Leki a gospodarka węglowodanowa. Leczenie cukrzycy

Cukrzyca typu 1

• U osób z genet predyspozycją, uaktywnia się pod wpływem czynn zewn (wirusy, bb mleka krowiego, środki konserwujące, żywność i inne)

• Indukcja autoagresji i zanik kom B wysp trzustki

• Manifestacja: duża hiperGlc, cukromocz, wybitnie nasilone obj: pragnienie, wielomocz, spadek m.c., świąd sromu, zap żołędzi -> jeśli brak leczenia to kwasica ketonowa i śpiączka

• p/ciała: ICA (islet cell antibodies), anty-GAD (p/dekarboksylazie kw glutaminowego), IA-2 (p/ciała p/fosfatazie tyrozyny bb), IAA (p/endogennej insulinie)

• LADA: to cukrzyca typu I w formie latentnej, ujawniająca się dopiero u dorosłych

Cukrzyca typu 2

• Insulinoniezależna, choroba dorosłych, gł po 30-40rż

• Dominuje insulinooporność, często stęż insuliny podniesione

• Tow.: otyłość brzuszna (centralna), nadciśnienie tt, dyslipidemia (wzrost TG, spadek HDL)

Cukrzyca wtórna

• Spowodowana chorobami, usunięciem trzustki

• Przy duzach wydzielających hh antag insuliny (glukagon, GKS, GH, aminy katecholowe)

• MODY (cukrzyca uwarunk genet, o łagodnym przebiegu, zaburz wydzielania insuliny, coś jak typ 2 u dzieci)

Cukrzyca ciężarnych

• Jawna cukrzyca lub/i IGT

• Diabetogenny metaboliczny i hh wpływ ciąży na organizm

• Zwiększa ryzyko późniejszego zachorowania na cukrzycę, gł typu 2

Powikłania cukrzycy

• Ostre: kwasica ektonowa, śpiączka hipermolarna (osmotyczna), kwasica mleczanowa

• Przewlekłe: mikroangiopatia (nefropatia, retinopatia), makroangiopatia (ch niedokrwienna serca, udar mózgu, zgorzel stopy), neuropatia

Badania

• OGTT

• HbA1c

• Fruktozamina

• BMI

INSULINA

Wydzielanie i mech działania

• Insulina to bb, 51 aa, 2 łańcuchy poli[peptydowe A i B połączone dwoma mostkami S-S

• W ap Golgiego kom B wysp powstaje prohormon, który potem rozpada się na insulinę i peptyd C (równomolowo)

• 40% insuliny wydziela się w warunkach podstawowych, reszta po posiłkach

• wydzielanie ma charakter pulsacyjny, duże fale co 1,5-2h, a na nie nakładają się mniejsze, co 8-16 min

• trzustka zdrowego człowieka wydziela na dobę 24-48j.m. insuliny

Wskazania

• DM1

• LADA

• Długotrwała DM2 (wtórna nieskuteczność poch sulfonylomocznika)

• Chorzy z postępująco nefro- i retinopatią

• Nieotyli chorzy z zaawans makroangiopatią

• Ogólnie insuliną leczymy ok 20% cukrzyków

• Okresowe leczenie insuliną: u chorych z DM2 w kwasicy ketonowej, śpiączce hipermolarnej, kwasicy mleczanowej, ostrych zakażeniach (czyraczość, ropowica, zgorzel, odmiedniczkowe ZN, ostre zap grucz krokowego, zap płuc), w zak przewlekłych, ostrym zawale serca, cukrzycy ciężarnych i ciąży u wszystkich kobiet z cukrzycą przedciążową, podczas zabiegów chir wymagających znieczulenia ogólnego

Rodzaje i właściwości preparatów insuliny

Grupa	Lek	Początek działania	Maks działanie	Inne
Insuliny szybko działające	Humalog NovoRapid	15min 10-20min	40-60min 1-3h	Działają 3-5h
Insuliny krótko działające	Krystaliczne, obojętne: Gensulin R, Humulin R	Ok 30 min	Ok 2-3 h	Działają do 8 h Mała zawartość cynku Jako jedyne nadają się do stos i.v.
		Cynkowe: Insulinum semilente WO-S	60-90min	5-10h	Działają do 12-14h
Insuliny o długim okresie działania (cynkowe)	Insulinum ultralente WO-S Humulin U, Ultratard HM oraz Lantus (niecynkowa)	1,5-3h	12-18h 6-18h 8-24h	Działają do 24-30h (Lantus do 20h) Zawierają cynk w nadmiarze (0,25mg/100jm)-> zmniejszona rozpuszczalność bez potrzeby dodawania bb Insulina lente to mieszanka ultralente i semilente w stos odpowiednio 7:3
Insuliny o średnio długim działaniu	Izofanowe: Humulin N, Insuman Basal	Ok 1-2h	4-12 h	Działają do ok 20-24h Przedłużony okres działania Mała zaw cynku (0,02mg/100jm) Dodatek bb protaminy (tworzą się kryształy tetragonalne - stan izofanii) Odczyn obojętny Występuje w gotowych mieszankach z krystaliczną insuliną krótko działającą (komponenta izofanowa determinuje późniejszą fazę działania hh)
		Cynkowe: Insulinum lente, Humulin L	1-2h	8-12h	Działają 24h
		Insuliny dwufazowe	30min	1,5-9h	Działają 12-20h

• Do insulin cykowych zaliczamy zawiesinę insuliny bezpostaciowej - semilente, z tym, że zalicza się do prep krótkodziałających, jednak o późniejszym (1-1,5h) i dłuższym (do12h) okresie działania w por z krystalicznymi

• Lantus to odrębny przedstawiciel analogu insuliny ludzkiej o przedłużonym okresie działania (insulina glargin): rozpuszcz w środ słabo kwaśnym (pH 4,0), ulega wytrąceniu w obojętnym pH tk podskórnej, co zwalnia jej przenikanie do krwi; w por z insuliną izofanową działa nieco później, dłużej, ale jej stęż jest niższe i b.stałe (przez 24h), nie powodując hipoGlc, ale wyraźnie zmniejszając Glc na czczo

Dawkowanie

• Przeciętnie 0,5-1,0 jm/kg m.c

• U chorych otyłych z insulinoopornością do 1,5 jm/kg mc

• Zwiększamy dawkę w stanach wymagających większej podaży insuliny (ciąża, zakażenia)

• U chorych na DM1 leczenie insulina powinno naśladować fizjol rytm wydzielania tego hh, aby zapewnić normoGlc lub najbardziej do niej zbliżoną Glc w ciągu całej doby -> przed każdym głównym posiłkiem wstrzykujemy odp dobraną dawkę insuliny szybko (krótko działającej), natomiast do zapewnienia podstawowego stęż insuliny używamy 40-50% dobowej (wyliczonej dawki) w postaci insuliny o średnio długim okresie działania (lente/izofanową) lub długim okresie działania (ultralente lub glargin) - wtedy podajemy ją przed spoczynkiem nocnym

• Alternatywnie: wstrzykiwanie insuliny 2x/dobę (przed śniadaniem i przed kolacją) w postaci gotowych mieszanek -> przy takim leczeniu chory musi przestrzegać godzin i składu posiłków, wcześniej planować wysiłek fizyczny

• W DM2, kiedy poch sulfonylomocznika stają się nieskuteczne, stosujemy insulinę dodatkowo

Powikłania i DN

• HipoGlc: najczęstsze powikłanie, często z winy pacjenta (wysiłek, niezdyscyplinowanie, pominięcie posiłku, przedawkowanie insuliny, alkohol w dużej ilości), bardziej podatni są chorzy z DM1' obj: wtórne wydzielenie amin katecholowych i pobudzenie ukł współcz (głód, pobudzenie, osłabienie, poty, bladość, częstoskurcz, rozszerzenie źrenic, wzrost ciśn), neuroglikopenia (niepokój, splątanie, zaburz mowy, omamy, zaburz widzenia, kurcze mm toniczne i kloniczne, wzmożenie odruchów, dodatni o Babińskiego, porażenia i utrata przytomności) -> w ciężkiej hipoGlc nawet wstrząs i zgon -> podajemy podskórnie lub domm 1mg glukagonu, można też podać dożż 50mg 20%Glc, potem wlew 5-10% Glc

• Uczulenie na insulinę: uczulenie skórne późne (odczyn kom typu tuberkulinowego, pierwsze 2 tyg leczenia, pojawia się po 24h od wstrzyknięcia, sam ustępuje, zwykle po 1-2dniach), uczulenie skórne wczesne miejscowe i uogólnione wywołane obecnością reagin IgE (po dłuższym okresie leczenia insuliną, po 2h od wstrzyknięcia pojawia się odczyn miejscowy, np pokrzywka, obrzęk Quinkego, może nawet dojść do wstrząsu) -> w tym drugim przypadku najpierw próbujemy zamienić insulinę wieprzową na ludzką lub jej analogi silnie działające, jeśli to nie skutkuje to podejmujemy próby odczulania

• Insulinooporność immunologiczna przedreceptorowa: nadmierne wiązanie i unieczynnianie insuliny przez IgG i IgM p/insulinie, występuje po kilku m-cach lub latach leczenia insuliną, rozpoznajemy, gdy dobowe zapotrzebowanie na hh>2jm/kgmc -> stos tylko insulinę ludzką, ewentualnie szybko działające analogi; czasem poprawa po dołączeniu doustnych leków p/cukrzycowych

• Lipodystrofia insulinowa: miejscowa zmiana tk tłuszczowej podskórnej w miejscach wstrzyknięć, występuje jako zanik tk (lipoatrofia, prawdopodobnie wskutek odczynu immunologicznego) lub jako przerost (związ z metabolicznym wpływem insuliny na tk, wyst także po stos insuliny ludzkiej)

• Zatrzymanie wody: u chorych z dużą hiperGlc i odwodnieniem przed rozpoczęciem leczenia, w pierwszym okresie terapii retencja sodu i wody (-> nadwzroczność=presbyopia i obrzęki); jeśli b duże nasilenie dajemy lek moczopędny

• Niedociśnienie ortostatyczne: w DM1 i u chorych z zaawans neuropatią ukł autonomicznego -> insulina rozszerza nacz przez wzrost NO; rozpoznajemy gdy ciśn skurczowe spada o30 mmHg lub więcej po pionizacji

Pochodne sulfonylomocznika

• Grupa sulfonamidów

• Działanie hipoGlc zależy od grupy sulfonylomocznikowej, ale siła i czas działania od budowy rodników R1 i R2

• Mech działania: trzustkowe i pozatrzustkowe działanie; w trzustce: pobudzanie kom B (mech receptorowy, SUR-1 w pobliżu kanału potasowego zal od ATPv-> depolaryzacja bł kom-> otwarcie kanałów Ca-> napływ Ca do cytosolu -> przesunięcie ziarnistości z insuloiną i proinsuliną-> wydzielenie); poza trzustką: wpływ na synt glikogenu w wątrobie, oddawanie Glc do krwi, wzrost obw działania insuliny przez dodatkową fosforylację na postreceptorowym szlaku przekazywania sygn insulionowego (glimepiryd)

• SUR2A: na pow ściany nacz i kardiomiocytów, SUR-2B na pow kom nn oraz też recept w błonie mitochodriów (-> mechanizm hartowania serca niedotlenieniem) -> jeśli współinstnieje cukrzyca i ch niedokrwienna serca stos np. glimepiryd czy gliklazid, które nie mają wpływu na SUR-2A

• Gliklazyd ma też dodatk działanie plejotropowe: antyagregacyjne, fibrynolityczne, antyoksydacyjne

Leki	Nazwa
Poch sulfonylomocznika I gen	Tolbutamid Chlorpropamid	Aktywność 1000x większa niż I gen
II gen	Gliburyd (glibenklamid) Glipizyd Gliklazyd Glikwidon	j/w wszystkie wchł się całk z ppok, prócz gliburydu (45%) tylko glikwidon wydalany prawie wyłącznie z żółcią, reszta przez nerki przemiana w wątrobie i nerkach
III gen	Glimepiryd	j/w
Glinidy	Repaglinid Nateglinid
Poch biguanidu	Metformina
Inh alfa-glukozydazy jelitowej	Akarboza
Glitazony	Roziglitazon

Wskazania:

• Poch sulfonylomocznika nie zmieniają glikemii u ludzi bez trzustki!!!

• Skuteczne w cukrzycy typu 2 (insulinoniezależnej)

P/wsk:

• DM1

• DM2 wyrównywalnej samą dietą, metforminą lub akarbozą

• DM2 w okresie późnej nieskuteczności tych leków, gdy kojarzenie z insuliną jest nieskuteczne

• LADA

• DM z dużym deficytem endogennej insuliny

• Cukrzyca ciężarnych

• Ostre zak i zabieg chir w znieczuleniu ogólnym chorych z DM2

• Nefropatia cukrzycowe w okresie NN (wyjątek: glikwidon)

• Uczulenie

Zasady stos i dawkowanie

• W DM2 rzadko I rzut, czasem jeśli chory nie jest otyły, ale ma większe niewyrównanie metaboliczne

• Częściej leki II rzutu

• Dodawane, jeśli monoterapia metforminą lub akarbozą nie działa

• Po 5-8 latach stos dochodzi do rzeczywistej późnej nieskuteczności

• Stos tylko doustnie, 30 min przed posiłkiem (insulinemia na szczycie wchł cukrów)

• Poch o krótkim czasie działania 2-3razy dziennie, a powolnie uwalniane raz dziennie

DN:

• hipoGlc (duże ryzyko przy stos lekó o długim działaniu: chlorpropamid lub b.silnych: glibenklamid)

• Doraźnie podajemy cukier doustnie

• Obj alergii (gł skórne) - tolbutamid i glibenklamid oraz poch II i IIIgen na poziomie 0,1-1,55, a dla chlorpropamidu 6% - pokrzywka, osutka, rumień guzowaty, rozlane zap skóry, fotoalergia

• Powikłania skórne prawie zawsze wystąpują w 1wszym m-cu leczenia

Interakcje

• Alkohol: hipoGlc (alkohol ham glukoneogenezę) - trzeba dużo wypić lub cierpieć na nietolerancję alkoholu (zaczerwienienie twarzy, uczuie duszności, kołątanie serca) - gł przy stos chlorpropamidu

• Sulfonamidy, dikumarol, chloramfenikol, doksycyklina, rifamipicyna, nowobiocyna, fenyamidol, allopurinol, inh MAO, H2-blokery: przedłużają T ½

• Poch tiazydu i leki pętlowe oraz kortyzol - hiperGlc, reszta leków hipoGlc

Glinidy

• Pobudzają szybkie i krótkotrwałe wydzielanie insuliny

• Repaglinid to poch kw karbamoilobenzoesowego, a nateglinid to poch D-fenyloalaniny

• Mech działania: zamknięcie ATP-zal kanałów K-> depol kom B -> otwarcie kanałów Ca zal od potencjału -> wydzielenie insuliny (analogicznie jak poch sulfonylomocznika)

• Wielokrotnie większa wybiórczość z kom B w por z wiązaniem z kardiomiocytami i kom mm gł

• Szybko wchł z ppok, po posiłku wchł wolniej, repaglinid jest częściowo transp przez erytrocyty

• Repaglini wydalany z żółcią i kałem (CYP metabol), nateglinid nie zmieniony przez nerki

• Wskazania: DM2, kontrolują posiłkowe zwiększenie stęż Glc i poprawiają całodobowy metabolizm Glc (spadek HbA1c)

• P/wsk: jak dla poch sulfonylomocznika (DM1, kwasica ketonowa, stany śpiączkowe w cukrzycy, ciąża i laktacja, ch nerek i wątroby)

• Dawkowanie: 10 min przed posiłkiem

• Interakcje jak poch sulfonylomocznika

• DN: umiarkowana hipoGlc

Poch biguanidu

• Metformina

• Mech działania: nasilenie glikolizy beztlenowej, spadek biosynt ATP, spadek glikemii, ham jj wch Glc, ham resyntezy w wątrobie, wzrost tkankowego zużycia (potencjalizacja działania insuliny)

• Nie powodują wzrostu wydzielania insuliny, nawet jest stęż spada

• Zmniejszają stęż cholesterolu i TG, zwiększają działanie aktywatora plazminogenu i powodują umiarkowany ubytek m.c. (gł początek leczenia)

• Stos p.o., metformina nie podlega żadnym przemianom, wydalana z moczem, w 1/3 z kałem

• Wsk: DM2 we wczesnej fazie, monoterapia, przydatna przy hiperinsulinizmie, nadwadze i zaburz gosp lipidowej

• Może powodować obj nietolerancji i powikłania metaboliczne

• Rozpoczynamy od małych dawek, zwiększając je co 7-10 dni, podajemy przed posiłkiem

• P/wsk: NN, Nwątroby, ciąża, zawał serca, Nkrążenia, niedrożność tt kk dolnych, Noddechowa, białaczka, aolkoholizm, >70rż

• DN: hipoGlc nie występuje przy monoterapii!!!; u 5% obj nietolerancji (brak łąknienia, nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka, zaburz motoryki jj, fermancja niewchł Glc w jj), sporadycznie niedokrwistość megaloblastyczna (i następczy wzrost homocys); kwasica mleczanowa (postępująca astenia aż do utraty przytomności, mleczan >7mmol/l, luka anionowa >25mmol/l, bez ketozy, umiark podwyższona Glc)-> musimy zwalczać kwasicę, ostrożnie podawać insulinę

Inh alfa-glukozydazy: Akarboza

• Źródło: drobnoustroje Actinoplanes

• To pseudooligosacharyd złożony z maltozy i pseudomaltozy (akarwioozyny)

• Mech działania: łączy się z aktywnym centrum alfa-glukozydazy w rąbku szczoteczkowym bł kom enterocytów-> staje się ono niedostępne dla spożywanych cukrów -> spadek Glc poposiłkowej i wyrzutu insuliny

• Akarboza NIE wpływa na wchł Glc, fruktozy, laktozy, bb, tłuszczów

• Nie powoduje spadku m.c., ale zapobiega tyciu

• Nie podlega przemianom, całk wydalana przez nerki

• Można stos przy NN i Nwątroby!!!

• Wsk: DM2 we wczesnej fazie choroby jako lek wyłączny, jeśli zawodzi leczenie samą dietą, oraz w skojarzeniu z lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny w późniejszym okresie leczenia

• Stos p.o.

• Podajemy „z pierwszym kęsem”

• p/wsk: <18rż, ciąża, laktacja, zaburz trawienia, wchł, duże przepukliny, zwęzenie jj

• DN: wzdęcia, bóle brzucha, nadmierne oddawanie gazów, rzadko biegunka -> słabną podczas terapii; brak rr toksycznych i interakcji!!!

Glitazony

• Działanie: przezwyciężenie insulinooporności („leki zwiększające insulinowrażnliwość”), aktywacja PPARs: w tk tłuszczowej PPAR-gamma2, dojrzewanie preadipocytów, spichrzanie TG, poprawa metabol GLc; w wątrobie i mm: PPAR-gamma, wzrost utl kw tłuszcz, w wątrobie spadek biosynt TG, poprawa działania insuliny, spadek ryzyka aterogenezy

• p.o., przyjmowanie akarbozy może nieco zmniejszyć ich wchł, lae nie zachodzi interakcja metaboliczna; umiark NN nie wpływa na wydalanioe, ale Nwątroby - wyraźny wzrost stęż leku w osoczu i 2x dłuższy T ½

• wsk: DM2 z wyraźną insulinoopornością i dużym stęż insuliny we krwi (chorzy otyli z pełnym obrazem zesp metabol) -> następuje spdak Glc, HbA1c, stęż insuliny oraz poprawa profilu lipidowego

• p/wsk: nie stos u dzieci, ciąża, karmienie, uszk wątroby, zastoinowa Nkrążenia, zmieny hematologiczne

• DN: w monoterapii glitazonem nie ma hipoGlc!!!, przemijające DN: spadek liczby erytrocytów, Hb i Ht oraz krwinek białych; wzrost obj osocza, niewielki wzrost m.c., zmiana dystrybucji tk tłuszcz z brzusznej na obwodową; zwiększenie wskaźnika sercowego i wsk obj skurczowej (masa serca w długoterm bad nie uległa zwiększeniu); po troglitazonie: ciężkie uszk wątroby (lek wycofany)

• Przerywamy leczenie gdy AlAT i AspAt wzrosną 2,5-3x

• Spożycie małej ilości alkoholu NIE powoduje ryzyka hipoGlc!!!

• Przedstawiciele: troglitazon, pioglitazon, roziglitazon

MIAŻDŻYCA

Farmakoterapia miażdżycy

• Rozważając farmakoterapię miażdżycy należy wykluczyć hiperlipidemię wtórną związaną z cukrzycą, niedoczynn tarczycy, ch nerek

• St niekorzystnych frakcji lp zwiększa się pod wpływem tiazydowych leków moczopędnych, leków beta- adrenerg, retinoidów, estrogenów, alkoholu (TG)

Lipidy osocza, patomech miażdżycy

• Cholesterol, fosfolipidy, TG we krwi pływają w połączeniu z białkiem- apoproteiną, tworząc lipoproteiny (lp)

• Niepolarny rdzeń- estry cholesterolu, TG, na powierzchni są- fosfolipidy, wolny cholesterol, apoproteiny

• Lp dzielimy na- chylomikrony, VLDL, LDL, HDL

• Grupa najbardziej miażdżyco rodna- małe gęste LDL

• Cholesterolemie- I- chylomikrony, IIa- LDL, IIb- LDL, VLDL, III- remnanty VLDL, IV- VLDL, V- VLDL, chylomikrony

• Istnieje związek przyczynowo- skutkowy między rozwojem miażdżycy a st LDL

• Wskutek nadmiaru dochodzi do przeładowania makrofagów cholesterolem i zahamowania migracji tych kom, pozostają one w śc naczyniowej- powst ognisk miażdżycowych

• Uszk śródbłonka= przysp miażdżycy; cz uszkadzające- nadciśnienie, ATII, katecholaminy, CO, serotonina, bradykinina, tox bakt, wirusowe, homocysteina (nasila konwersję kw arachidonowego do TXA2, akt cz Hagemana, rozplem kom mm gładkich)

• Stres, palenie- ↑ WKT

• Duża il WKT- zwiększenie syntezy VLDL, agregacji płytek, hamowanie wychwytu Glc, degradacji insuliny w wątrobie

Farmakoterapia miażdżycy

1.dieta

Należy stosować tłuszcze roślinne, ryby, błonnik

Zalecana ilość tłuszczów< 30% dziennego zapotrzebowania

2.wysiłek fizyczny

3.żywice wiążące kwasy żółciowe

• Żywice jonowymienne

• Nasilenie wydalania kw żółciowych, przerwanie krążenia jelitowo- wątrobowego

• ↓ puli kw żółciowych nasila biosyntezę wątrobową tych kwasów, co prowadzi do ↓ puli cholesterolu i kompensacyjnego wzrostu il rec LDL

• Dzięki temu jest wychwytywanych więcej LDL z osocza

• Żywice nie są skuteczne w rodzinnej hipocholesterolemii o typie homozyg, ale działają w hetero zyg (IIb)

• Żywice pow ↑ biosyntezy VLDL, co powoduje ↑ TG i zastosowanie drugiego leku- vfibraty lub kw nikotynowy

• Zwiększają nieznacznie HDL

• Leki pierwszego rzutu w leczeniu hipercholesterolemii, mogą być kojarzone ze statynami lub vibratami

• p/wsk- znaczna hipertriglicerydemia (>500 mg/dl), dysbetaliproteinemia rodzinna, osoby z uporczywymi zaparciami, żylaki odbytu, wrzody trawienne

• leki mogą powodować przejściowy ↑ aminotransferaz i fosfatazy alkalicznej

• DN- zaparcia, nudności, uczucie pełności, wzdęcia

• Moża likwidować DN przez dietę bogatą w błonnik, łagodne środki przeczyszczające

• Żywice można stosować u kobiet w ciąży, karmiących i dzieciom- trzeba pamiętać o suplementacji kwasem foliowym

• Interferowanie z wchłanianiem innych leków anionowych- digoksyna, warfaryna, moczopędne leki tiazydowe, tyroksyna

• Prep należy zmieszać z wodą, sokiem owocowym lub jogurtem lub dosypać do jedzenia

• Preparaty- kolestyramina, kolestipol

• Żywice mogą być kojarzone ze wszystkimi lekami hipolipemicznymi

4.Statyny

• Inhibitory reduktazy hydroksymetylo- CoA

• Powstaje w wątrobie i jelitach dzięki HMG-CoA

• Preparaty- lowastatyna, simwastatyna, prawastatyna, fluwastatyna, atorwastatyna

• Hamują syntezę cholesterolu, zmniejszają jego pulę w kom, ↑ ekspresji rec LDL

• Podawane z żywicami obniżają st cholesterolu o >50%

• Niewielki wpływ na TG, zmniejszenie LDL- 20-40%, wzrost HDL o 5-15%

• Wskazania- heterozyg postaci hipocholesterolemii rodzinnej, mieszana hiperlipidemia ze zwiększonym cholesterolem i niewielkiem wzrostem TG, po zawale serca, zabiegach na nacz wieńcowych

• Można je stosować w cukrzycy insulinozal i zesp nerczycowym

• Simwastatyna- prolek

• Zazwyczaj są dobrze tolerowane- czasem obj ppok; duże dawki- uszk kom wątroby, mm szkieletowych

• 2-3x zwiększenie aminotransferaz- przerwanie leczenia

• Statyny pow ↑ fosfokinazy kreatyninowej w mięśniach- może to prowadzić do miopatii

• Ryzyko miopatii wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu statyn z vibratami i kwasem nikotynowym (lepiej łączyć je z żywicami)

• Należy unikać stosowania z erytromycyną, ketokonazolem, ritonawirem, ciklosporyną i podczas ciężkich infekcji i zabiegów chir

• Statyny nasilają dz- p/zakrzepowych poch kumaryny (kontrola czasu protrombinowego)

• Nie można stosować u kobiet w ciąży, karmiących, dzieci, osób z zapaleniem wątroby

• Powinno podawać lek na noc ze wzg a nasiloną syntezę cholesterolu w nocy

5.Pochodne kwasu fibrynowego- fibraty

• Zmniejszają st TG, lipoprotein bogatych w cholesterol, zmniejszenie nieznacznie akt reduktazy hydroksymetyloglutarylo- CoA (prow to do ↑ il rec LDL), ↑ st HDL o 10-20%, ↓ frakcji VLDL poprzez akt lipazy lipoproteinowej (może o ↑ LDL), hamują wytw w wątrobie apoproteiny B (cz ryzyka w choribe niedokrwiennej serca)

• Zaleca się łączenie z żywicami, zapobiega to ↑ litogenności żółci, poprawia dz hipolipemiczne

• Łączenie ze statynami- ↑ ryzyka miopatii

• Wskazania- hiperTGemia, hiperlipidemia mieszana

• DN- na ogół dobrze tolerowane, poza tym zab ppok, zmiany skórne, bezsenność, zab potencji, wypadanie włosów, obj zap mięśni (wskutek akt fosfokinazy)- szczeg u osób z upośl cz nerek i przy podawaniu statyn jednoczesnym; ↑ st mocznika, i aminotransferaz

• Może dojść do ↑ litogenności żółci i ryzyka kamicy pęcherzyka

• Nie można podawać w ciąży, podczas karmienia, u osób z uszk wątroby, nerek, z kamicą żółciową

• Leki z wyboru u chorych z hiperlipidemią, cukrzycą (doch do poprawy tolerancji Glc)

• Mają powinowactwo do albumin osoczowych- wypieranie z połączeń z lekami- leki p/krzepliwe (warfaryna)

• W niektórych badanich naukowych wykazano po niektórych prep zmniejszenie zachorowalność na chorobę wieńcową np. klofibrat

• Preparaty- bezafibrat, fenofibrat, gemfibrozil, etoibrat, cyprofibrat, klofibrat

• Podawane p.o

6.Kwas nikotynowy

• Ma wł nikotyny, hamuje lipolizę, ↓ napływu WKT do wątroby, ↓ estryfikacji cholesterolu, ↓biosyntezę VLL, LDL, TG hamuje lipolityczny wpływ katecholamin, GKS, hormonu wzrostu, może osłabiać akt reduktazę HM-CoA, rozszerza naczynia

• DN u 50%- zaczerwienienie skóry twarzy, uczucie gorąca, skórne odczyny alergiczne, zab ppok, zab tolerancji Glc, ↓ wydalania kwasu moczowego (możliwe zaostrz dny)

• Może zaostrzyć ch wrzodową żołądka, 12-cy

• p/wskazania- uszk wątroby, świeży zawał serca, jaskra, cukrzyca

• stosujemy we wszystkich rodzajach hiperlipidemii w mono i politerapii

amid kwasu nikotynowego (niacynamid)

• nie ma wpływu na lipidy krwi, nie stosujemy w hiperlipidemii

Nikofuranoza- rozszerza nacz, dz hipolipemizujące w większych dawkach

Acipimoks- syntet analog kw nikotynowego, korzystne dz na tolerancję Glc, mniej obj niepożądanych ze strony skóry i ppok

Inne leki zmniejszające st cholesterolu

7.Probukol

• poch merkaptolu, hamuje biosyn cholesterolu, pobudza katabolizm LDL niezależnie od toru receptorowego, osłabia oksydację LDL, zwalnia tempo powst kom piankowatych

• wydłuża QT w EKG, trzeba uważać w nadpobudliwości komór

• może pow zab ppok, bezsenność, bóle głowy

8.nienasycone kw tłuszczowe

• zawierają estry kw linolowego, linolenowego i olejowego oraz fosfolipidy zmniejszające st cholesterolu

• zalecazne gł w hiperlipidemii typu IIa

9.pirydynol

• antag dz bradykininy, innych kinin, osłabia Agres płytek

• nie stosowany obecnie

10.estrogeny i hormony tarczycy- zmniejszenie st cholesterolu

11.ezetimib

• nowy lek hamujący transport cholesterolu przez nabł kosmków jelitowych, zmniejsza jego absorpcję z ppok

• zalecane jest podawanie go ze statynami

GOSPODARKA WAPNIOWA

Leki stosowane w zaburzeniach gospodarki wapniowej

• Ca- wtórny przekaźnik komórkowy, ważny dla czynności mięśni, ukł nerwowego, w kościach bierze udział w tw tk podporowej

• Utrzymanie homeostazy wapniowej i st fosforanów we krwi zal od procesów wchłaniania jelitowego, metabol kostnego, wydalania przez nerki

• 99% Ca i 66% fosforanów zdeponowane jest w kościach

• Cz reg st Ca i pulę kostną- podaż Ca, Wit D3, PTH, kalcytonina

Parathormon

• Syg do wyzwolenia- ↓ st Ca we krwi

• Niedobór prowadzi do tężyczki; nadmiar powoduje kamicę wapniową w nerkach

• PTH aktywuje osteoklasty (zwiększa w nich cAMP), enzymy rozpuszczające zrąb kostny, 1-alfa- hydroksylazę w nerkach (dzięki temu powst aktwyna Wit 1,25 (OH)3)

• ↑ st Ca we krwi poprzez- uwalnianie z kości, aktywacja wit D3, zahamowanie wydalania Ca przez nerki

• ↓ st fosforanów we rwi (↑ wydalania przez nerki), ↑ aktywności fosfatazy lakalicznej we krwi

Witamina D3 (Cholekalcyferol)

• nasila wchłanianie Ca z ppok, ↑ wchłałania zwrotnego w nerkach, nasilenie wiązania Ca w kościach, aktywuje PTH

• po podaniu dużych dawek i w hiperwitaminozie- hiperkalcemia, uszk nerek, polidypsja, bóle głowy, śpiączka

• w wątrobie wit D3 ulega hydroksylacji do 25-OHD3, a w nerkach do 1,25 (OH)2D3

Kalcytonina

• hormon białkowy wytw przez kom C w przytarczycach

• uwalnianie przez wzrost st Ca we krwi, działa antag do PTH

• zmniejsza uwalnianie Ca z kości, hamuje resorpcję kości w wyniku stym syntezy białka wiążącego Ca w tk kostnej, nasila cz osteoblastów, hamuje osteoklasty- zmniejsza st Ca we krwi

• dz p/bólowe (nasiala biosyntezę beta- endomorfin), dz p/ wrzodowe

• zmniejsza akt fosfodiesterazy, jest antag przez teofilinę

• wskazania (stosujemy ze zw Ca)- 1. hiperkalcemia(pierwotna nadczynn grucz przytarczycznych),2. zatrucie wit D3,3. czynny proces patolog w kościach (osteoklastoma, przerzuty npl, choroba Pageta, zesp Sudecka), 4. kamica wapniowa spow przez nadmierną il Ca, 5. osteoporoza i jej prewencja w okresie przekwitania (w tej sytuacji należy stosować też estrogeny, dietę, ćwiczenia itp), 6. złamania kręgów (zwł przy wzmożonej resorpcji kości)

• DN- uczucie gorąca, skórne obj alergiczne, nudności, wymioty, rzadko- zab rytmu, obj ośrodkowe (bezsenność, zawroty głowy), zab smaku, wielomocz

• Podajemy s.m

Bisfosfoniany

• Są to poch kw bisfosfoniowego, mają dwa wiąz fosfonianowe C-P oporne na dz enzymów

• W obecności Ca tw komp wieloogniskowe

• Szybko przenikają do kości, hamują cz osteoklastów i resorpcję kości

• Wskazania- stany hiperkalcemii wywołane nadczynn przytarczyc, npl kości, chorobą Pageta (zwł z zajęciam wielu kości i ↑ akt fosfatazy alkalicznej)

• Często w terapii z kalcytoniną

• DN- podrażnienie ppok, biegunki, nudności, wymioty, w dużych dawkach- opóźnienie zrostu kości, złamania (nowo powst kości jest krucha)

• p/wskazania- uszk nerek, ciąża, karmienie, st zapalne ppok, okres dojrzewania, w dużych dawkach- hamowanie procesu mineralizacji kości

• bisfosfoniany powinny być wchłaniane na pusty żołądek

• stosuje się pamidronian disodowy, aldronian disodowy, klodronian disodowy, etidronian disodowy

• podaje się z p.o , w hiperCa nowotworowej- i.v we wlewie kroplowym

Sole Ca

• zapotrzebowanie dzienne- 1g, w osteoporozie (ze wzg na gorsze wchł z ppok, zab mineralizacji kości)- 1,5g

• wskazania- osteoporoza, krzywica, osteomalacja, niedoczynn przytarczyc, ciąża, karmienie, zatrucia metalami ciężkimi i Mg

• stosuje się cytrynian, glukonian, mleczan, dolbesylan Ca; pozajelitowo- glukobionian i chlorek Ca

Sole F

• w większych dawkach- silne trucizny, hamowanie procesów oddychania komórkowego, upośl krzepnięcia krwi

• odpowiednie dawki- korzystny wpływ na szkliwo zębowe, ukł kostny, nasilenie akt osteoblastów, zwiększenie masy beleczek kości

Hormony stosowane w osteoporozie i innych zab ukł kostnego

• estrogeny

w osteoporozie zalecane są doustne etrogney koniugowane, walerianie estradiolu, estriol, dieneatrol, przez skórne plastry uwalniające 17beta- estradiol

strosowane prewencyjnie z solami Ca, dietą

p/wskazania- npl hormonozależne, stany zakrzepowe

• androgeny

• steroidy anaboliczne- dz wirylizujące, pob syntezy białek, stosowane w chorobach z wyniszczeniem, odleżyny, złamania kości, osteoporoza

trzeba uważać w chorobach wątroby, nadciśń, podejrz chorób prostaty

Diuretyki tiazydowe

• hamowanie (w przeciwieństwie od diuretyków pętlowych) wydalania Ca z moczem

• mogą być stosowane np. z osteoporozie, kiedy jest wzmożona kalciuria

OTYŁOŚĆ

Leki stosowane w leczeniu otyłości

• przyczyny- cz genetyczne, ekonomiczne, kulturowe; wysokokaloryczne jedzenie, mała akt fizyczna, słaba spoczynkowa przemiana materii, upośl termogeneza powysiłkowa

• należy dążyć do obniżania masy ciała u osób z nadwagą, zab tłuszczowo- węglowodanowe, nadciśnieniem, obj przerostu lewej komory, rodzinnym wyst cukrzycy, dny mleczanowej, kamicy pęcherzyka żół, nadciśnienia

• leczenie dietetyczne- tłuszcze- 30%, białko- 15-20%, węglowodany- 50-55%

• wart energetyczna powinna być mniejsza o 500-1000 kcal niż zapotrzebowanie energ

• leczenie farmakolog- niezadowalająca kuracja odchudzająca i zalacająca zmiany trybu życia

Substancje endogenne regulujące spożywanie pokarmów

• Reg ośr głodu w podwzgórzu- aminy katecholowe, serotonina

• Pobudzenie ich wydzielania, zmniejszenie wychwytu zwrotnego, bezpośr agonizm- hamowanie ośr i spadek głodu

• Leki działające w powyższym mechanizmie- liczne dz niepożądane, szybki rozw tolerancji- obecnie nie stosowane

• Obecnie stosowane- peptyny, neuropeptydy, wpływające na popęd pokarmowy- leptynza, oreksiny, neuropeptyd Y, peptydy CART, peptyd „glukagonopodobny” (GLP-1), hormom stymulujący melanocyty (melanostymulina)

Leptyna

• Peptyd wydzielany przez adipocyty, pełni funkcję syg przekazującego do OUN, przez swoiste rec info o stopniu zmagazynowaniu tłuszczów w tkankach

• U osób otyłych wyst oporność na komórkowe dz leptyny

• NPY- działa + na łaknienie więc trzeba go hamować

• Alfa- MSH- działa - na łaknienie więc trzeba pobudzać jej produkcję

Podział środ farmakolog stosowanych w leczeniu otyłości

• Nie stosuje się leków hamujących ukł adreger i serotoninerg oraz leki przeczyszczające (zab elektrolitowe, podrażnienie ppok) i wypełniające(wzdęcia, zaparcia, uczucie dyskomfortu)

Podział leków

1. Leki zmniejszające łaknienie

• Dz adrenerg- fentermina, mazidol, fendimetrazyna

• Dz serotoninerg- fenfluramina, deksfenfluramina, fluoksetyna

• Mieszane dz serotoninerg- adrenerg- sibutramina

• Peptydy Reg proces łaknienia- platyna i jej analogi, peptyd NPY i jego analogi

2. Leki nasilające temogenezę

• Adrenerg- efedryna

• Agoniści selektywni rec beta3- leki w fazie badań

3. Leki wpływające na procesy trawienia

• Inhibitory lipaz- orlistat

• Substytuty tłuszczu- olstra

Leki o przeważającym dz ośrodk

• Znaczenie na tylko silbutramina

• Inne mają za dużo DN

Leki o przeważającym dz na ukł adrenerg

• Poch amfetaminy- deksamfetamina, amfetamina, fentermina, dietylopropion, fendimetrazyna, fenylopropanolamina

• Pewne znaczenie ma mazindol

• DN zw z pob ukł współ, psychostymulujące, uzależnienia psychiczne

Mazindol

• Bud trójpierścieniowa, wpływa hamująco na na wychwyt zwrotny noradrenaliny, zmninjejsza odczuwanie głodu

• Wyw obj pob współ- nadciśnienie, częstoskurcz, bóle za mostkowe, suchość błon śluzowych, zaparcia, nadmierne pocenie, zab widzenia

Fenylpropanolamina

• Podobna w bud i w DN do efedryny(bezenność, nadmierne pob, podwyższ ciśń krwi, zawroty i bóle głowy)

Fentermina

• Podobne właściwości jak powyżej, próbuje się ja podawać łącznie z fenfluraminą (zniesienie senności)

Leki serotoninerg

• Zmieniają preferencje smakowe, hamują ośr głodu, wpływają na metabolizm i termo genezę

• Silny lek- fenfluramina- nasila uwalnianie 5-HT i hamuje jej wychwyt zwrotny; ma niekorzystny wpływ na cz ppok

• Dz niepożądane powyższych leków- uszk zastawek serca

• Fluoksetyna- lek p/ depresyjny, hamuje selektywnie wychwyt 5-HT, zalecana jedynie w bulimii

Silbutramina

• Inhibitor wychytu serotoniny i NOR; jego dz przypomina 3-pierścieniowe leki p/depresyjne

• Dochodzi do pobudzenia rec 5-HT2A, 5-HT2C, rec beta1

• Ośrodkowe dz polega na zmniejszeniu akt ośr głodu

• Dz obwodowe- nasilenie termo genezy poposiłkowej, zwiększenie wydatku energetycznego (mech wynikający z pob rec beta-3)

• Wpływa na preferencje smakowe- pacjent woli prod białkowe, zmniejsza się preferencja węglowodanów- mech powst poprzez zwiększenie serotoniny w mózgu

• Serotonina powst z tryptofanu, który dostarczany jest z pokarmem poprzez hydroksylazę tryptofanowi

• W pożywieniu z duża il białka znajduje się dużo AA o długim łańcuchu, które są transportowane do mózgu i konkurują z Trp na jego niekorzyść

• Zmniejszenie il prod białkowych i zwiększenie prod węglowod odwaraca ten układ i powst większa dostępność Trp dla mózgu

• Przy stosowaniu sibutraminy zwiększa się st serotoniny w mózgu, więc preferencja węglowodanów zmniejsza się, a białek zwiększa, ponieważ nie jest konieczne podtrzymywanie znacznego transportu Trp do mózgu

• Sibutramina- ulega przemianon w wątrobie- cytochrom 450P izoenzym CYP3A4

• DN- wzrost ciśń tęt i częstości rytmu serca, zaparcia, upośl snu

• Nie należy kojarzyć go z innymi lekami hamującymi łaknienie i lekami p/ depresyjnymi

• Nasilenie dz sibutraminy przy stosowaniu- ketokonazolu, erytromycyny, soku grefrutowego

• p/ wskazania- nadciśń tętnicze, guz chromochłonny, niewyd nerek i wątroby, zab rytmu serca, ch niedokrwienna, zab elektrolitowe

Leki zwiększające wydatek energ org

• powinny jak najbardziej wybiórczo działać na rec beta3

• nie ma jeszcze takich leków, a mniej selektywne mają dużo DN

Leki hamujące wchł tłuszczu z ppok

Tetrahydrolipostatyna (orlistat)

• poch lipostatyny, hamuje akt lipaz trzustkowych i żołądkowych

• poprzez zahamowanie hydrolizy Tg, część tłuszczów nie zostaje wchłoniętych i zostaje wydalonych z kałem

• orlistat poza zmniejszaniem masy ciała, zmniejsza też st cholesterolu całk, w cukrzycy typu 2 zmniejsza oporność na insulinę, zwiększa na nią wrażliwość

• DN- wynikają z wydalania nie wchłoniętych tłuszczów- wzdęcia, luźne stolce, może dojść do zabużenia org w wit rozp w tłuszczach

• p/wskazania- zesp złego wchłaniania, cholestaza

Olestra

• poliester sacharozy; substytut tłuszczu, podszywa się pod niego

• zmniejsza wchł tłuszczów, st cholesterolu całkowitego, frakcji LDL- podobnie jak orlistat

• DN- podobne do orlistatu

Inne substytuty- alatrin, kaprenin, różne poligliceroestry

Chitosan

• Dz podobne do olestry, wiąże tłuszcze, nieznacznie zmniejsza akt lipaz, cholesterolu całk

• Nie powoduje biegunek, czasem działa zapierająco

• Może wiązać wiele leków- ryzyko nikorzystnych interakcji

• Nieznacznie obniża m.c

---