działania: lokalne działanie drażniące na śluzówkę p.pok. - nadżerki, skórę - rumień. Po wchłonięciu - hamuje dysmutazę nadtlenkową. Metabolizm parakwatu: cykliczna redukcja i utlenianie - uwalnianie elektronów - powstanie rodników ponadtlenkowych - działanie toksyczne na DNA i peroksydacja lipidów - powstawanie rodników lipidowych - uszkodzenie błon komórkowych.

Objawy toksyczności ostrej: układ pokarmowy: stany zapalne, poparzenia jamy ustnej i przełyku - anoreksja; działanie depresyjne na układ nerwowy, zwłóknienie płuc - aktywność dysmutazy jest tu mała - duża toksyczność wolnych rodników - zmiany bardzo szybkie - 18 h - najczęściej w 3 dni po narażeniu dochodzi do spadku surfakantu w płucach. Ostra niewydolność nerek, polierytrocytemia, acidoza. Układ nerwowy: wzrost pobudliwości, nadwrażliwość na bodźce, zaburzenia koordynacji, oddychania, konwulsje, depresja, śpiączka, śmierć. Zmiany nekrotyczne - także w OUN. W zatruciu chronicznym występuje zwłóknienie płuc.

Terapia: usunięcie z p.pok. bentonit - wiąże herbicydy, po wchłonięciu - brak terapii. Nie stosować O2 w zaburzeniach układu oddechowego!!!!!!! Można podawać glutation, metylocysteinę, witaminę E, ryboflawinę. Furosemid, aminofilina, dexametazon - ale nieskuteczne.

Masowe zatrucia parakwatem wynikające z zanieczyszczeń podczas transportu i składowania i przy nieodpowiednim użyciu.

Pochodne diazynowe i triazynowe: stosowane do odchwaszczania upraw i jako herbicydy totalne.

Amitrol - rozpuszczalny w wodzie.

Symazyna, atarazyna, prometryna, propazyna, prometon, desmetryna - nierozpuszczalne w wodzie. Są mało toksyczne - nie stwierdzono przypadkowych zatruć - LD50 amitrolu wynosi 11-25 g/kg u szczura, u owcy 4 g/kg jest dawką letalną. Przeżuwacze są bardziej wrażliwe - LD50 symazyny u szczurów wynosi 5 g/kg a u owiec 200-500 mg/kg. Są trwałe w środowisku, wykazują znaczną persystencję. Przy narażeniu chronicznym wykazują działanie tyreostatyczne - niemożność przekształcania jodków w jod atomowy i hamowanie syntezy hormonów tarczycy. Prawdopodobnie są induktorami nowotworzenia. Dość szybko metabolizowane i wydalane - w ciągu 48 h prawie cała dawka.

Mechanizm działania nieznany. Objawy: anoreksja, polidypsja, apatia, ślinotok, kaszel, nadwrażliwość a potem skurcze mięśni, sztywny chód, niemożność utrzymania postawy stojącej, wzrost częstotliwości oddechów (czasem spadek częstotliwości), niezborność ruchów, porażenia ruchowe. Sekcyjnie stwierdza się obrzęk płuc, degenerację nadnerczy, wątroby i nerek - zmiany nekrotyczne i krwawe wybroczyny w sercu.

Terapia: niespecyficzna - podtrzymanie podstawowych czynności życiowych.

Pochodne mocznika:

Monuron, diuron, linuron, monolinuron - stosunkowo niska toksyczność ostra - DL50 dla szczura wynosi 2-4 g/kg p.o.wyjątkiem są przeżuwacze - bardziej wrażliwe - 250 mg/kg przez dwa dni powoduje śmierć. U psa 1g/kg paszy przez 1 rok nie wywołuje objawów.

Objawy: anoreksja, biegunka, duszność, brak wrażliwości na bodźce, brak koordynacji ruchów. Zmiany zapalne w p.pok., nerkach, wątrobie. Przy narażeniu chronicznym - drżenia, uszkodzenia nerek, glukozuria. Brak możliwości terapii.

Związki sulfonylomocznikowe:

Chlorosulfon: mała toksyczność, wykazuje selektywne działanie na rośliny - już niewielkie dawki hamują wzrost roślin niepożądanych (degeneracja stożka wzrostu). Działanie chroniczne na zwierzęta nie jest znane.

Pochodne kwasu karbaminowego i tiokarbaminowego:

Karbaminowego: profam, bufam, barban, chlorprofam.

Tiokarbaminowego: tiobenkarb, triallat, butylat.

DL50 dla szczura wynosi 1-5 g/kg - toksyczność jest niska, ale wzrasta przy wielokrotnym narażeniu - wielokrotna dawka 10 mg/kg u bydła wywołuje anoreksję i spadek mc. Trialat stosowany w jednokrotnej dawce 300 mg/kg u owiec jest dawką DL100. Objawy: przekrwienie mózgu i narządów miąższowych, wybroczyny w mózgu i sercu, ogniska martwicze w wątrobie, ślinotok i wymioty, rozedma płuc, pienisty płyn w tchawicy.

Mechanizm działania wynika z powstających w organizmie metabolitów - pochodne kwasu karbaminowego przechodzą w anilinę - formy hydroksylowe i powstawanie MetHb; pochodne tiokarbaminowego - sulfony i sulfotlenki. Nie działają na ACHE.

Substancja

DL50 p.o. mg/kg szczur

DL50 mg/kg zwierzęta gospodarskie

Zwierzęta wrażliwe

chlorany

1200

500-1000

Krowy <60 mg/kgx4dni - zatrucie ostre

Poch. kw. fenoksykarboksylowych

400-800

300-1000

Pies 100mg/kg - zatrucie ostre; bydło 20x250 mg/kg

dwupirydylowe

100-400

30-50

dwunitrofenole

20-50

30-100

Drób 5-8 mg/kg letalne

triazynowe

3000-5000

g/kg

Przeżuwacze 2x250mg/kg

mocznikowe

2000-4000

300-1000

Przeżuwacze 4x100 mg/kg lub 2x250 mg/kg - letalne

tiokarbaminowe

1300-2000

300-1000

FUNGICYDY

fungistatyki: hamują okresowo rozmnażanie grzybów - ponowny wzrost po ich spłukaniu - do zwalczania głowni pyłkowej i śniedźi.

Budowa chemiczna:

Fungicydy siarkowe:

Siarczki, wielosiarczki i siarczany. Toksyczność siarki elementarnej, sublimowanej i koloidalnej jest niższa. Możliwość toksycznego działania S wynika z faktu, że przy narażeniu na wysokie dawki w żołądku (pH 2-3) powstaje H2S - bardzo silne działanie drażniące - biegunki ciemno zabarwione, wymioty. Bardzo szybko się wchłaniają - działanie inaktywujące enzymy zawierające metale, blokuje grupy sulfhydrylowe - hamuje aktywność cytochromów, cysteiny i glutationu. Przy ostrych zatruciach działanie podobne do cyjanków - blok układu oddechowego - cyjanoza, niekiedy śpiączka, (przy zatruciach cyjankiem - żywoczerwona krew).

Siarczek baru: często stosowany - bardzo szybko wchłaniany z p.pok. szybko wydalany ale tylko przy jednokrotnym narażeniu - przy zatruciach chronicznych jest kumulowany. Wydzielany z moczem ale ulega wchłanianiu zwrotnemu. T ½ = 30-50 h. DL dużych zwierząt - 1g/zwierzę, psy - 10 mg/kg. Działanie toksyczne polega na drażnieniu błon śluzowych - wymioty, biegunki przy dużej koncentracji - nadżerki. Jest to wynik drażniącego działania baru a nie siarki. Główne działanie dotyczy serca i mm gładkich: arytmia, skurcze dodatkowe, migotanie komór, zatrzymanie akcji serca w skurczu; wzrost perystaltyki jelit, biegunka, odwodnienie, gwałtowny skurcz naczyń krwionośnych i niedotlenienie tkanek. Skurcz naczyń wieńcowych i niedotlenienie serca. Ba wpływa na OUN - pobudzenie i głęboka depresja, skurcze mięśni kloniczno-toniczne.

Terapia: objawowa - uzupełnianie soli K - elektrolity, środki spazmolityczne (silne), w krótkim czasie od narażenia - siarczan Na - wytrącenie siarczanu Ba.

Organiczne związki cyny:

II klasa toksyczności; RnSnX - X-octan, -OH, -Cl; R - trójfenylo, trójbutylo, trójcyklohekso, trójmetylo, trójetylo. Działanie toksyczne zależy od rodzaju związku - ilości i rodzaju podstawników. Działanie toksyczne: Sn, związki metylowe i etylowe, pochodne fenylowe i butylowe. Działanie toksyczne Sn - podobne do działania Pb - drażnienie śluzówki p.pok. - biegunki, wymioty, po wchłonięciu T ½ kilkanaście - kilkadziesiąt minut (dawka jednorazowa ma krótszy czas rozpadu). Kumuluje się w kościach, płucach, mięśniach. Główne działanie toksyczne: działanie hamujące syntezę hemu i wzrost wydalania kwasu δ-aminolewulinowego.

Pochodne metylowe i etylowe: po wchłonięciu hamują procesy oksydacyjnej fosforylacji - bardzo szybko dochodzi do uszkodzenie mitochondriów.

Pochodne fenylowe i butylowe: działają na OUN: blokują działanie ATP-azy, zakłócają transport Ca, K i Na - zaburzają pobudliwość i wydzielanie transmiterów; hamują syntezę katecholamin - zaburzenia czucia, drgawki, skurcze kloniczno-toniczne, wyczerpanie organizmu, śpiączka.

Ditiokarbaminiany:

IV klasa toksyczności; 3 klasy chemiczne:

Wykazują niską toksyczność ostrą - DL50 u szczura wynosi 900-5000 mg/kg, u przeżuwaczy: 500 mg/kg a przy wielokrotnym narażeniu - 250 mg/kg. Mała toksyczność naskórna, ale wysoka toksyczność chroniczna, wynikająca z metabolizmu: ETU (etylenotiomocznik), izotiocyjaniany, CS2, tetrametylomocznikd). Wchłanianie przez skórę jest powolne, ulega kumulacji w tarczycy i gruczołach płciowych.

Mechanizm działania:

Etylenotiomocznik wykazuje działania odległe: embriotoksyczne, kancerogenne, teratogenne (zmiany w obrębie czaszki). Tiocyjaniany - blokują grupy SH - zaburzenia w procesie sprzęgania (glutation, cysteina), zaburzenia w możliwości usuwania wolnych rodników. CS2 - silny depresyjny wpływ na OUN. Tiuram (TMTD) - oprócz wyżej wymienionego działania ma działanie silnie inhibujące dehydrogenazę alkoholową i aldehydową. Analogi tiuramu są stosowane u ludzi - anticol. LD50 wynosi 50 mg/kg, po alkoholu 15-18 mg/kg.

Objawy występują po 2-3 dniach od zatrucia, częsta są przypadki zatruć chronicznych. Spadek apetytu, gorsze przyrosty, spadek masy ciała, nieśności, deformacje jaj, zahamowanie rozwoju i leukopenia. Brak terapii specyficznej.

Pochodne benzimidazoli:

Benomyl, metylotiofanat, karbendazym. Działają układowo - na grzyby na powierzchni roślin i wewnątrz ich tkanek poprzez hamowanie syntezy DNA grzybów i proliferację ich komórek. Toksyczność ostra jest niewielka DL50 wynosi kilka g/kg mc, toksyczność chroniczna jest wyższa - benomyl: 125 mg/kg. Są bardzo szybko wydalane z organizmu. Duża persystencja w środowisku - po 2 latach w glebie pozostaje >50 % dawki. Wykazują działanie mutagenne i teratogenne - hamowanie syntezy DNA i proliferacji komórek - mają budowę podobną do adeniny i guaniny.

Pochodne chlorowe i nitrowe benzenu:

PCNB - pentachloronitrobenzen, DNRB - dwunitrorodanobenzen, HCB - heksachlorobenzen.

W Turcji - dziwna choroba - porphyria cutanea tarda - czarne owrzodzenie - zmiany w naskórku, pęcherze, rozpad naskórka - czarne blizny, nadwrażliwość skóry na światło, zwiększona pigmentacja, hepatomegalia, dysfunkcja tarczycy, osteomalacja, osteoporoza.

Wykazują bardzo dużą lipofilność - natychmiastowe wchłanianie wszystkimi drogami - szybkość wchłaniania ze skóry i z p.pok taka sama. Kumulacja w tkance tłuszczowej i OUN. Metabolizm do benzenu - epoksydu - fenolu. Wydalanie 0,1% dawki. T ½ - 20 tygodni.

Działanie wynika z olbrzymiej lipofilności i olbrzymiego powinowactwa do szpiku kostnego i kwasów nukleinowych. Wykazuje działanie narkotyczne - senność, utrata łaknienia i śpiączka, zmiany degeneracyjne - uszkodzenia sfingomieliny, zmiany zanikowe w OUN (głównie w mózgu), neuropatie, encefalopatie. Zaburzenia przemiany porfiryn - porfiria - porfinuria - bardzo wyraźne zmiany na skórze - hiperpigmentacja, hiperkeratoza; wpływ na młode komórki - erytrocyty i leukocyty - niedokrwistość aplastyczna i białaczka limfocytarna. Powodują aplazję szpiku w późniejszym okresie i śmierć. Mutagenne, kancerogenne (wątroba, tarczyca, płuca)i teratogenne (nerki, nadnercza, wątroba) - powinowactwo do kwasów nukleinowych. Do śmierci dochodzi przy ciężkiej aplazji szpiku i niedokrwistości, zmianach zwyrodnieniowych serca, wątroby i nadnerczy, często wewnątrzustrojowe zmiany krwotoczne.

Pochodne chlorowe fenolu i naftalenu - chlorowane naftaleny - DL50 = kilka mg/kg - duża toksyczność. Hiperkeratoza, spadek poziomu witaminy A, wychudzenie, łzawienie, zaburzenia p.pok. niewydolność krążenia. Bydło bardzo wrażliwe. Chlorowane fenole - wchłaniają się przez skórę i drogi oddechowe, wydalane z moczem. DL >40 mg/kg. objawy: przyspieszenie oddechów, bladość błon śluzowych, osłabienie, osłabienie mięśni, drgawki, wybroczyny, przekrwienie płuc.

RODENTYCYDY:

Bez smaku i zapachu, działanie toksyczne nie może się ujawniać natychmiast, objawy nie powinny być bardzo wyraźne, powinny wykazywać selektywność aby nie stanowiły niebezpieczeństwa dla innych ssaków. Formy: proszki, aerozole, przynęty.

Podział:

Naturalne:

Scillirozyd - glikozyd z cebuli morskiej - Scilla maritima (Ceder - 15%): szczur p.o. 0,7 mg/kg (samice bardziej wrażliwe), koń 20 g suchych liści (100-200 g świeżych), bydło - ponad 150 g suchych, pies - 5 g świeżych liści. Koty - praktycznie brak zatruć - silne działanie wymiotne. Działanie: silny glikozyd nasercowy - działanie toksyczne: wpływ na serce - gwałtowne nagromadzenie Ca w komórkach - bardzo silny efekt inotropowy - gwałtowny wzrost siły skurczu - zatrzymanie akcji serca w fazie skurczu, trzepotanie i migotanie komór. Wzrost wrażliwości węzła zatokowego na działanie nerwu błędnego - ujemny efekt chronotropowy - gwałtowne obniżenie częstotliwości pracy serca. Efekt dromotropowy - spadek szybkości przewodzenia. Objawy po 2-24 h. U zwierząt innych niż szczury zatrucia rzadkie bo powoduje bardzo silny odruch wymiotny i ze względu na gorzki smak jest niechętnie jedzona. Samice są dwukrotnie bardziej wrażliwe niż samce. Objawy: wymioty, biegunka, nadwrażliwość na bodźce, skurcze toniczno-kloniczne, apatia i depresja, brak koordynacji, zatrzymanie serca. Śmierć po 2-3 dniach lub później.

Strychnina: kulczyba wronie oko 0,5 - 1% granulat zielony lub czerwony, LD100 p.o. szczur 3-5 mg/kg, bydło, konie 0,5 mg/kg, świnia 0,5-1 mg/kg, pies 0,75 mg/kg, kot 2 mg/kg.

Wchłanianie gwałtowne, bardzo szybka dystrybucja, metabolizm i wydalanie. Bardzo wysokie stężenie pozostałości w wątrobie i nerkach. Gdy zwierzę przeżyje 24-30 h to rokowanie dobre.

Mechanizm działania: bezpośrednie działanie depolaryzacyjne, bardzo silne hamowanie receptorów glicynowych (podstawowy transmiter hamujący w rdzeniu kręgowym), hamowanie działania GABA. Powoduje brak możliwości przekazywania hamowania do motoneuronów rdzenia kręgowego, niemożność hamowania prostowników przy pobudzeniu zginaczy. Depolaryzacja - pobudzenie, hamowanie działania glicyny - pobudzenie. Zatrucia głównie u psów. Objawy po kilku minutach do 1 h: bardzo wyraźny niepokój, bojaźliwość, duża nadwrażliwość na bodźce, drżenie mięśni twarzowych, sztywność mięśni szyi, klatki i brzucha, sztywny chód, skurcze toniczne, napadowe (2-3 minuty), opistotonus. Defekacja i oddawanie moczu, zaburzenia krążenia - tachykardia, wzrost głębokości oddechów, duży wzrost temperatury ciała. Przy dużych dawkach bardzo szybka śmierć w wyniku zatrzymania oddychania. Sekcyjnie: zmiany nieżytowe w p.pok. czasem wybroczyny, obrzęk płuc, wybroczyny podopłucnowe, śródpiersiowe i w sercu, zmiany nekrotyczne w wątrobie, nerkach i sercu.

Terapia: eliminacja z p.pok. - płukanie żołądka, środki miorelaksacyjne (barbiturany, benzodiazepiny - 2 mg/kg iv - uwalnia strychninę z połączeń z receptorami glicynowymi) wymuszona diureza: izotoniczny roztwór NaCl lub glukozy, zakwaszanie moczu - NH4Cl 130 mg/psa p.o.

Diagnostyka różnicowa: 2,4D, fosforek cynku, fluorooctan, tężec, metaldehyd, krynidyna, strychnina. Strychnina: brak ślinienia i wymiotów, hypertermia, skurcze toniczne. Metaldehyd: ślinotok, wymioty, skurcze kloniczne, hypertermia. Krynidyna: ślinotok, wymioty są lub nie, skurcze kloniczno-toniczne i hypertermia.

Toksyczność strychniny jest niższa u zwierząt monogastrycznych i u zwierząt najedzonych (niższe pH). Dobrze jest usunąć treść z p.pok. - strychnina wchłania się przez kilkanaście godzin, ale nie należy prowokować wymiotów - napady skurczy!

Dikumarol - metabolit kumaryny - nostrzyk, tomka wonna, trawa żubrówka.

Rodentycydy nieorganiczne: sole Ba, Zn, oraz nie stosowane już As i talu.

Fosforek cynku: Zn3P - DL50 szczur - 40 mg/kg, inne: 20-40 mg/kg, toksyczność nie wynika z toksyczności Zn ani P, Zn3P w środowisku kwaśnym żołądka ulega hydrolizie do PH3 - fosforowodoru. Główne narażenie jest u zwierząt karmionych: DL pies najedzony 20 mg/kg, pies głodzony 300 mg/kg.

Działanie: lokalne działanie drażniące doprowadzające do wymiotów i do bardzo wyraźnego przekrwienia p.pok. - zmiany nieżytowe. Po wchłonięciu uszkadza naczynia krwionośne powodując wybroczyny. Działa uszkadzając błony erytrocytów powodując hemolizę. PH3 hamuje łańcuch oddechowy - hipoksja. Objawy po 15 minutach - 3 h. Psy: głównie ze strony OUN: pobudzenie, przymusowa aktywność ruchowa, skurcze kloniczne, toniczne lub sztywność, temperatura powyżej 41'C. Bydło: anoreksja, wzdęcia, duszność, przyspieszenie oddechów, ataksja, konwulsje, przeczulica, wyczerpanie, śpiączka. Sekcyjnie: obrzęk płuc, wybroczyny we wszystkich narządach, stany zapalne p.pok. - zapalenie krwotoczne. Charakterystyczny jest zapach acetylenu treści p.pok. i powietrza wydychanego.

Brak specyficznej terapii, płukanie żołądka 5% dwuwęglanem Na, przeciwdziałanie skurczom: barbiturany, BDA, szybko po narażeniu, bo przebieg bardzo szybki.

Rodentycydy syntetyczne:


Antykoagulacyjne: głównie zatrucia u psów, też koty i świnie, duża toksyczność i kumulacja działania.

I generacji: pochodne kumaryny:

Kumachlor (Tomorin): DL50 ostra u szczura 1g/kg ale 5 x 20 mg/kg to DL100; bardzo wrażliwe są psy i świnie. Prosięta 5 x 1 mg/kg =DL100. Owce odporne - znoszą dawki 100 mg/kg bez objawów klinicznych.

Kumatetralyl (Rakumin): DL50 szczur 16,5 mg/kg ale 5 x 0,3 mg/kg = DL100. Pies, kot - 20 mg/kg lub 5 x 0,5 mg/kg.

Warfaryna: nierozpuszczalna w wodzie i w tłuszczach bardzo wrażliwe są świnie - DL 5 mg/kg albo 5 x 0,02 mg/kg, kot, pies - 10-20 lub 5 x 3 mg/kg bydło oporne 12 x 200 mg/kg. Wykazuje dużą toksyczność dla płodu.

II generacji:

Diafacynon - DL50 1,5 mg/kg , pies 0,9-8 mg/kg, kot 15 mg/kg.

Bromadiol - DL50 1,12 mg/kg lub 5 x 0,1 mg/kg, pies 10 mg/kg lub 5 x 0,15 mg/kg; kot 25 lub 5 x 0,2

Brodifacum - DL50 0,27 mg/kg; pies 0,25-0,4 mg/kg; kot 25 mg/kg

Zatrucia po spożyciu przynęt lub po zjedzeniu zatrutych szczurów. Większość jest dobrze rozpuszczalna w wodzie - wchłanianie z p.pok. jest bardzo szybkie. Szybko metabolizowane i wydalane - 100% dawki po 2-4 dniach. Wyjątek - diafacynon - T ½ = 20 dni.

Mechanizm działania: antywitaminy witaminy K - hamowanie kompleksu protrombinowego. Witamina K prowadzi do metabolizmu dekarboksylo-protrombiny do protrombiny. Wit.K1 aktywnie przemienia się w wit.K w postaci epoksydu (nieaktywna). W organizmie jest reduktaza epoksydu witK, która prowadzi do przejścia epoksydu w formę chinonu (hydrochinonu - aktywna). Rodentycydy antykoagulacyjne hamują aktywność reduktazy epoksydu wit K - blok i K2 nie przechodzi w K1. Powoduje to uszkodzenia naczyń krwionośnych - wzrost przepuszczalności i łamliwości - wynaczynienia - krew w jamach ciała, hipowolemia. Obniżają krzepliwość krwi i hamują wytwarzanie protrombiny w wątrobie, powodują wzrost przepuszczalności naczyń

Objawy - po 20-48 h: forma ostra: gwałtowna śmierć bez poprzedzających ją objawów - wylew krwi do mózgu, opłucnej, worka osierdziowego. Forma podostra i chroniczna: anoreksja, ogólne wyczerpanie, trudności w poruszaniu się, krwawienie z nosa, krwawe wymioty i biegunki, wybroczyny podskórne i podśluzówkowe, krew w jamach ciała, krwiomocz, bladość powłok skórnych, zaburzenia krążenia - arytmia, zaburzenia ze strony OUN (ataksje, konwulsje). Krwiaki - zwłaszcza w pobliżu stawów. Sekcyjnie: krwawe wybroczyny, krew w jamach ciała, zmiany nekrotyczne w narządach - po kilku dawkach.

Diagnoza: objawowa, czas krzepnięcia, krwawienia, protrombinowy.

Terapia: niespecyficzna: zapobieganie uszkodzeniu naczyń: unieruchomienie przez sedację; hipowolemia: transfuzja 10 ml/kg/h lub 20 ml/kg/h - całkowita objętość krwi. Specyficzna: witamina K1 - 1 dzień: iv 0,5-1 mg/kg, 2-6 dzień p.o. 1-5 mg/kg w trzech dawkach/dzień. Nie podawać im bo będą krwiaki. Teraz można podawać 5-10 mg/kg witK1 - bo inny rozpuszczalnik - nie doprowadza do szoku anafilaktycznego. Difacynon, pindol - 1 dzień iv 0,5 - 1 mg/kg, 2-28 dzień p.o. 5 mg/kg w trzech dawkach. Kontrola czasu protrombinowego podczas i po zaprzestaniu terapii. Zwierzęta muszą być w miejscu spokojnym. Efekty są widoczne po 30 minutach od zastosowania K1. Podawanie iv musi być wolne. Można podawać witaminę C i rutynę.

Czynniki wpływające na toksyczność rodentycydów antykoagulacyjnych: dostępność witaminy K - przeżuwacze ją syntetyzują; parametry toksokinetyczne - sulfonamidy i kortykosterydy zmniejszają wiązanie rodentycydów z białkami i zwiększają ich toksyczność; dostępność receptorów; zaburzenia funkcji wątroby; czynniki wpływające na przepuszczalność naczyń i procesy krzepnięcia krwi. Przeżuwacze są mniej wrażliwe.

ANTU - -naftylotiomocznik (Antuder): nierozpuszczalny w wodzie, DL50 szczur: 6-8 mg/kg; psy, świnie: 20-50 (szczenięta 85-100); przeżuwacze: >50; konie: 75-100; drób: 2000-5000; człowiek: 6000-8000 mg/kg. Wchłaniany bardzo szybko z p.pok. uszkadza śródbłonki naczyń włosowatych, zwłaszcza w płucach i powoduje wzrost ich przepuszczalności w wyniku czego występuje obrzęk płuc i w klatce piersiowej gromadzi się płyn przesiękowy. Najbardziej wrażliwe są psy i świnie, drób mało wrażliwy. Zazwyczaj zatrucia ostre.

Główna rolę w działaniu toksycznym odgrywają metabolity ANTU (powstają przy udziale oksydaz i enzymów mikrosomalnych) wydalane są po sprzężeniu z glutationem. Metabolizm szybki a wydalanie wolne.

Mechanizm działania: lokalne działanie drażniące - wymioty - także bezpośredni wpływ na ośrodek wymiotny), ślinotok i zmiany nieżytowe. Po wchłonięciu - w kilka h po narażeniu - wpływ głównie na naczynia krwionośne i limfatyczne - powoduje wzrost przepuszczalności, wynaczynienia osocza (bardzo rzadko dochodzi do uszkodzeń naczyń krwionośnych) - hipowolemia, zagęszczenie krwi, wzrost hematokrytu, obrzęki. Naczynia limfatyczne: skurcz naczyń - zahamowanie odpływu limfy, zbieranie się płynu międzykomórkowego i nasilenie obrzęku. Poważne konsekwencje wynikają z obrzęku płuc i zagęszczenia krwi i hipowolemii.

Objawy: działanie drażniące: wymioty, ślinotok. Niepokój wzmożone pragnienie. Wzrost częstotliwości pracy serca. Cyjanoza - zwierzęta często przyjmują pozycję siedzącą z głową do góry, trudności w oddychaniu, często kaszel, rzężenia, niepokój ruchowy, brak koordynacji, wyczerpanie. Może dochodzić do skurczy klonicznych i śpiączki. Może dojść do nagłej śmierci w wyniku obrzęku płuc i zaburzeń krążenia. Sekcyjnie: sinica, obrzęk płuc, wysięk w jamie opłucnowej, tchawica i oskrzela wypełnione pienistym płynem, przekrwione wszystkie błony śluzowe, mogą być wybroczyny. Działanie chroniczne: tyreostatyczne, blokowanie grup SH, depigmentacja skóry, wypadanie włosów, degeneracja tłuszczowa wątroby. Rokowanie niepomyślne.

Terapia: podtrzymanie czynności życiowych: środki przeciwdziałające zagęszczeniu krwi (50% roztwór glukozy w celu redystrybucji krwi; przeciwdziałanie hipotermii; przeciwdziałanie skurczom - barbiturany; glutation - zwiększenie wydalania. Aerozole silikonowe - zmniejszają pienienie płynów w tchawicy i oskrzelach. Diureza osmotyczna - zwiększenie wydalania metabolitów. Środki wymiotne, płukanie żołądka. Brak swoistej odtrutki.

Antagoniści witaminy B6 i PP: Witamina B6 (fosforan pirydoksalu) - koenzym wielu enzymów. Antagonistą jest krymidyna. DL100 p.o. szczur 1,25 mg/kg, króliki 5 mg/kg, kurczęta 22,5 mg/kg, człowiek - 50 mg wywołuje ostre zatrucie. Szybkie wchłanianie, po 30 minutach występują objawy: różnego rodzaju pobudzenie OUN: drgawki, skurcze kloniczne i kloniczno-toniczne przypominające napady padaczkowe z krótkimi przerwami w odpowiedzi na bodźce zewnętrzne - prowadzi to do szybkiego wyczerpania. Charakterystyczny jest empiostotomus - odwrotność opistotonus i obnażanie szczęk. Mechanizm działania: hamowanie aminotransferaz - blok syntezy białka i glukoneogenezy; blok dekarboksylaz - blok cyklu Krebsa, syntezy GABA i porfiryn; blok dehydratazy - blok syntezy porfiryn. Też blok syntezy tryptofanu i serotoniny. Terapia: podawać witaminę B6 - i.v., i.m. - 25 mg/kg kilka razy dziennie w ciągu dnia; barbiturany, podtrzymywanie podstawowych czynności życiowych. Wyniki zależą od czasu podjętej terapii.

Pyriminil (Vacor): antywitamina witaminy PP (niacyny) - koenzymu enzymów biorących udział w transporcie elektronów. LD50 szczur 12 mg/kg; królik, świnia, owca 300; pies 500-1000; kurczęta 700; kot 62-100 mg/kg - wrażliwy. Działanie: zaburza glikolizę, hamuje cykl Krebsa, zaburza łańcuch oddechowy - brak jest dostępnej energii dla komórek - brak ATP. Wzrost poziomu glukozy we krwi - nie ma możliwości wykorzystania glukozy, brak jest insuliny. Ma działanie diabetogenne - uszkadza wysepki trzustki.

Objawy typowe dla niedoborów wit PP: silne wymioty, OUN: depresja, anoreksje, osłabienie odruchów, śpiączka, czasem uogólnione drżenie mięśni. Nocna ślepota u psów.

Terapia: i.m. nikotynamid 50-100 mg/kg co 4 h (8 iniekcji), potem 25-30 mg p.o. przez 7-10 dni. Insulina dla kontroli hiperglikemii i ketonurii. Stosowany od 7 lat. Podanie wit PP przeciwdziała jego działaniu.

Witamina D3 - stosowana od 4-5 lat. Rakumin, Muritan, Sorex, Cx40. DL50 p.o. wynosi 40 mg/kg; DL100 psy, koty 10 mg/kg, 2-4 mg/kg - toksyczność ostra. Zatrucia przez zjedzenie zatrutych szczurów lub przynęt.

Wchłaniana bardzo szybko - głównie do limfy, z jelit. Do wchłaniania niezbędne są kwasy żółciowe. W osoczu wiązana z albuminami i globulinami. Metabolizm do pochodnych hydroksylowych w wątrobie i nerkach. Kumulowana w wątrobie, nerkach i tkance tłuszczowej. Przechodzi przez barierę krew/mózg. T ½ = 19-25 dni, D3-25OH - 19 dni, D3-1,25OH - 3-5 dni.

Efektem działania jest hiperkalcemia: wzrost wchłaniania w jelitach, zwiększone wchłanianie w kanalikach nerkowych, duże dawki mobilizują Ca z kości. Hiperkalcemia powoduje: zaburzenia pracy serca: gwałtowny skurcz, zaburzenia akcji, arytmie, skurcze dodatkowe, zatrzymanie akcji w skurczu. Skurcz naczyń krwionośnych i wzrost ciśnienia. Wzrost wydzielania reniny - poliuria i wzrost wydalania Na; zahamowanie wydzielania ADH - poliuria. Zaburzenia wodno-elektrolitowe.

Objawy po 20-60 minutach:

Sekcyjnie: rozsiane wybroczyny w błoni śluzowej żołądka, jelit; ogniska zwapnienia płuc, trzewi, nerek, narządów miąższowych. Diagnoza na podstawie objawów i wskaźników biochemicznych: krew: hiperkalcemia >120 mg/l, hiperfosfatemia > 60 mg/l, kreatynina w normie, poziom glukozy w normie. Mocz: hipostenuria (d<1,007), proteinuria, glikozuria. Radiografia, echografia - mineralizacja narządów miąższowych.

Terapia: niespecyficzna: usunięcie z p.pok. - do trzech godzin, przeciwdziałanie dehydratacji, redukcja hiperkalcemii (wzrost diurezy - furosemid, płyny), zabezpieczenie przed promieniami słonecznymi. Specyficzna: kalcytonina: s.c. i.m., 4-6 jedn/kg co 2-3 h aż do stabilizacji. Kortykosteroidy-blok wchłaniania Ca.

Metaldehyd: tzw. suchy spirytus, nie rozpuszczalny w wodzie. Stosowany często jako moluskocyd, rodentycyd, też w kostkach do maszynek spirytusowych. DL50 szczur 200-600 mg/kg, psy 40-50 mg/kg. DL100 psy 100 mg/kg, konie 60, bydło 200 mg/kg. wchłania się bardzo szybko z p.pok. W żołądku ulega hydrolizie do aldehydu octowego - lokalne działanie drażniące - wymioty, po wchłonięciu pobudza a potem poraża OUN. Bardzo szybko przekracza barierę krew mózg i ulega kumulacji w OUN. Metabolizm powolny do kwasu octowego. Mechanizm działania nie poznany, prawdopodobnie hamuje transport elektronów, hamuje syntezę GABA i zmniejsza koncentrację serotoniny i noradrenaliny w OUN. Sekcyjnie stwierdza się przekrwienie wątroby, nerek i płuc, wybroczyny w p.pok. zmiany degeneracyjne w OUN (zwojach nerwowych mózgu) i w wątrobie. Objawy występują po kilku minutach do 3 godzin (zależnie od szybkości hydrolizy): wymioty, wodniste biegunki, ślinotok, pocenie, przyspieszenie oddechów i duszność, tachykardia, wzrost pobudliwości, potem depresja, brak koordynacji ruchów, ciągłe drżenie mięśni i gwałtowne skurcze kloniczne - napadowe, które u psów nie są wywoływane przez bodźce zewnętrzne a u kotów tak. Występują charakterystyczne ruchy pływackie (brak sztywności mięśni), może dochodzić do bezdechu. Charakterystyczny dla kotów jest oczopląs. Bardzo gwałtowny wzrost temperatury (42,5`C). W ciągu kilku minut może być śmierć (tzw. śmierć wczesna) na skutek zatrzymania oddychania i porażenia ośrodka naczynioruchowego, utrata przytomności. Śmierć późna - po 2-3 dniach - w wyniku niewydolności wątroby.

Terapia: objawowa: leki przeciwskurczowe (barbiturany, BDA, metokarbamol - i.v. 150 mg/kg, max 2-3 ml/min), kontrola temperatury ciała, L-cysteina, witamina C, B1, B12.

Fluorooctan sodowy (SMFA) i amidy fluorooctowe - fluoroacetamid: DL50 szczur 2-3 mg/kg p.o., pies - 0,05 mg/kg p.o. owce, bydło 0,2; konie 0,3 mg/kg - bardzo silna trucizna. Kaczki i sowy - 10 mg/kg. Mechanizm działania: pozareceptorowy - ingerencja w cykle biologiczne - wchodzi w reakcje z CoA-SH zamiast octanu - powstaje fluoroacetyloCoA - fluorocytrynian i blok przejścia cytrynianu w izocytrynian - hamowanie CKT - hamowanie odwodorowania = hamowanie syntezy ATP - zwiększona lipoliza i glikoneogeneza - powstają duże ilości acetylo-CoA, który nie wchodzi do CKT = nasilenie bloku. Powstają ciała ketonowe i ketoza. Nagromadzenie cytrynianu prowadzi do odkładania się kryształków cytrynianu wapnia w OUN i kanalikach nerkowych - powstają bardzo silne nefropatie z uszkodzeniem kanalików nerkowych. Objawy występują bardzo szybko - po 30 minutach - wynikają one z dysfunkcji nerek. U wszystkich gatunków występują objawy lokalnego działania drażniącego - wymioty, biegunka. Objawy ze strony układu nerwowego występują głównie u psów i świnek morskich i polegają na zwiększonej ruchliwości (wycie, bieganie, szczekania), powstawaniu skurczów kloniczno-tonicznych nie wywoływanych przez bodźce dodatkowe, sztywność mięśni, opistotonus, wyczerpanie, śmierć. Objawy ze strony układu krążenia: występują głównie u koni, bydła, owiec, królików i małp, polegają na arytmii, tachykardii, niewyczuwalnym pulsie, trzepotaniu przedsionków, zatrzymaniu akcji serca - na skutek niedokrwienia pojawiają się objawy ze strony OUN - drgawki, skurcze kloniczno-toniczne. Zatrucie zwykle kończy się śmiercią w wyniku zatrzymania akcji serca.

Brak jest specyficznej terapii: podtrzymanie krążenia, oddychania, zapobieganie skurczom (BDA, BARB), wapń - może dochodzić do ucieczki wapnia z organizmu. Można podawać glukonian wapnia - przeciwdziała spadkowi zawartości Ca w organizmie, ale może zwiększyć powstawanie kryształków cytrynianu w nerce. Złagodzenie objawów - Monacetin (monooctan glicerolu) - i.m. 0,1-0,5 mg/kg co 1 h, max 2-4 mg/kg. 5% r-r kwasu octowego w 50% etanolu p.o. 10 mg/kg kwasu octowego.

Norbromide - DL50 szczur - 5,3 mg/kg, koty, psy, świnie - ponad 1000 mg/kg - selektywny rodentycyd. Mechanizm działania: doprowadza do bardzo gwałtownego skurczu naczyń obwodowych powodując bardzo silne niedokrwienie. Nie działa poprzez receptory adrenergiczne. Objawy występują po 1-2 h od narażenia. Nie ulega kumulacji i nie występuj tolerancja u szczurów. Objawy: niepokój, ataksja, utrudnione oddychanie, duszność, silna bladość skóry i błon śluzowych. Objawem poprzedzającym śmierć są konwulsje. Terapii brak.

Alfa chlorhydryna (chloropropandiol) - doprowadza do sterylizacji. DL50 szczur - 160 mg/kg, zwierzęta gospodarskie - 300 mg/kg. Działa tylko na dojrzałe samce - blokuje transport spermy, doprowadza do powstawania plemników za zmianami morfologicznymi, niemożność zapłodnienia, dalej prowadzi do degeneracji jąder, ale komórki produkujące testosteron są w dalszym ciągu aktywne.

Chloraloza: rodentycyd i stosowany w anestezji. Powoduje zwiotczenie mięśni z nadwrażliwością, zwężenie źrenicy, wypadanie trzeciej powieki, czasami napady skurczy kloniczo-tonicznych, gwałtowny spadek temperatury. Nie można podawać BDA, trzeba ogrzewać.

Fosfor biały: charakterystyczny jest kręcz szyi (przykurcz mięśni zginaczy jednej strony szyi), zapach czosnku. Sekcyjnie: przekrwienie wszystkich narządów, wymioty; treść p.pok. w ciemności świeci.

ROZPUSZCZALNIKI ORGANICZNE:

Są to łatwo rozpuszczalne ciecze o dużej lipofilności; drogi narażenia: głównie inhalacyjna i p.o., niektóre dermalnie. Są to trucizny przemysłowe, stanowią największe narażenie zawodowe. Wszystkie wykazują działanie narkotyczne; działania swoiste wynikają z budowy chemicznej i kinetyki. Toksyczne rozpuszczalniki organiczne to: alkohole, etery, estry, ketony, węglowodory alifatyczne i aromatyczne i ich chlorowcowe pochodne i inne.

Alkohole alifatyczne:


Alkohol etylowy: bardzo małe cząsteczki, więc wchłanianie bardzo szybkie. Narażenie wszystkimi drogami. Łatwo rozprzestrzenia się w przestrzeniach wodnych, T ½ u człowieka wynosi 74 minuty i jest metabolizowane 7-8 g/h. 2-3 % dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i przez układ oddechowy. Toksyczność wynika z metabolizmu - są trzy drogi metabolizmu etanolu:

Mechanizm działania wynika m.in. ze wzrostu ilości zredukowanej formy NAD (zaburzony stosunek NADH do NAD), także ze wzrostu koncentracji aldehydu octowego, ze wzrostu zużycia NADPH + H i z indukcji cytochromu P450. Przy chronicznym zatruciu może być przewaga fazy drugiej (z monooksydazą).

Wzrost ilości NADH + H prowadzi do:

Wzrost ilości wolnych kwasów tłuszczowych wynikający ze zwiększonej lipolizy i hamowania glukoneogenezy prowadzi do stłuszczenia wątroby i hepatomegalii; wzrost ilości ciał ketonowych i produkcji mleczanu powoduje kwasicę a wzrost produkcji mleczanu i zwiększona synteza kolagenu prowadzi do fibrozy wątroby. Zatem wzrost ilości NADH prowadzi do hepatomegalii, fibrozy wątroby, kwasicy i wzrostu ilości ciał ketonowych.

Przy zatruciu etanolem może wystąpić hipo- (przy pobieraniu alkoholu na czczo) lub hiperglikemia (przejściowa - gdy są zapasy glikogenu w wątrobie).

Powstający jako metabolit aldehyd octowy jest silnym stymulatorem syntetazy kolagenu, co prowadzi do fibrozy, głównie wątroby; hamuje dehydrogenazę koproporfirynogenu prowadząc do zaburzeń w przemianach porfiryn i wątrobowej porfirii; prowadzi do spadku ilości glutationu i cysteiny - zwiększona peroksydacja lipidów i uszkodzenia błon komórkowych; hamuje sekrecję białka z wątroby a jednocześnie stymuluje syntezę białka w organizmie co prowadzi do kumulacji białka w wątrobie i hepatomegalii (4-6x).

Przy narażeniu chronicznym zachodzą większe przemiany przy udziale MEOS co prowadzi do bardzo silnej indukcji cytochromu P450. Indukcja cytochromu: wzrost metabolizmu witaminy A i konsekwencje wynikające z jej niedoborów; zwiększona peroksydacja lipidów i uszkodzenia błon komórkowych; przyżylna hipoksja i zmiany nekrotyczne.

W 90% wypadków dochodzi do stłuszczenia wątroby, włóknienia i stanów zapalnych. Etanol jest kokarcynogenem.

Działania toksyczne to działania narkotyczne i wynikające z biotransformacji:

1 faza: pobudzenie, stan zbliżony do euforii morfinowej - 0,5 - 1 ‰

2 faza: zaburzenia koordynacji ruchów, równowagi, niekontrolowane reakcje ruchowe, trudności w kojarzeniu 1-2 ‰

3 faza - śpiączka - sen narkotyczny 2-3 ‰

4 faza - utrata świadomości, zanik odruchów, spadek temperatury, osłabienie akcji serca i oddychania, śmierć w wyniku porażenia ośrodków oddychania 5-6 ‰

Działanie chroniczne: zwyrodnienie komórek nerwowych, zwiększony obrót NA i DA, spadek poziomu GABA - obniżony jest próg drgawkowy - padaczka alkoholowa; stany zapalne nerwów obwodowych - bóle nie są znoszone przez podawanie witaminy B1; inne: krążenie - rozszerzenie naczyń obwodowych i skórnych, zahamowanie części tonicznej ośrodków naczynioruchowych; nadnercza: zmniejszony wychwyt i synteza gliko- i mineralokortykoidów - zaburzenia gospodarki wodno-mineralnej i spadek odporności; zmniejszona produkcja i wydzielanie testosteronu; nefrotoksyczność.

Metanol: przy udziale dehydrogenazy alkoholowej i NAD rozkład do aldehydu mrówkowego i kwasu mrówkowego; jest 7-10 x bardziej toksyczny niż etanol. Siatkówka oka jest miejscem krytycznym dla toksyczności metanolu (3000 x bardziej toksyczny niż etanol) - metabolizm metanolu jest tu 160 x szybszy niż w innych tkankach. Powoduje zaburzenia ostrości widzenia, rozpoznawania barw, ślepotę, zmiany zwyrodnieniowe siatkówki. Rogówki i nerwu wzrokowego - może doprowadzić do zaniku nerwu. Ogólnie działanie toksyczne wynika z silnej kwasicy - kwas mrówkowy jest bardzo wolno metabolizowany w organizmie zwierząt.

Aldehyd mrówkowy wykazuje silne działanie drażniące, mutagenne i kancerogenne. Metanol 96% - wystarczy 3-4 ml by ujawniło się toksyczne działanie na narząd wzroku. DL100 - kilkadziesiąt ml bez terapii.

Alkohol propylowy: 2 x bardziej toksyczny niż etanol; około 15% jest metabolizowane do acetonu. DL100 - około 100 ml/człowieka.

Glikol etylenowy (etandiol): bezbarwna, bezwonna ciecz o słodkim smaku, stosowany jako rozpuszczalnik do farb, w przemyśle włókienniczym i drukarskim, do płynów niezamarzających do chłodnic. Narażenie drogą inhalacyjną, oddechową i p.o. DL50 p.o. w ml/kg: szczur: 12, kot:1-2,5; człowiek 1,4; pies 4-5; bydło 2-10. Etandiol ulega metabolizmowi do aldehydu a następnie do kwasu glikolowego, kwasu glioksalowego i kwasu szczawiowego przy udziale NAD. Wykazuje działanie narkotyczne, jego metabolity powodują zaburzenie równowagi kwasowo-zasadowej - bardzo silna niewyrównana acidoza i działanie nefrotoksyczne. Działanie toksyczne jest wynikiem acidozy, hiperkaliemii i wzrostu koncentracji kwasu szczawiowego. Natężenie przemian zależy od gatunku: psy: T ½ = 2-6 h - mały % ulega przekształceniu do kwasu szczawiowego; królik - 405 dawki ulega eliminacji w ciągu 24h, ponad 60% w formie niezmienionej. U kota i człowieka toksyczność jest wyższa niż u psa - >60% metabolizowane do kwasu szczawiowego.

Acidoza; fizjologiczny zasób zasad wynosi 48 mmol/l. W zatruciu glikolem: 13 mmol/l - kwasica niewyrównana. Prowadzi to do:

Kwas szczawiowy łączy się z Ca, powstaje szczawian wapnia - obniżenie stężenia Ca - poziom spada poniżej 2,2 mmol/l (normalnie 2,6 mmol/l). Duże stężenie szczawianu wapnia prowadzi do wytrącania szczawianu wapnia w nerkach - działanie nefrotoksyczne i w OUN - działanie neurotoksyczne.

Objawy występują zwykle po 0,5-6 h, zwykle są dwie fazy:

Sekcyjnie stwierdza się przekrwienie wszystkich narządów, krwotoczne zapalenie żołądka i jelit, obrzęk płuc, serce zatrzymane w rozkurczu, nerki blade ze smugami szarymi lub żółtymi (mikroskopowo stwierdza się żółte kryształy szczawianu wapnia i nekrozę komórek), kryształy szczawianu w mózgu.

Terapia zatruć metanolem i glikolem:

TOKSYCZNOŚĆ ZWIĄZKÓW AZOTOWYCH:

N - gaz obojętny, podstawowy składnik powietrza, rzadko zatrucia - tylko gdy jednocześnie wzrost ciśnienia - 405 kPa = 4 atm - euforia, potem osłabienie reakcji na bodźce - lepiej rozpuszcza się w tkance tłuszczowej niż w wodzie i kumuluje się w układzie nerwowym. Przy 10 atmosferach - zaburzenia koordynacji, ograniczenie świadomości, > 10 atmosfer - po kilku minutach utrata przytomności, śpiączka. Choroba kesonowa: przy szybkiej dekompresji - uwalnianie pęcherzyków gazu w naczyniach.

Tlenki azotu: obecne w powietrzu - powstają przy spalaniu w wysokiej temperaturze, gazy spalinowe (transport samochodowy i lotniczy), samochodowy = 40-60% zanieczyszczeń atmosfery tlenkami azotu. Też wybuchy wulkanów, wyładowania elektryczne, działanie bakterii, dym papierosowy - 1 papieros = wchłonięcie 160-500 mg tlenków NO2. Gaz silosowy - w okresie robienia kiszonek uwalnia się gaz. Wpływ na układ oddechowy, po wchłonięciu powstaje MetHb. Głównie działa na układ oddechowy. Przy zatruciu ostrym - śmierć bez objawów - zatrzymanie akcji ośrodków oddechowych. Zatrucie podostre - podrażnienie błon śluzowych, krwawienia z układu oddechowego, duszność, zaburzenia krążenia; rozszerzenie naczyń, spadek ciśnienia. Zatrucie chroniczne: zapalenie błon śluzowych oskrzeli, podrażnienie spojówek, stany zapalne i podrażnienia jamy ustnej, spadek ciśnienia i akcji serca, żółte zabarwienie skóry i włosów w wyniku reakcji ksantoproteinowej. Dawka 0,5 mg/l przez 6 h - widoczne zaburzenia; przez 24 h - śmierć. Duże stężenie występuje przy autostradach - zatrucia chroniczne - też emisje przemysłowe.

NO2 i NO3;

Azotany: NO3: źródła: naturalne pokłady soli, nawozy sztuczne (saletra) - bardzo poważne zagrożenie, nawozy naturalne (do 400 kg N/ha), co w sumie z zanieczyszczeniami daje 900 kg N/ha. Przemysł przetwórczy żywności - konserwacja (peklowanie) mięsa - zapobiegają one rozwojowi Clostridium botulinum i nadają ładną barwę. Stosowane w produkcji serów. Są normalnym metabolitem w roślinach.

Źródłem są pokarmy roślinne i woda, dla człowieka też mięso, dla psów i kotów - mięso z puszek. W roślinach - zawartość zależy od gatunku: burak ćwikłowy: 1-5% sm, pastewny: 1,25 - 2,5 % sm, dużo w kapuście, rzepie, rzepaku, selerze, szpinaku, zielonej sałacie. Najwięcej w nowalijkach. Zawartość zależy od nawożenia (ilości i formy), warunków klimatycznych, pH gleby - na glebach kwaśnych rośliny kumulują kilka razy więcej, stosowania herbicydów pochodnych kwasów aryloalkanokarboksylowych, pochodnych diazyny i triazyny - zawartość może wzrosnąć z <1 do 4%. Przy zatrzymaniu procesu fotosyntezy (noc, małe nasłonecznienie, niska temperatura) większe gromadzenie, bo mniej glukozy do przetwarzania ich w białko roślinne. Też gdy zbiór krótko po nawożeniu. Azotany w p.pok. mogą ulec redukcji do azotynów.

Azotyny NO2 są 10 x bardziej toksyczne od azotanów. Azotany ulegają redukcji do azotynów i to one są odpowiedzialne za działanie toksyczne. Przy przechowywaniu przez 48 h - zawartość azotanów się zmniejsza bo powstają azotyny - dużo przy rozdrobnieniu materiału i kiszeniu. Podobne zjawisko w p.pok. przy enzymach bakteryjnych - jama ustna monogastrycznych i jelito ślepe - ale niskie natężenie. Bardzo wysokie zagrożenie u przeżuwaczy - wysoka redukcja azotanów do azotynów w żwaczu. Noworodki są bardziej wrażliwe bo achlorhydria - rozwój bakterii w żołądku i możliwość redukcji. Też przy przechowywaniu żywności - w lodówce.

Dopuszczalna dawka dla ludzi wynosi: NaNO2 - 0,2 mgNaNO2/kg mc; NaNO3 - 5 mg/kg mc.

W wodzie - azotany: normy USA: NDS = 10 mg N azotanowego/l wody, unia: NDS=5 mg N azotanowego/l wody. Azotyny: 0,1 mg N azotynowego/l wody. W Polsce - zwykle normy przekroczone - w studniach NO3 - 0,34 - 93 mg/l. Często zatrucia u dzieci bo papki ze szpinakiem, sok z marchewki przechowywany, woda studzienna do mieszanek mlecznych. Przechodzą do mleka! Hemoglobina płodowa jest bardziej wrażliwa na działanie azotanów i azotynów.

Azotyny - wchłaniane bardzo szybko, dobrze rozpuszczalne w wodzie, narażenie jest p.o., szybka dystrybucja - 100% wędruje do erytrocytów - utlenienie Fe i powstanie MetHb, same ulegają utlenieniu do azotanów. Objawy pojawiają się, jeśli powyżej 30% Hb zostanie przekształcone w MetHb. Jeśli powstanie 50% MetHb to śmierć. Bydło znosi więcej - przeżywa nawet 60-70% MetHb.

T ½ we krwi NO2: pies 0,5 h, owca 0,48 h. T ½ NO3 pies 44,7 h (wyjątkowo długo), owca 4,2 h.

Diagnostyka zatrucia azotynami - oznaczanie poziomu azotanów bo oznaczanie azotynów bez sensu.

Toksyczność azotanów: DL50: toksyczność azotynów:

bydło, owce: 500-700 mg/kg 150-170 mg/kg

świnie: 1200 20-40 mg/kg

Są dwa układy redukujące:

Bydło jest mniej wrażliwe na azotyny bo ma wyższą aktywność (3-6 x wyższą).

Objawy: ostre i podostre zatrucia azotanami i azotynami: lokalne działanie drażniące: biegunki, wymioty; rozszerzenie naczyń i MetHb - po 30 min - 4 h: biegunki, wymioty, brak łaknienia, zaburzenia układu krążenia - tachykardia, zaczerwienienie powłok skórnych bo rozszerzenie naczyń, potem szybka cjanoza i MetHb; OUN - niedotlenienie: drżenia, skurcze kloniczno-toniczne, wyczerpanie, śpiączka.

Objawy późne: układ rozrodczy: ronienia, też przy narażeniu chronicznym, przy dawkach, które doprowadzają do widocznych objawów: ronienie, zamieranie zarodków. Zahamowanie wzrostu, zahamowanie syntezy witaminy A i rozkład już wchłoniętej. Niedoczynność tarczycy. Spadek płodności.

Zmiany AP: zabarwienie krwi ciemnobrązowe, czekoladowe - podstawowy czynnik diagnostyczny przy MetHb, też ciemne zabarwienie tkanek; wysięki w jamach ciała, wybroczyny, stany zapalne p.pok. - nieżytowe lub krwotoczne.

Mechanizm działania: zastój krwi w płucach. Działanie hemodynamiczne - rozszerzenie naczyń przez NO2 - tak jak tlenki azotu - przez cyklazę guanylową - wzrost aktywności, wzrost syntezy cGMP i wycofywanie zjonizowanego Ca z komórek i jego magazynowanie - relaksacja mięśni . rozszerza naczynia wieńcowe, ale też naczynia obwodowe = spadek ciśnienia i zmniejszenie filtracji kłębkowej, rozszerzenie naczyń żylnych prowadzi do zastojów i gromadzenie krwi - brak dopływu krwi do serca = spadek ciśnienia diastolicznego. Mechanizm działania na mięśnie gładkie p.pok. nie jest znany - wpływ relaksacyjny na mięśniówkę toniczną, a na fazową - różny. Mięśniówka toniczna u monogastrycznych - dno żołądka, u przeżuwaczy - żwacz; fazowa - jelita. Rozkurcz mięśniówki tonicznej powoduje atonię żwacza u bydła - szybko do niej dochodzi, nawet przy niewielkich koncentracjach - takich, które nie doprowadzają do żadnych innych objawów.

Terapia: podtrzymanie podstawowych czynności życiowych: krążenie: norepinefryna i.v. w zatruciach ostrych płukanie żołądka i środki osłaniające i adsorbcyjne. Specyficzną odtrutka jest błękit metylenowy - wnika do krwinek - leukobłękit - jest dawcą NADPH2 do redukcji MetHb. Roztwór 0,1-1%, w bardzo wolnym wlewie dożylnym, dawki 1-2 mg/kg mc, przy ostrych zatruciach - 4 mg/kg; u przeżuwaczy można stosować większe dawki - do 30 mg/kg. U psów dawka 10-15 mg/kg jest toksyczna. Efekty są widoczne po 30 minutach. Dodatek minimalnych ilości insuliny przyspiesza powrót do zdrowia. U psów i kotów sprawdzić, czy nie ma ciałek Heinza w krwinkach - jeśli są to podawanie błękitu może doprowadzić do hemolizy i anemii hemolitycznej. Można zastosować transfuzję.

W obecności amin II i III rzędowych może dojść do powstawania nitrozoamin - łatwo w środowisku kwaśnym - w żołądku, w obecności azotynów i amin (powstają z białek mięśni, zwłaszcza ryb). Dwumetylo-, dwupropylo-, dwuetylo-, dwubutylonitrozoamina; nitrozopirolidyna. Prekursorem jest nikotyna. Nitrozoaminy są wszechobecne - w powietrzu, wodzie, produktach spożywczych, dymie papierosowym, kosmetykach. Wchłaniają się błyskawicznie wszystkimi drogami. Powstają bardzo szybko w podwyższonej temperaturze - smażenie, pieczenie, wędzenie - zwłaszcza, że w mięśniach są aminy. W mięsie świeżym >5 g/kg, w mięsie smażonym - 400 g/kg, ryby wędzone - 300 g/kg. Najwięcej jest w chrupkiej, zewnętrznej skórce przy smażeniu. Mają działanie mutagenne, embriotoksyczne, teratogenne. Jedna z najsilniejszych związków kancerogennych.

Toksyczność ostra: LD50 dla większości nitrozoamin wynosi kilkaset mg/kg, dla dwumetylonitrozoaminy - (najgorsza) - 40 mg/kg. Działanie nowotworowe ujawnia się już przy dużo niższych dawkach. Działanie nowotworowe: etylo- i metylo- głównie nowotwory wątroby, nerek i płuc; dibutylo - pęcherz, wątroba i płuca; diamylo- płuca i wątroba.

Nitrozowanie hamują: siarczyn sodowy, kwas askorbinowy, glutation; stymulują: tiocyjanki, formaldehyd, jodki, bromki, związki fenolowe.

ZATRUCIA ROŚLINAMI:

Zatrucia przypadkowe: przyczyny: młode zwierzęta, znudzenie, zmiana środowiska (strefy klimatycznej) zamknięcie na małej powierzchni, zaburzenia psychiczne i nieprawidłowe zachowania pokarmowe, stosowanie herbicydów zmieniających smak i zapach roślin. Najczęściej ekspozycja pokarmowa; dermalna dotyczy zwykle ludzi.

Posiadają złożony mechanizm działania: zwykle jest to mieszanina różnych substancji aktywnych - ich nierówna dystrybucja w roślinie - pędy, korzenie. Niejednorodna toksyczność tego samego gatunku: zależna od gleby, nawożenia, wody, pory roku, nawożenia, stosowanych środków. Szybkość wzrostu może być dodatnio lub ujemnie skorelowana ze stężeniem danej substancji, zależnie od gatunku roślin. Złożony mechanizm działania, choć przeważnie są dwa: drażniący wpływ na p.pok. - powoduje wymioty, biegunkę i drugi mechanizm: różny od poprzedniego: neuro-, nefro-, hepatotoksyczny. Objawy zwykle niecharakterystyczne - rozpoznanie na podstawie obecności rośliny w paszy, na pastwisku, w treści p.pok. oraz wywiad. Badania laboratoryjne są mało przydatne, bo zwykle szybki rozpad i wydalanie. Brak jest specyficznych odtrutek.

Substancje trujące należą do różnych grup chemicznych: alkaloidy, glikozydy, saponiny, olejki eteryczne, białka, toksyczne aminokwasy, lektyny, inhibitory proteaz, alergeny, związki polifenolowe, aminy biogenne.

ALKALOIDY:

Alkaloid = cukier + aglikon - toksyczne są jako całość, po hydrolizie są mniej toksyczne. Podział:

Saponiny: detergenty działające uszkadzająco na błony komórkowe przez wymywanie tłuszczy - uszkodzenie błon śluzowych p.pok. a po ich wchłonięciu - liza erytrocytów. Reagują z kwasami żółciowymi - zwiększają ich emulgację - podrażnienia p.pok. obecne w kąkolu, stokrotce, ciemierniku białym, skrzypie polnym, komosie piżmowej i pierwiosnku lekarskim.

Olejki eteryczne: mieszanina wielu substancji o dużej lotności - węglowodory, alkohole, aldehydy, ketony i etery: stosowane w lecznictwie. Narażenie przy zjadaniu roślin: igły świerkowe i sosnowe, liście eukaliptusa. Przedawkowanie grozi stanem zapalnym p.pok. lub nawet rozszerzeniem się go na otrzewną lub narządy wewnętrzne - mogą być poronienia na skutek zapalenia macicy. Działanie drażniące - krople żołądkowe - hamują wydzielanie pepsyny i zmniejszają wydzielanie w p.pok. dobrze rozpuszczalne w tłuszczach, przechodzą przez błony komórkowe, działają jak pochodne węglowodorów - pobudzają OUN. Biegunka, wymioty, potem przenikają do OUN - drgawki, porażenia, depresje, śpiączka, śmierć.

Białka: odłączają grupy poliacetylowe: cykutotoksyna - drażnienie i wpływ na OUN: rozszerzenie źrenic, konwulsje, zatrzymanie oddychania - skurcz mięśni oddechowych - szalej jadowity i sumak jadowity.

Rycyna: drażni p.pok. po wniknięciu aglutynuje krew, wytrąca włóknik - uszkodzenia nerek. Rącznik pospolity (ozdobny) - używany do produkcji oleju rycynowego - rycyna w nasionach; akacja (Robinia pseudoaccacia) - w korze - robinina - podobne działania. Najbardziej toksyczne są wytłoki, toksyczność zależy od stopnia uszkodzenia łupiny - nasiona nie pogryzione nie ulegają rozkładowi u monogastrycznych. DT = 0,007 g/kg p.o. objawy 12-24 h po zjedzeniu.

Szczawiany: w roślinach ozdobnych: Filodendron, Difenbachia, Kaladium, Ariasema, Colocasia. Kryształy szczawianu - długie igły w układach - przy naciśnięciu kryształy są wbijane, razem z nimi wciskane są enzymy proteolityczne - razem powodują zapalenie jamy ustnej - uwalnianie histaminy i anafilaksja: ślinotok, potem obrzęk języka i gardła, ogniska martwicowe w miejscu wbicia igieł. Objawy ogólne: duszność, wymioty, anoreksja, paraliż języka. Leczenie: wymioty, płukanie żołądka, węgiel, kaolin, przepłukać jamę ustną dużą ilością zimnej wody, okłady z lodu, kontrola oddychania, czasem intubacja, środki przeciwhistaminowe i/lub sterydy. Przy słabych objawach: difenhydramina: 1-4 mg/kg p.o. 3 x dziennie. Przy cięższych objawach: prometazyna: 0,2-1 mg/kg i.m., i.v., p.o. 3 x dziennie i dexametazon 0,1-0,5 mg/kg s.c., i.v. Szczawiany rozpuszczalne - w tych samych roślinach - wnikają do krwi, chelatują Ca i osadzają się w nerkach - niewydolność nerek. Występują też w rabarbarze, burakach, szczawiu - nawet >1% - zagrożenie dla zwierząt, które spożywają liście. Powodują uszkodzenie śródbłonka naczyń, kwasicę, chelatują jony Ca w surowicy - wybroczyny, hypokalcemia, zaburzenia przyswajania Ca, zatykani kanalików nerkowych i/lub krystalizacja szczawianów w tkance nerkowej. Objawy: wymioty (drażnienie śluzówki), biegunka, bo mniej Ca we krwi, tężyczka hypokalcemiczna, kryształy w moczu, ostra niewydolność nerek, zaburzenia OUN. Najpoważniejszym źródłem jest glikol etylenowy. DT kwasu szczawiowego dla psa: 1 g/pies, ale 0,2 g/kot. Leczenie: zmniejszenie wchłaniania z p.pok. - glukonian wapnia p.o. w krótkim czasie od zjedzenia - zanim ulegną wchłonięciu; jeśli już się wchłonęły to podając glukonian zwiększamy ryzyko uszkodzenia nerek. Siarczan sodu, kaolin - ochrona p.pok. wymuszona diureza.

Taksyna: cis europejski i japoński - 40 dkg liści lub 8 g owoców jest dawką śmiertelną - głównie konie. Hamuje przewodnictwo sercowe i aktywność mięśni gładkich: drżenia, osłabienie, zapaść, duszność, zwolnienie pracy serca, śpiączka, drgawki, zapalenie żołądka i jelit. Terapia: płukanie żołądka, węgiel, terapia wspomagająca. Rokowanie słabe.

Naparstnica: glikozyd nasercowy - hamuje przewodnictwo w sercu ale drażnią p.pok. - wymioty, mdłości nawet przy dawkach terapeutycznych. Osłabienie, oszołomienie, rozszerzenie źrenic, arytmie: zwolnienie rytmu zatokowego, blok serca, gwałtowna tachykardia, zaburzenia OUN. Leczenie: ograniczenie wchłaniania leku, leki antyarytmiczne: fenytoina: 50-200 mg/kg i.v. przy tachykardii i zaburzeniach rytmu; propranolol: 0,02-0,1 mg/kg i.v. - przy tachykardii lub migotaniu; lidokaina: 1-2 mg/kg i.v. jednorazowo - przy skurczach dodatkowych nadkomorowych (nadprzewodnictwie); atropina: 0,002-0,004 mg/kg i.v. przy bradykardii.

PSIANKOWATE: Solanaceae

BALDASZKOWATE:

ZŁOŻONE - Compositae

KRZYŻOWE -

MOTYLKOWE -

KOMOSOWATE -

JASKROWATE -

Toksyny zwierzęce:

Zwierzęta jadowite:

Jady węży:

Żmija zygzakowata - Vipera berus - osiąga do 50 cm, głowa w kształcie trapezu, brak żółtych plam za łukami żuchwy, barwa od czarnej do jasnobrązowej. Około 25% ukąszeń daje objawy ogólne, 1% jest śmiertelne. Żmija jest chroniona, występuje głównie w południowej Polsce.

Jad zawiera viperotoksynę: fosfolipaza A, lecytynaza, adenozynofosfatazy.

Lecytynazy i fosfolipazy - enzymy działające tylko parenteralnie, p.o. nie są niebezpieczne, bo ulegają rozkładowi przez enzymy trawienne. Powodują lizę krwinek przez uszkodzenie błon krwinek, uszkodzenie śródbłonka naczyń - wybroczyny, może powstać krwotok płucny, zaburzenia akcji serca.

Fosfatydazy: uwalniają histaminę, powodują rozpad komórek tucznych, spadek ciśnienia, obniżenie krzepliwości, leukocytozę, trombocytopenię.

ATP-aza, NAD-aza, proteinazy: silne działanie miejscowe, powodują szybko powstające obrzęki na skutek straty białek śródkomórkowych, wywołują martwicę tkanek.

Ogólnie :

Toksyczność jadu żmii jest wysoka, ale wprowadzana jest niewielka ilość jadu jednorazowo, objawy raczej u osobników ze skłonnością do atopii lub przy podaniu do dużego naczynia - może wtedy dojść do całkowitej hemolizy krwi. W gruczole jadowym żmii znajduje się około 30 mg jadu. DL dla myszy wynosi 1-4 mg/kg sc, 0,8 mg/kg ip, 0,55 mg/kg iv. U psa, bydła praktycznie brak niebezpieczeństwa jeśli ich masa wynosi powyżej 30 kg. zagrożenie u dzieci, szczeniąt. U bydła i koni mało niebezpieczne, bo maja grubą i twardą tkankę podskórną i trudno się dostać do naczynia - raczej objawy miejscowe niż ogólne.

Objawy ugryzienia: obrzęk miejsca ugryzienia (fioletowosiny, bardzo gorący, bolesny), wzrost tętna, oddechów, biegunka, wymioty. Może dojść do wstrząsu.

Nie każde ugryzienie kończy się wprowadzeniem jadu, więc jeśli brak obrzęku to raczej brak wprowadzenia jadu.

Leczenie: natychmiastowa pomoc jest niezbędna. Ocena, czy potrzebne jest podanie surowicy - surowica 500 j.m. im lub iv w 250-1000 ml PWE a dodatkiem 5% roztworu glukozy. Leczenie wspomagające: zmniejszenie wchłaniania trucizny - unieruchomić kończynę, ewentualnie podać środki uspokajające, obłożyć lodem. Nie wysysać, bo u osoby wysysającej może być reakcja w jamie ustnej. Nie nacinać, bo większy uraz = większa reakcja zapalna i większe wchłanianie. Leki przeciwzapalne - dexametazon 4-8 mg/kg iv. Terapia płynami, antybiotykoterapia, bo to rana kłuta - cienka, głęboka i niesterylna.

Pszczoła miodna - Apis melifera: jad zawiera apitoksynę: złożony jad znajdujący się w gruczołach jadowych, zawiera melitynę, apaminę, peptyd MCD.

Melityna: stanowi 45% sm jadu; peptyd; DL50 iv u myszy wynosi 3,5 mg/kg - dość duża toksyczność, po p.o. nieszkodliwa. Działa poprzez interakcję z fosfolipidem błon - wywołuje lizę erytrocytów. Powoduje dysfunkcję ATP-azy tkankowej, powoduje uwolnienie histaminy z komórek tucznych i serotoninę z trombocytów - powoduje spadek ciśnienia krwi, przyspieszenie akcji serca, bolesność.

Apamina: 3% sm jadu, DL50 4 mg/kg iv u myszy; peptyd z 18 aminokwasów, zaburza transport K przez błony, ma wpływ -antagonistyczny.

Peptyd MCD: DL50 40 mg/kg iv u myszy. Także salapina, tetrapina, kardiopeptyd, mellityna F, peptydy histaminowe, inhibitory proteaz, aminy, aminokwasy (histamina, NA, dopamina), hialuronidaza, fosfolipaza 1, kwaśna fosfataza.

Objawy miejscowe: gdy mało ukąszeń; ogólne - gdy dużo. Miejscowe: obrzęki i nacieki komórkowe, czasem martwica tkanek - silna miejscowa reakcja zapalna z odczynem komórkowym. Może dojść do uszkodzenia osłonki, rozpadu tkanki mielinowej i martwicy nerwu. Jeśli ukąszenie w gardło lub język - w tej okolicy dużo komórek tucznych - masywne obrzęki, co powoduje utrudniony przepływ powietrza. Groźne też w okolicy gałki ocznej - zapalenie spojówki, owrzodzenia rogówki, zapalenia ciałka rzęskowego, potem całej gałki i ślepota (zaćma).

Niekiedy występują reakcje ogólne: przy dużej ilości ukąszeń i uwalnia się dużo histaminy - reakcja anafilaktyczna lub przy nadwrażliwości - łatwo u koni, a koński zapach drażni pszczoły. Może być też uczulenie po poprzednim kontakcie. Objawy: przyspieszenie akcji serca, spadek ciśnienia, przyspieszenia oddechów, przekrwienie i obrzęk błon, drżenia mięśniowe, spadek krzepliwości, biegunka, hemoliza wewnątrznaczyniowa, uszkodzenia nerek, krwiomocz (konie, psy) - objawy podobne jak przy wstrząsie.

Terapia: okłady z lodu, środki znieczulające przy silnych objawach bólowych, podtrzymanie czynności krążenia, oddychania, leczenie wstrząsu - hydrokortyzon do 30 mg/kg, glukoza iv, płyny, dextran (30-90 ml/kg/h). Norepinefryna - działa tylko na naczynia, izoprenalina - działa też na serce, co daje dodatkowe obciążenie serca przy wstrząsie - może dojść do zatrzymania serca - izoprenalinę podawać przy bradykadrii lub zatrzymaniu akcji, bo pobudza serce, ale tylko, jeśli zasoby energetyczne serca nie zostały wykorzystane. Czasem konieczna intubacja lub tracheotomia; przy ciężkich przypadkach dializa otrzewnowa by zapobiec niewydolności nerek.

Osy i szerszenie: wespetoksyna: kininy, histamina, serotonina, fosfolipaza A i B - silniejsze ale krótkie działanie, zwykle większa ilość na raz, ale mniej osobników żądli jednocześnie. Objawy i leczenie jak przy pszczołach.

Enterotoksemia: na pograniczu zatrucia i infekcji - zatrucie toksynami wyprodukowanymi w pokarmie - Staphylococcus, Streptococcus, Bacillus, E.coli, Salmonella. Działanie miejscowe na śluzówkę p.pok., aktywacja wydzielania nabłonkowego - płyny przechodzą do światła p.pok. - wodnista biegunka, uszkodzenia nabłonka, krwawienie - krwawa biegunka. Wymioty. Zaburzenia wchłaniania jelitowego = spadek ciśnienia, ilości płynów, nawet śmierć. Uszkodzenie nabłonka powoduje dostawanie się toksyn do krwiobiegu - wzrost temperatury, objawy zapalne: marginacja białych krwinek, trombocytopenia, zaburzenia krzepnięcia, rozszerzenie naczyń, spadek ciśnienia, wstrząs.

Objawy: szybko po zjedzeniu - od 15 min do 6 h: wymioty, biegunka, bóle, zapalenie jelit, osłabienie, ataksja, niepokój, szok hipowolemiczny lub toksyczny, hypoglikemia, leukopenia.

Najsilniejsza jest toksyna - pobudzenie cyklazy guanylowej - w ciągu kilku - kilkunastu godzin może być wstrząs. U psów przy Clostridium może być postać chroniczna zapalenia jelit.

Jeśli biegunka utrzymuje się nie dłużej niż 24 h to toksyny były obecne w pokarmie, jeśli powyżej 24 h to namnażanie bakterii i wytwarzanie toksyn w jelitach.

Leczenie: różnicować z parwowirozą i koronawirozą (jeśli zwierzę dorosłe to raczej nie).

Leczenie szoku - kroplówka, leki przeciwwymiotne - Metoklopramid; węgiel, kaolin by związać toksynę. Wspomagające: preparaty witaminowo-mineralne, jeśli trwa dłużej niż 1-2 dni to podawać AB o szerokim spektrum (aminoglikozydy lub Tylozyna).

Botulizm: źródła: śmieci, padlina, żywność z toksyną. DL w setnych częściach mg/kg - bardzo silne. Powstaje w warunkach beztlenowych - w konserwach. Mechanizm działania: polega na uogólnionej blokadzie nerwowo-mięśniowej wynikającej z presynaptycznej blokady wydzielania ACh. Zatrucia u psów i kotów rzadki, bo są stosunkowo odporne. Botulina była stosowana jako środek bojowy.

Objawy występują w 6 dni po zjedzeniu, gdy dojdzie do układu nerwowego. Pojawiają się postępujące, symetryczne, uogólnione dysfunkcje neuronów obwodowych - porażenie wiotkie bez utraty przytomności - normalne odczuwanie bólu - trudno zdiagnozować u zwierząt. Różnicować od wirusowego zapalenia mózgu przenoszonego przez kleszcze, myastenii, zatruć aminoglikozydami, hypokalcemii w końcowej fazie (w okresie porażennym).

Leczenie nieswoiste: toksyna jest już w układzie nerwowym - tu surowica nie działa. Terapia wspomagająca: wymuszone oddychanie. U ludzi stosuje się chlorowodorek guanidyny, który powoduje wzrost wydzielania ACh. Potęgowanie diurezy w celu eliminacji trucizny.

Toksyna tężcowa: blokuje transmisję synaptyczną przez zmniejszanie wydzielania transmitterów, głównie hamujących: GABA, glicyna, alanina, asparagina, ACh, NA, glutaminian: konwulsyjne napady drgawek - bo spadek działania hamującego GABA i glicyny. Toksyna jest produkowana w organizmie - infekcja. Transport neuronalny w motoneuronach OUN.

Objawy w 5-8 dni po infekcji - skurcze mięśni twarzowych i szyi, uniesienie górnych powiek, drżenia skóry czoła, wyprostowanie małżowin usznych, szczękościsk, nadmierna odpowiedź na bodźce zewnętrzne, wyprostowanie kończyn i ogona, ogólne napięcie mięśni aż do uduszenia.

Różnicowanie od zatrucia strychniną, nosówki, wścieklizny, zapalenia opon mózgowych, zatrucia chlorowanymi węglowodorami, metaldehydem i hypokalcemii.

Terapia: 3 kierunki:

Toksyny - związki toksyczne produkowane przez organizmy żywe.

Związki toksyczne:

Sól kuchenna: Na jest niezbędny: warunkuje pobudliwość komórek, ciśnienie osmotyczne i osmolalność płynów biologicznych. Zatrucia występują u trzody i u drobiu. Przyczyną jest nadmiar NaCl lub niedobór wody - główny czynnik warunkujący. Zatrucie jest możliwe tylko przy ograniczonym dostępie do wody, stąd trudno ustalić DL50. Zwykle w mieszankach paszowych znajduje się 0,8-1,5% NaCl, w wodzie 0,2-0,5%, w Bałtyku 3%.

Występują duże różnice pomiędzy zapotrzebowaniem a dawką toksyczną, która wynosi 1-5 g/kg (świnie mogą reagować już przy 0,5 g/kg).

DL50 wynosi: zapotrzebowanie dzienne:

Bydło: 1-3 kg (2-6 g/kg) 25-30 g

Koń: 0,7-2 kg (1,5-4 g/kg) 15-20 g

Owca: 0,07-0,25 kg (2-6 g/kg) 5-12 g

Świnia: 0,07-0,25 kg (0,5-2 g/kg) 5-8 g

Sól w roztworze jest bardziej toksyczna niż w postaci stałej - uwaga na zawartość w wodzie do picia. Maksymalna zawartość w wodzie do picia: koń: 0,5-0,9%, przeżuwacze: 0,9-1,1%, ptaki 0,25-0,5%. Ogólnie dla ptaków nie powinna przekraczać 0,2%, dla innych 0,5%. Przy wyższej zawartości w wodzie: u owiec 1,3% zaburzenia w rozrodzie, spadek liczby zapłodnień, jagnięta małe, duża umieralność, jeśli zawartość to ujawnia się działanie toksyczne charakterystyczne dla soli. U drobiu młodego już przy 0,3% mogą być upadki.

Dawki zależne od:

Przy nieograniczonym dostępie do wody tolerują bardzo wysoką koncentrację soli - świnie nawet 10 i 20% - przy wodzie o zawartości 0,3% brak objawów zatrucia, ale wypijają więcej wody - nawet 30 l.

Kinetyka: rozpuszczalna w wodzie, droga narażenia p.o., bardzo szybko się wchłania, dystrybowana do przestrzeni wodnych, nie magazynuje się. Przy dostępie do wody jest bardzo szybko wydalana.

Mechanizm: objawy, bo wzrost osmolalności treści p.pok. - biegunka, gwałtowne odwodnienie - mogą być natychmiastowe upadki bez objawów lub z objawami ze strony OUN, ale nie wynikające z działania soli lecz z odwodnienia: drżenia, skurcze mięśniowe, napady skurczy kloniczno-tonicznych. Czasem mogą być zaparcia - gdy wysoka koncentracja soli a zwierze odwodnione. Po wchłonięciu: wzrost ilości Na w płynach - hiperosmolalność - sygnał do osmoreceptorów i te powodują gwałtowne zahamowanie układu renina - angiotensyna - aldosteron i wzmożenie diurezy i wydalania Na - przejściowa poliuria. Następuje też spadek wydzielania soków trawiennych. Te informacje idą do ośrodka pragnienia: wzrost zapotrzebowania na wodę. Jeśli jest dostępność wody to następuje wzrost jej pobrania i wydalenie Na. Nieco później dochodzi do zmian wydzielania wazopresyny: wzrost wydzielania ADH i dochodzi do wzrostu resorpcji zwrotnej wody i zagęszczenia moczu a zatrzymywania wody w organizmie - skąpomocz i anuria.

Jeśli długo utrzymuje się wysoki poziom Na w płynach to po zahamowaniu wydzielania soków Na przechodzi do soków, co pociąga za sobą przechodzenie wody i zwiększoną sekrecję: ślinotok, wyciek z nosa.

Wzrost koncentracji Na: prowadzi do odwodnienia komórek i wzrostu przepuszczalności naczyń krwionośnych, co powoduje ucieczkę wody z komórek i poza naczynia, powstawanie obrzęków, gromadzenie się płynów w jamach ciała - obrzęki mózgu, płuc, osierdzia i wodobrzusze.

Nadmiar Na powoduje zaburzenia homeostazy elektrolitowej płynu mózgowo-rdzeniowego. Fizjologicznie stężenie to (139 me/l) jest niższe niż w pozostałych tkankach (143 me/l). Wzrost koncentracji prowadzi do zahamowania glikolizy w komórkach nerwowych, dla których glukoza jest jedynym źródłem energii, spadku aktywności ATP-azy zależnej od Na i K = niemożność usunięcia Na wnikającego do komórek. Za Na do wnętrza komórek nerwowych wnika woda - podstawowy, najbardziej niebezpieczny efekt działania sodu - doprowadzenie do przewodnienia komórek nerwowych. Toksyczność soli sprowadza się do toksycznego działania wody na komórki nerwowe.

Objawy: przy zatruciu chronicznym: toksyczność sodu: objawy głównie z OUN: wzrost wrażliwości, drżenia mięśni, zaburzenia koordynacji, skurcze kloniczno-toniczne, opistotonus, często ślepota, przymusowe poruszanie się, kręcenie się w koło, przeskakiwanie przez ogrodzenie, wspinanie na ściany, przeszkody, potykanie się , kołysanie, szeroko rozstawione nogi, siedzenie z podniesioną głową, wyciągniętym karkiem, grzbietem w łuk. Zmiany sekcyjne: obrzęki tkanek, narządów, głównie mózgu, nekroza komórek OUN, płyn w jamach ciała, u świń meningocephalitis z naciekiem eozynofili, zmiany nieżytowe, krwotoczne w p.pok.

Leczenie: woda, ale małe ilości, ostrożnie, roztwory elektrolitów, podtrzymywanie czynności serca. Jeśli skurcze, opistotonus to nie leczyć bo nie skuteczne. Jeśli jeszcze ich nie ma to woda - dać dostęp - jeśli będą piły to rokowanie średnie, jeśli nie to złe. Próbować zwiększyć pobranie wody, elektrolitów i zwiększenie diurezy. Jedyne skuteczne leczenie to byłoby wycofanie Na z płynu mózgowo-rdzeniowego i komórek nerwowych, ale nie ma takich możliwości. Rokowanie złe.

Rzadko występuje u przeżuwaczy - czasem przy głodzie solnym, pasze: wywar ziemniaczany, u cieląt po preparatach mlekozastępczych o dużej zawartości soli (złe wymieszanie).

Trzoda: często, bardzo wrażliwe - zwłaszcza przy źle wymieszanej paszy - mączki z kości i mięsne mogą mieć do 65% soli, przy skarmianiu odpadów kuchennych.

Drób; przy złym wymieszaniu paszy pełnoporcjowej lub mieszanki dla dorosłych stosowane u młodych.

Futerkowe: solone mięso, ryby wędzone.

Psy: mało wrażliwe (4 g/kg), zatrucia przy pływaniu w morzu i braku słodkiej wody.

MIKOTOKSYTNY: wywołują skażenie pasz i mikotoksykozy, stanowią poważne zagadnienie toksykologii żywności. W Europie ponad 40% pasz jest skażone, są trudności analityczna w oznaczaniu: uciążliwe przygotowywanie próbek, droga aparatura, bardzo niskie koncentracje - poniżej 0,1 g/kg - musi być wysoka precyzja metod analitycznych. Słabo jest poznany mechanizm działania i konsekwencje, nie ma oznaczonych maksymalnych dopuszczalnych stężeń prawnie usankcjonowanych, nie jest ustalone ryzyko zagrożenia. Obecnie znane jest około 400 mikotoksyn o różnej budowie i działaniu.

Mikotoksyny to wtórne metabolity syntetyzowane podczas wzrostu niektórych grzybów niższych przy zapewnieniu odpowiednich warunków środowiska. Mogą być zatrzymywane w grzybach lub uwalniane do środowiska, więc: brak pleśni w paszy nie jest równoznaczny z brakiem obecności mikotoksyn, a obecność pleśni w paszy nie jest różnoznaczny z jej nieobecnością, co ma mniejsze znaczenie. Jedynie bardzo dokładne określenie zawartości mikotoksyn decyduje o dopuszczeniu do obrotu. Mikotoksyny mogą wnikać dwiema drogami: z pokarmem i inhalacyjnie. Bezpośrednie i specyficzne działanie zależy od konkretnej grupy mikotoksyn. Praktycznie wszystkie wywołują działanie niespecyficzne:

Warunki niezbędne do tworzenia mikotoksyn:

  1. Wilgotność

  2. Temperatura

  3. Dostęp tlenu

  4. PH

  5. Podłoże: stan chemiczny, fizyczny: np. uszkodzone ziarno jest bardziej podatne na infekcję

  6. Właściwości genetyczne pleśni: tylko część produkuje związki toksyczne

1. Pod względem potrzeb wilgotnościowych podział na 3 grupy:

  1. Większość wymaga temperatury 20-30', ale rozwój jest możliwy w zakresie 0-60'C. Od temperatury zależy tempo wzrostu grzybów i rodzaj produkcji mikotoksyn: Fusarium najwięcej produkuje przy 0'C, Penicilium przy 1-10'C. Produkują też różne rodzaje M zależnie od temperatury.

  2. Dla ochratoksyn optymalne pH wynosi 5,6

Wtórne metabolity pleśni:

substrat

Pierwotny metabolit

Wtórny metabolit

Octan, malonian

Związki wielopierścieniowe

Aflatoksyny, pchratoksyny, patulina, cytrynina, sterigmatocystyna, zearalenon.

mewalonian

Terpeny, związki steroidowe, sterydy

Fungilina, trichoteceny, fusarenon, wenikaryna

Pirogronian, mleczan

Metabolity cyklu TCA

Nubratoksyny

aminokwasy

Fumitremogeny, paspalitremy, alkaloidy, argotaminowe

Podział: hepato-, nefro-, układu hormonalnego, neuro-, dermato-, kardio-, tricho-, inne.

Aflatoksyny: produkt Aspergillus flavus, A. Parasiticus, A.clavatus; Penicilium puberulum. Wszechobecne, bardzo dobrze rozwijają się na zbożach, zielonkach, chlebie. Optymalna wilgotność to 15-22%. Budowa ich jest oparta na 2 grupach kumarynowych połączonych ugrupowaniem fumarowym; policykliczne, nie nasycone. Najważniejsze to:

Kinetyka: bardzo dobrze rozpuszczalne w rozpuszczalnikach organicznych, słabo rozpuszczalne w wodzie; szybko wchłaniane, dystrybucja i kumulacja w wątrobie; pozostałości wykrywane w mięśniach szkieletowych, tkance tłuszczowej, OUN i nerkach.

Metabolizm: ulegają hydroksylacji, demetylacji oksydatywnej, epoksydacji. Wydalanie przez sprzęganie z aktywnym kwasem glukuronowym.

Aflatoksyna B1:

Mechanizm działania - nie do końca poznany:

Aflatoksyna B1:

Diagnostyka bardzo trudna: zmiany biochemiczne: wzrost aktywności enzymów charakterystycznych dla uszkodzenia hepatocytów: GOT, GPT, fosfatazy alkalicznej, LDH, GLDH; wzrost poziomu bilirubiny w osoczu, charakterystyczny spadek poziomu białka w osoczu. Na podstawie zawartości aflatoksyn w paszy, we krwi. Podobne objawy występują przy zatruciu Cu, rodentycydami antykoagulacyjnymi, smołą i przy uszkodzeniach wątroby. Zmiany sekcyjne: hepatomegalia, zwłóknienia żył wątrobowych, zmiana zabarwienia, zmiany nekrotyczne, fibroza, marskość, występowanie guzów, powiększenie pęcherzyka żółciowego, hyperplazja przewodów żółciowych. Krwotoczne zapalenie żołądka i jelit, wybroczynowość i krwotoki podskórne, też w narządach, płucach, nerkach, nadnerczach. Zmiany degeneracyjne istoty szarej mózgu i rdzenia kręgowego.

Terapia: niespecyficzna: dieta łatwo strawna, o niskiej zawartości tłuszczu i wysokiej białka, ze zbilansowanym składem aminokwasowym; witaminy K1, A, E, B1; prekursory glutationu, cysteinę, Se, cholinę, betainę.

Zapobieganie przez oznaczanie aflatoksyn w paszy.

ADL50 aflatoksyny B1 jest rzędu 0,5 mg/kg , a u kacząt 0,03 mg/kg. wykazuje działanie kancerogenne dla wątroby, płuc i innych. Należy do najbardziej aktywnych prokancerogenów - hepatokancerogenów - dawki doprowadzające do kancerogenezy wynoszą 10 g/dzień dla B1 a dla żółcieni masłowej 9000 g/dzień. U pstrągów aflatoksyna B1 w dawce 4 ppb wywołuje raka wątroby w ciągu 5 dni.

Choroby ludzi związane z aflatoksynami: ostra aflatoksykoza, choroba kwashirkor - endemiczna w Afryce - u dzieci przy przejściu z diety mlecznej na skrobiową - niedożywienie, hipoalbuminemia, obrzęki; syndrom Reye - stłuszczenie wątroby i encefalopatia; rak wątroby. AIDS - ? - mają działanie silnie immunosupresyjne; też nowotwory okrężnicy, języka, tchawicy. Działanie teratogenne: embriotoksyczne - resorpcja zarodków, płodów, martwe noworodki, wyraźne zniekształcenia.

Wysoka zawartość aflatoksyn w orzeszkach ziemnych, pistacjach, laskowych, migdałach i figach - nawet do 200 g/kg.

Dopuszczalne zawartości:

Normy - określające zawartość aflatoksyn w paszach: (w g/kg = ppb)

Rubratoksyny A i B: Penicillium purpurogenum, Penicillium rubrum - rozwój w glebie, też na paszy, często występuje łącznie z Apergillus (aflatoksyny).. DL50 po wynosi 400-450 mg/kg, ip 3,5 mg/kg - są mniej toksyczne od aflatoksyn.

Działanie: mechanizm nie znany: bardzo silnie działają immunosupresyjnie, hepatotoksycznie i teratogennie. Nie stwierdzono kancerogennego działania, ale zwiększają działanie kancerogenne aflatoksyn, stanowią kokancerogeny. Hamują aktywność i obniżają zawartość P-450, hamują polimerazę RNA i DNA, wywołują dezintegrację polirybosomów, blokują transport elektronów, hamują ATP-azy, wykazują działanie hepatotoksyczne. Konie, świnie, szczury są bardziej wrażliwe niż psy i młode ptaki.

Objawy kliniczne: anoreksja, odwodnienie, żółtaczka, biegunka, depresja.

Sekcyjnie: wybroczyny: wątroba, nerki, płuca, śledziona, p.pok. u koni mózg; zmiany zwyrodnieniowe w wątrobie, zmiany nekrotyczne śledziony.

Sporidesminy A - H: Phytomyce chartanum: trawy rajgras: czynnik etiologiczny egzemy pyska u bydła i owiec i wzrostu wrażliwości na światło. Czynniki ryzyka: zwierzęta (owce) i warunki klimatyczne: jesienią, po obfitych opadach po gorącym i suchym lecie. U owiec 10% śmiertelne, u bydła praktycznie brak zejść śmiertelnych.

Działanie: hepatotoksyczne: uszkodzenia nabłonka przewodu żółciowego, zapalenie przewodu żółciowego, zatrzymanie wydzielania żółci; egzema pyska, uczulenie na światło.

Objawy: żółtaczka, stany zapalne skóry wynikające z uczulenia na światło, encefalopatia wątrobowa, anoreksja, apatia, otępienie, letarg, drgawki, skurcze kloniczno-toniczne, śmierć.

Sekcyjnie zmiany jak przy rubratoksynie, dodatkowo całkowita niedrożność przewodów żółciowych, lewy płat ulega zwykle całkowitej atrofii.

Diagnoza trudna: określenie wydalania żółci - próba z BSP, określenie aktywności γ-glutamylotransferazy.

Terapia: nie ma specyficznej, antybiotyki, antyhistaminowe przy egzemie pyska; Zn: 6 g Zn w 100 l wody, przez 28 dni, ale należy się liczyć z możliwością działania toksycznego cynku.

Sterigmatocystyna: Aspergillus bipolaris, A. veriscolor: zboża, przetwory zbożowe, ziarna kawy, agrest, winogrona. Dl50 120-160 mg/kg. Kancerogenne, ale mniej niż aflatkosyny.

Cyklochlorytyna: Penicillium islandicum: marskość i rak watroby, przy długotrwałym narażeniu dochodzi do raka nerek.

Luteoskryna: Peniciliium islandicum: marskość i rak wątroby u ludzi żywiących się żółtym ryżem, na którym rozwija się grzyb.

Ochratoksyny A, B, C: najwieksze niebezpieczeństwo zatruć a Polsce: Aspergillus ochraceus, Penicillium ochraceus, Penicillium viridicatum: optymalne warunki to: wilgotność 16%, temperatura 5-10'C, rosną na zbożach przy przechowywaniu.

Zbudowane z pierścienia kumarynowego. Narażenia bardzo duże, ponad 405 pogłowia trzody chlewnej ma we krwi ochratoksynę. W Polsce w paszach jest zawartość 2-7%.

Toksyczność: DL50 szczur: 20 mg/kg, pies 0,3 mg/kg. Nie są szkodliwe dla przeżuwaczy po podaniu p.o., bo mikroorganizmy żwacza rozkładają je.

Kinetyka: rozpuszczalne w rozpuszczalnikach polarnych, narażenie p.o. i inhalacyjne, ulegają bardzo szybkiej dystrybucji. Kumulują się w nerkach (tu główne działanie toksyczne), wątrobie, mięśniach i tkance tłuszczowej. T ½ wynosi kilkanaście tygodni. Wydalane są najszybciej w mięśni szkieletowych, wątroby, najdłużej pozostają w nerkach - wydalane z moczem. Przechodzą do mleka, przy ostrej toksykozie (nie przy chronicznej) przechodzą do jaj.

Działanie toksyczne: nefrotoksyczne: martwica proksymalnych części kanalików nerkowych, zwłóknienie śródmiąższowe części korowej nerki, stwardnienie i zanik kłębuszków nerkowych. Hepatotoksyczne: proliferacja gładkiego reticulum endoplazmatycznego z objawami zwyrodnienia szklistego. Zaburzenia w metabolizmie węglowodanów (współzawodniczenie z CAMP o fosforylazę B): spadek glikogenu w wątrobie, wzrost poziomu glukozy we krwi, spadek zawartości glukozo-6-fosforanu, spadek aktywnosci syntezy glikogenu, hamowanie oddychania mitochondrialnego, spadek zawartości ATP, uszkodzenia mitochondriów, zaburzenia homeostazy Ca. Działania mutagenne, teratogenne: z odsłoniętym mózgiem , wodogłowiem, bez oczu, zmiany kończyn, żeber, brak kręgów. Działanie karcynogenne w stosunku do układu moczo-płciowego, działanie immunosupresyjne.

Narażenie trzody chlewnej i drobiu. U trzody 200 g/kg paszy przez 2-3 miesiące powodowały poliurię, wzrost zapotrzebowania na płyny, glikozurię, proteinurię, aminoacidurię, biegunki, zahamowanie wzrostu. Dłuższe podawanie prowadziło do anurii. Sekcyjnie stwierdzono powiększenie i zwłóknienie nerek o barwie bladej lub ciemnobrązowej, zmiany szkliste w kanalikach, zmiany zwyrodnieniowe i atrofię kanalików, zmiany szkliste kłębuszków, zwyrodnienie śródmiąższowe, zmiany w wątrobie i zwyrodnienie tłuszczowe.

U drobiu: u jednodniowych piskląt i kacząt ostry przebieg lub gwałtowna śmierć bez objawów. Objawy: biegunka, wybroczyny w nerkach i wątrobie i ich powiekszenie, zmniejszenie grasicy i torebki Fabrycjusza, powiększenie i rozszerzenie kłębuszków, wzrost poziomu kwasu moczowego i wytrącanie moczanów.

U starszego drobiu przy 4 mg/kg przez 20 dni: skaza moczanowa, ostra nerczyca, uszkodzenia szpiku kostnego i spadek liczby limfocytów, martwica węzłów chłonnych, stany zapalne żołądka i jelit. U niosek spadek produkcji jaj, zmiany w skorupie jaj: kruche, z brązowymi plamami.

U ludzi: bałkańska endemiczna nefropatia, rak układu moczo-płciowego.

Cytrynina: Penicillium citricum, Penicillium viridicatum: towarzyszy ochratoksynom.

Działanie: nefrotoksyczne: uszkodzenia i dystrofia głównie części dyztalnej, martwica nabłonka kanalików, zmiany w kłębuszkach nerkowych. Hepatotoksyczne: martwica hepatocytów, zaburzenia w krzepnięciu krwi. Zanik tkanki limfatycznej. Szczególnie wrażliwe są młode indyki i kaczki: DL50 30-50 mg/kg (4-12 h), DL50 u myszy 110 mg/kg.

U bydła: Ryrexia pruritus - hemorrhagic syndrom przy 30-40 ppm: świąd, wypadanie włosów, grudkowe zapalenie skóry (głowa, szyja, krocze), gorączka, wybroczyny podśluzówkowe i podskórne.

Oosporeina: Oospora colorans: wywołuje nefropatie drobiu - wpływ na możliwość wydalania kwasu moczowego - zahamowanie i wytrącanie złogów w tkankach.

Brak terapii, jedynie zapobieganie narażeniom. Ochratoksyny są stabilne - odporne na działanie czynników fizycznych.

Układ hormonalny: działanie estrogenne:

Zearalenon: fusarium graminearum, F. Tritinatum: lakton kwasu fenolorezorcynowego - w pszenicy, jęczmieniu, kukurydzy, optymalnie: 12'C, wilgotność ziarna 20%. Działa 3 x silniej od estrogenu.

Syndrom estrogenny: działanie na receptory estrogenowe, cykl płciowy, wzrost i rozwój gruczołu mlekowego, laktacja, przebieg ciąży. Permanentna ruja lub jej brak, stymulacja rozwoju gruczołów mlekowych, poronienia.

Świnie: rozpulchnienie i obrzęk sromu, powiększenie 3-4 x macicy i brodawek sutkowych, zapalenie sromu, wypadnięcie pochwy i odbytu. Działanie kancerogenne - rak szyjki macicy u kobiet. Teratogenne.

Bydło: 1 ppm powoduje anemię i „odrzucanie pokarmu”, 12 ppm - poronienia. U samców: atrofia jąder i feminizacja. W dużych ilościach przechodzi do mleka.

Alkaloidy ergotynowe: zaburzenie poziomu hormonów: Acremonium coenophalium: trawy, głównie kostrzewa - „zatrucie kostrzewą”:

Ergowalina: u źrebnych klaczy i mlecznych krów: zaburzenia okresu ciąży, nieprawidłowe u ułożenie płodu przed porodem (brak odwrócenia), martwe urodzenia, anomalie rozwojowe, przerost szkieletu i kopyt, niedorozwój mięśni, zatrzymanie łożyska, bezmleczność. Nie stwierdza się wzrostu ilości prolaktyny. Wzrost progesteronu a spadek estrogenów. Powoduje też zaburzenia wydzielania ACh a spadek dopaminy. Jest inhibitorem wydzielania przez przysadkę prolaktyny. U krów mlecznych powoduje nagły spadek wydzielania mleka na skutek gwałtownego spadku ilości prolaktyny.

Leczenie: dromperidon: 0,55 mg/kg - antagonista receptorów dopaminowych obwodowych. Sulpirydyna: 1,65 mg/kg antagonista receptorów dopaminowych obwodowych.

Neurotoksyczne mikotoksyny:

Alkaloidy sporyszu: wywołują ergotyzm, gorączkę świętego Antoniego. Sporysz to przetrwalniki buławinki czerwonej Claviceps purpurea. Alkaloidy pochodne kwasu lizergowego i:

Wszystkie te alkaloidy o różnej budowie (oprócz paspaliny) wywierają główne działanie na mięśniówkę gładką: mięśnie macicy - skurcz - poronienia; mięśniówka naczyń krwionośnych: skurcz obwodowych naczyń krwionośnych:forma martwiczej toksykozy: bardzo silne niedokrwienie nosa, uszu, palców: sucha zgorzel i odpadanie. Ergotyzm występuje u świń, bydła, drobiu.

Patulina: Penicillium ekspansum, P.urticae: DL50 p.o. 12-15 mg/kg. obecna w ziarnie zbóż, kiszonkach, chlebie i soku z jabłek. Działanie neurotoksyczne: obrzęki mózgu, wybroczyny w mózgu; hepatotoksyczne; zmiany zapalne w przewodzie pokarmowym. Przy podaniu sc - zmiany nowotworowe. Brak danych o spontanicznych ostrych zatruciach zwierząt i ludzi, opisy działania przy narażeniu chronicznym. U psów występują zmiany w przewodzie pokarmowym: zapaelnia, krwawienia.

Cytrowirydyna: Penicillium citreo-viridae - kardiotoksyczna; DL50 30 mg/kg p.o. i 7 mg/kg ip. Działa bezpośrednio na OUN, mechanizm nie znany; działanie nefro- i hepatotoksyczne.

Objawy: niedowłady, porażenia wstępujące, drgawki, niewydolność krążenia i oddychania, spadek temperatury ciała. Przy witaminach B1 i C - wyraźne zmiany intensywności działania toksycznego.

Mormiliformina i fumonizyny: Fusarium momliforme, F. proliferatum: na ziarnie, optymalne warunki: temperatura 20-25'C, wilgotność powyżej 20%, stwierdzane stężenia: 0,05-5 g/kg. dawki toksyczne: konie: 10 g/kg, świnie: powyżej 10 g/kg. w USA skażone jest 15% kukurydzy. Moniliformina jest bardzo stabilna, nie niszczy jej wysoka ani niska temperatura; A1-2. Na ziarnie kukurydzy, prosa, sorga. Fumonizyna: B1, B2, B3, B4. Mechanizm działania: zaburzenie metabolizmu doprowadzające do syntezy sfingomieliny i glikosfingomieliny: palmitynoCoA + seryna > sfingamina; sfingamina + AcetyloCoA i transferaza > dihydroceramid > ceramid i cholina > sfingomielina. Sfingamina - reduktaza > sfingozyna z udziałem transferazy i AcetyloCoA + ceramid + weglowodan - glikosfingomielina.

Stosunek sfingaminy do sfingomieliny = 0,4. Przy mikotoksynach - zaburzenia metabolizmu - wzrost ilości sfingaminy a spadek sfingozyny - stosunek 0,7-2. Kumulacja sfingaminy w komórkach jest cytotoksyczna, zaburzona jest synteza sfingomieliny i glikosfingomieliny: pobudliwość komórek i przepuszczalność błon.

Jednostki chorobowe:

ELEM:

Diagnoza trudna, terapii brak.

PPE: obrzęk płuc u świni przy dawce 100 g/kg FB1: ostre napady duszności, osłabienie, cyjanoza - zmiana przepuszczalności naczyń w płucach; zachorowalność poniżej 50%, śmiertelność około 70% w 4-10 dniu.

Fumonizynotoksykoza drobiu: przy 10-15 g/kg FB1: głównie forma mieszana: niezborność ruchowa, wyciągnięta szyja i kończyny, stany porażenne, duszność. Nekroaz wątroby, hyperplazja przewodów żółciowych, hypertrofia komórek Kupfera, ogniskowe zmiany nekrotyczne w sercu i mięśniach szkieletowych.

Rak przełyku u ludzi w Afryce - kukurydza.

DPJ: niektórzy uważają za 3 formę toksykozy fumonizynami - syndrom zapalenia dwunastnicy i początkowej części jelita cienkiego + krwotoczny refluks żołądkowy. Objawy: azotemia, wzrost koncentracji białka w osoczu, wzrost aktywności enzymów: γ-glutamylotransferazy i -dehydrogenazy. Wyraźne zmiany w dwunastnicy i jelicie czczym: zaczerwienienie śluzówki, wybroczyny, krwawienia, przekrwienie podśluzówkowe, zmiany nekrotyczne śluzówki, zanik kosmków, naciek neutrofili.

Slaframina: Rhizoctonia leuguminicola: koniczyna czerwona, lucerna - choroba czarnych plamek, syndrom ślinienia.

Objawy po 4 h od narażenia i utrzymują się 4-6 dni: anoreksja, ślinotok, łzotok, biegunka, poliuria. Bardzo silnie pobudza receptory M. jest indokrydynowym alkaloidem, metabolizowana w wątrobie do ketoiminy - działa jak ACh - jeśli podać atropinę przed narażeniem to brak objawów. Gdy już dojdzie do objawów to atropina nie jest odtrutką.

Terapia środkami antyhistaminowymi.

Lolitreny: Acremonium lolii: trawy rajgras - kołowacizna rajgrasowa - owce, bydło, konie. Toksykoza przy 1-2 mg/kg paszy. Hamuje syntezę lub działanie GABA. Kumuluje się w OUN (móżdżek).

Objawy: drżenia mięśni rozpoczynające się od głowy, drżenia kończyn, potrząsanie, kiwanie głową, sztywność kończyn tylnych, niemożność poruszania się, przy zmuszaniu do ruchu napady skurczów tężcowych. Sekcyjnie: brak wyraźnych zmian, degeneracyjne zmiany w OUN, anemia z ciałkami Heinza w erytrocytach. Olbrzymia stabilność mikotoksyny.

Paspalitrem: Paspalum dilatatum, Claviceps paspalis: trawy jesienią. Mechanizm działania nie znany. Zmiany w OUN: nadwrażliwość na bodźce zewnętrzne, drżenie mięśni przy poruszaniu się, potem uogólnione i ciągłe drżenia, zaburzenia koordynacji ruchów, ruchy wiosłowe kończynami po przewróceniu się. Objawy są swoiste i stosunkowo szybko ustępują. Zmiany sekcyjne niewyraźne, wzrost objętości płynu mózgowo-rdzeniowego.

Penitretemy i inne tremogenne: Penicillium cycloprium DL50 - 1 mg/kg. najprawdopodobniej działają na rdzeń kręgowy - wzrost ilości kwasu glutaminowego (transmiter stymulujący)

Fumitremogeny: Aspergillus femigatus

Paksycylina: Penicillium paxillis DL50 - 150 mg/kg

Tryproguiwalina: Aspergillus clavatus

Werukulogen (TR-1) penicillium, DL50 2,4 mg/kg. wzrost ilości kwasu glutaminowego i spadek ilości GABA.

Objawy: bydło: lekkie drżenie, intensywne podczas wysiłku i pobudzenia, intensywny tremor, rytmiczne kołysanie ciała, sztywny chód, ataksja, zwierzęta przewracają się - ruchy pływackie, sztywność prostowników.

Drób: duszność, ataksja, odruchy wyprostne, nadwrażliwość na bodźce zewnętrzne, tremor.

Trichoteceny: Fusarium, Trichoderma, Trichothecium, Stachybotrys - około 150 rodzajów związków, z których 70 ma działanie toksyczne. Działają na różne narządy. Występują w zbożach i produktach pochodzenia zbożowego. Stanowią druga po ochratoksynach grupę zagrożenia.

Są to związki cykliczne o budowie półterpenów, podstawniki: H, OH, grupy alifatyczne, epoksydowe połączenia tlenu (działanie kancerogenne). DL50 około 10 mg/kg, duże różnice indywidualne, rzadko zatrucia ostre. Chroniczna toksyczność - objawy już gdy w paszy setne części mg/kg. u nas wysokie skażenia zbóż - 50%.

Ogólne efekty:

Toksyna T2 - związki ulegające bardo szybko wchłanianiu wszystkimi drogami, charakterystyczne działanie: wzrost przepuszczalności naczyń, spadek krzepnięcia, silne działanie drażniące na śluzówkę p.pok. i skórę, działanie cytotoksyczne, głównie w stosunku do wątroby, silne działanie immunosupresyjne: leukopenia, limfopenia, trombocytopenia, atrofia węzłów chłonnych grasicy i śledziony.

Objawy: spadek pobierania pokarmu i produkcji (nadżerki jamy ustnej), wymioty krwawe i biegunki, ostre krwotoczne zapalenie błon śluzowych - nekrotyczne, zmiany nekrotyczne skóry, wybroczynowość. Sekcyjnie: wybroczyny w wielu narządach, nekroza wątroby.

Mikotoksykozy wywołane przez trichoteceny: fusariotoksykozy i stachybotrytoksykozy.

Fusariotoksykozy: (bez zearalenonu):

Stachybotrytoksyny: na substratach bogatych w celulozę: słoma, siano, ziarna zbóż; makrocykliczne. Zatrucia głównie u koni, czasem u bydła. 2 formy:

Mikotoksykozy: zespół objawów klinicznych i zmian patologicznych wywołanych przez wtórne metabolity grzybów niższych. Cechy: nie przenoszą się z osobnika na osobnika, nie ma skutecznego leczenia, sezonowość występowania (rozwój pleśni), zatrucie specyficzna paszą.

Zapobieganie:

Tworzywa sztuczne:

Zastosowanie: profilaktyka medyczna, stomatologia: protezy, zastawki, do wlewów, do dializy, kleje do kości, strzykawki, opakowania leków; przemysł spożywczy - opakowania.

Są to wielkocząsteczkowe związki otrzymywane ze związków o niskich cząsteczkach przez: polimeryzację, polikondensacją, poliaddycję. Mogą być termoplastyczne (przy podgrzewaniu): PCV, polietylen, polistyren, polioctan winylu; termoutwardzalne: stan nietopliwy przy podgrzewaniu - podgrzewanie nie przywraca topliwości: żywice fenolo-formaldehydowe, mocznikowo-formaldehydowe; chemoutwardzalne: nietopliwe w temperaturze pokojowej: żywice poliestrowe, żywice epoksydowe.

Monomery: chlorek winylu, styren, akrylonitryl, metakrylan metylu.

Substancje pomocnicze:

Same nie są toksyczne - tylko gdy uwalnianie monomerów, substancji pomocniczych.

Narażenie: zawodowe i ogólnopopulacyjne

Chlorek winylu: PCV, H2C=CH2; gaz o zapachu chloroformu. Wchłanianie z układu oddechowego, szybkie, metabolizowany do epoksydu, aldehydu, wydalany słabo. Mechanizm działania: działanie formy epoksydowej - odległe: mutagenne i kancerogenne. Ostre narażenie: 700 mg/m3.

Zatrucie ostre: działanie narkotyczne jak etanol, drażnienie układu oddechowego i skóry - zmiany jak przy oparzeniu, zaburzenia słuchu, wzroku, węchu.

Narażenie chroniczne: hepatotoksyczny, zaburzenia termoregulacji, akrosteoliza (końcowe paliczki dłoni), kontaktowe zapalenie skóry, kancerogenne: wątroba, płuca, mózg, układ limfatyczny i krwiotwórczy. Leuko i trombocytopenia. Najwyższa koncentracja jest nad podłogą - narażone dzieci.

Styren: winylobenzen: bezbarwna ciecz. Polistyren, gumy syntetyczne. Bardzo szybko wchłaniany, metabolizowany do formy epoksydowej - fenyloetyloglikol. Działa depresyjnie na OUN, drażni błony śluzowe.

Zatrucia ostre: podrażnienie błon śluzowych, zaburzenia koordynacji ruchowej, drgawki kloniczno-toniczne, utrata przytomności.

Zatrucia chroniczne: bóle głowy, senność, apatia, osłabienie mięśni.

Metakrylan metylu: poliakrylan, plexiglas, szkła kontaktowe, protetyka dentystyczna. Działanie: silnie teratogenne i embriotoksyczne (określone doświadczalnie na szczurach). Działanie uczulające: protezy dentystyczne, szkła kontaktowe.

Trikrezylofosforan - plastyfikator: PCV i inne, smar, rozpuszczalnik, składnik płynów hydraulicznych. Neurotoksyczny, silnie hamuje neurotoksyczną esterazę, hamuje AChE bardzo słabo - nie jest wskaźnikiem, zaburza metabolizm fosfolipidów, demielinizacja motoneuronów. Porażenie nerwów ruchowych - porażenia wiotkie, zaniki mięśni, zaburzenia czucia.

Żywice: formaldehyd:

Źródła naturalne: utlenianie węglowodorów: reakcje fotochemiczne z jonami OH i ozonem, smog utleniający Los Angeles.

Źródła antropogenne: produkcja światowa wynosi 8 000 ton/rok, emisja z zakładów przemysłowych chemicznego i drzewnego, emisja z palenisk (1 kg drewna = 708 mg formaldehydu), emisje z silników samochodowych.

Zastosowanie: wszechobecny:

Na terenach uprzemysłowionych 7-52 g/l, w żywności 3-60 mg/kg. W żywicy melaminowej do 4% roztworu kwasu octowego, dym papierosowy zawiera 48 mg/m3. Przy 3 ppm - bardzo ostre objawy, przy 0,3 ppm - wyraźnie drażniący i uczulający.

Wchłania się bardzo szybko przez układ oddechowy i skórę, metabolizowany do kwasu mrówkowego, dystrybucja do szpiku, układu limfatycznego, śluzówki. T ½ 60 minut.

Działanie: bakterio i grzybobójcze, drażniące przy 0,06 mg/m3, alergiczne: alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, astma, uczulenie ogólnoustrojowe. Działanie rakotwórcze: wiązanie z DNA, zakłócanie naprawy DNA, pęknięcia chromosomów, zmiany ploidalności.

6


Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
pismo przewodnie zatrucia duzych zwierzat-1, WROCŁAW, IV ROK, Toksykologia
pismo przewodnie przy zatruciu psow i kotow, WROCŁAW, IV ROK, Toksykologia
pismo przewodnie zatrucia duzych zwierzat-1, WROCŁAW, IV ROK, Toksykologia
zoonozy 4, WROCŁAW, IV ROK, Choroby zwierząt gospodarskich
tabelki mieso egz, WROCŁAW, IV ROK, Higiena mięsa, egzamin
pyt egzam, Płyta farmacja Poznań, IV rok, toksykologia 2, egzamin
Zagadnienia egzaminacyjne 2011-2012, WROCŁAW, IV ROK, Choroby zwierząt gospodarskich
Zabiegi operacyjne na gruczole mlekowym krow cz. I, WROCŁAW, IV ROK, Choroby zwierząt gospodarskich
Pytania z egaminu z miŕsa 2007, WROCŁAW, IV ROK, Higiena mięsa, egzamin
cw 6 glikol, LUBLIN, IV ROK, TOKSYKOLOGIA, Ćwiczenia 1
chirurgia zestawy (1), WROCŁAW, IV ROK, Choroby zwierząt gospodarskich
Laktogeneza i laktopoeza, WROCŁAW, IV ROK, Choroby zwierząt gospodarskich
ibr-ipv, WROCŁAW, IV ROK, Choroby zwierząt gospodarskich
WYKAZ CHORÓB ZAKAŹNYCH ZWIERZĄT PODLEGAJĄCYCH OBOWIĄZKOWI ZWALCZANIA, WROCŁAW, IV ROK, Choroby zwier

więcej podobnych podstron