Leki układu cholinergicznego

Cholinomimetyki

Mechanizmy cholinergiczne

• W biosyntezie acetylocholiny(ACh) substratem jest cholina, która przechodzi przez błonę neuronalną dzięki nośnikom (transport czynny, podobnie jak w przypadku noradrenaliny=NA i serotoniny)

• Cholina w neuronie jest acetylowana przez cytozolowy enzym acetylotransf cholinową (ChAT), a źródłem grup acetylowych jest mitochondrialny acetylo-CoA

• ChAT jest synt w ciele neuronu i transportowana wzdłuż aksonu do zakończenia nn, tam następuje synt ACh

• Stęż choliny we krwi i płynach pozakom to ok. 10umol/l, a w bezpośr sąsiedztwie synaps neuronów cholinergicznych nawet 1mmol/l

• Aktywny transport ACh do pęcherzyków - mechanizm przeciwwrotny

• ACh jest uwalniana z zakończeń nn w procesie egzocytozy polegającym na fuzji pęcherzyków z błona presynaptyczną -> depolaryzacja zakończenia neuronu -> otwarcie kanału Ca²⁺ (powrót do wyjściowego stęż Ca²⁺ wbrew gradientowi stężeń - ATPaza Ca²⁺)

• Synapsy szybkie i wolne: podział ze wzgl na szybkość hydrolizy przez AChE; w szybkich synapsach cholinergicznych (nn-mm i zwojowe) - hydroliza w 1ms; synapsy wolne znajdują się w mm gł, kom gruczołów wydzielniczych, sercu

• Potencjał czynnościowy: uwolnienie 100-500 pęcherzyków

• Połączenie ACh z recept nikotynowymi w bł postsynaptycznej powoduje szybkie zwiększenie jej przepuszczalności dla jonu sodu (50tys jonów przechodzi przez kanał -> powstaje EPSP=postsynaptyczny potencjał pobudzajacy w płytce->skurcz mm)

• Przekazywanie impulsu przez synapsy muskarynowe jest wolniejsze niż w przypadku nikotynowych (ACh działające na M1 powoduje zamknięcie kanałów dla K i powstanie wolnego potencjału sEPSP, trwającego ok 10sek)

• Toksyny Clostridium (toksyna A blokuje przekaźnictwo w płytce motorycznej -> wiotkie porażenie mm poprzecznie prążk; !!!ta toksyna botulinowa znalazła zastosowanie w leczeniu chorób neurologicznych)

• Toksyna tężcowa: prod przez C.tetani, wybiórczo poraża neurony rdzeniowe (blokuje uwalnianie glicyny)-> porażenie spastyczne

• Alfa-latrotoksyna: od jadowitego pająka Latrodectus mactans, tzw. Czarnej wdowy; powoduje gwałtowne opróżnianie pęch synaptycznych (wiąże się z neureksynami bł)

Receptory muskarynowe

	Lokalizacja	Mechanizm	Wynik działania	Agonista	Antagonista
M1	OUN (kora, hipokamp), zwoje wegetatywne, kom okładzinowe żołądka	Aktywacja PLC Wzrost IP3 i DAG Wzrost Ca2+	sEPSP w zwojach wegetatywnych pobudzenie OUN (pamięć?) wydzielanie soku żoł wzrost kurczliwości mm gł ppok	ACh Mc NA343* Oksotremoryna	Pirenzepina* Atropina
M2	Serce (przedsionki, ukł przewodzący), zakończenie presynaptyczne neuronów i mm gł	Spadek cAMP (Go; Gi) aktyw kanałów K przez βγ Gi hamowanie kanałów Ca zal od potencjału	sIPSP skrócenie czasu trwania potencjału czynn zmniejszenie szybkości przewodzenia spadek siły skurczu serca	ACh	Tripitramina* Atropina
M3	Gruczoły egzokrynowe, mm gł, śródbł naczyń	Wzrost IP3 DAG Wzrost cGMP	Wzrost wydzielania gruczołów Skurcz mm gł Rozszerzenie nacz krwion (NO)	ACh	Darifenacyna* Atropina

* działają wybiórczo

• Grupa recept metabotropowych związanych z aktywacją b.G, wiążących i hydrolizujących GTP; są to hydrofobowe białka zbudowane z tworzących pętle 7α-helikalnych odcinków śródbłonowych

• Po przyłączeniu ACh do pętli pozakom-> zmiana konformacji-> b.G wiąże się z 2 i 3 pętlą cytoplazmatyczną

• b.G to heterotrimer podzielony na podjedn α, β, γ, w spoczynku podjedn α jest związana z GDP, po przyłączeniu agonisty α odłącza się od βγ i GDP ulega fosforylacji do GTP, kompleks GTP- α wiąże się z enzymem synt przekaźnik II rzędu (SM), powrót do stanu wyjściowego zależy od GTPazy

• M4 i M5: niektóre struktury OUN, M4 czynnościowo odpowiada M2, a M5 odp M3

• M1, M3,M5: aktywują specyficzne białko G_q/11

• W kom mm gł βγ aktywuje PLC -> hydroliza PIP2 do IP3 i DAG -> IP3 powoduje uwolnienie wewnkom Ca2+ z gładkiej ER-> zwiększenie stęż Ca2+ w cytosolu i aktywacja kinaz zal od Ca2+/kalmoduliny (Ca2+/CaM) -> pobudzenie manifestujące się np. skurczem mm gł i nasileniem wydzielania gruczołów egzokrynowych

• DAG aktywuje serynowo-treoninowe kinazy C (PKC- α, β, γ) -> fosforylacja bb błonowych, cytoplazmatycznych, mitochondrialnych i błonowych

• M2 i M4 hamują cyklazę adenylanową przez białka Gi i Gs -> spotęgowanie przewodnictwa przez kanały K i zaham aktywn kanałów Ca zal od potencjału

• Pobudzenie receptorów muskarynowych może też prowadzić do uwolnienia AA i aktywacji cyklazy guanylowej

• M2 w sercu: (-) chronotropowo i (-) inotropowo

Receptory nikotynowe

	Lokalizacja	Struktura	Mechanizm	Wynik działania	Agonista
Nn (neuronalny)	Neurony pozazwojowe, niektóre presynapt zakonczenia neuronów cholinergicznych, OUN, rdzeń nadnerczy	α2β2 lub α3β3	Otwarcie kanału jonowego	Depolaryzacja i wyładowania w neuronie pozazwojowym i uwalnianie amin katecholowych z rdzenia nadnerczy	Nikotyna DMPP* Epibatydyna* Trimetafan
Nm (mm)	Połączenia nn-mm	α2βγδ lub α2βεδ	Otwarcie kanału jonowego	Depolaryzacja płytki ruchowej i skurcz mm szkieletowego	Nikotyna TMPP* D-Tubokuraryna α-Bungarotoksyna**

*selektywne działanie, tylko doświadczalnie stos

**j/w+ z dasznika prążkowanego (Bungarus multicinctus) oraz inne alfa-toksyny jadów węży, np kobry Naja-naja

• receptory błonowe, tworzą kanały jonowe

• to pentamery: dwie jednostki α i po jednej β, γ i δ, cholinergiczne recept nikotynowe sa heterogenne

• 8 typów podjednostek α i 3 typy β

• receptory w tkankach embrionalnych i odnerwionych mm zawierają podjednostkę γ, którą zastępuje podjednostka ε u dorosłych -> zamiana ta skraca czas otwarcia kanału i zwiększa przewodność

• jednoczesne przyłączenie dwóch cząsteczek ACh powoduje zmianę konformacji receptora, otwarcie kanału jonowego i napływ Na+, a później Ca2+ z płynu pozakom do komórki

• ciągła ekspozycja na Ach powoduje szybkie odczulenie receptora, nadal mają one duże powinowactwo do ACh, ale nie transportują jonów i nie reagują na nowe impulsy

Leki cholinomimetyczne

• Większość skutków działania leków pobudzających recept muskarynowe wynika z pobudzenia układu przywspółczulnego i zależy od umiejscowienia receptorów -> parasympatykomimetyki

• ACh działa b.krótko-> w surowicy rozkład przez AChE i nieswoistą butyrylocholinoesterazę

• Estry choliny, np metacholina sa wolniej hydrolizowane (a karbachol i betanechol w ogóle nie są rozkładane!) -> estry sa hydrofilowe, słabo wchł się z ppok i słabo przenikają do OUN

• Alkaloidy naturalne np. pilokarpina, muskaryna i arekolina działają bezpośr na recept muskarynowe (arekolina także nikotynowe)*muskaryna działa prawie wyłącznie na receptory muskarynowe)

Wpływ na układy i narządy

Narząd	Działanie
Serce	Chronotropowo (-) -> węzeł zatokowo-przedsionkowy Dromotropowo (-), przedłużenie czasu refrakcji -> w. przedsionkowo-komorowy Inotropowo(-), przedłużenie czasu refrakcji -> przedsionki Niewielkie zmniejszenie siły skurczu -> komory Zmniejszenie wolnego prądu wapniowego w kardiomicytach -> hiperpolaryzacja i zmniejszenie kurczliwości komórek przedsionkowych -> może prowadzić do częściowego lub całk bloku (działanie leków cholinomimetycznych jest modyf przez ich wpływ na ciśnienie) Pobudzenie recept cholinergicznych w zatoce szyjnej ma zastos w opanowaniu częstoskurczu nadkomorowego (też stos glikozydy naprastnicy, bo powodują uwalnianie ACh z n.błędnego)
Naczynia krwion	Tętnice: rozkurcz (NO) Żyły: rozkurcz (NO) Pobudzenie cyklazy i wzrost cGMP w mm gł -> rozkurcz
Oko	Zwieracz źrenicy: skurcz (zwężenie źrenicy) Mięsień rzęskowy: skurcz (akomodacja na widzenie z bliska, obniżenie ciśnienia śródgałkowego)
Gruczoły	Potowe, łzowe i ślinowe: zwiększenie wydzielania
Ukł oddech	Gruczoły oskrzelowe: zwiększenie wydzielania Mm oskrzeli: skurcz
Ppok	Roskurcz zwieraczy Skurcz mm gł jelit, nasilenie perystaltyki jelit Zwiększenie wydzielania gruczołów (najbardziej żołądka i ślinowych, mniej trzustki i jelit) Depolaryzacja kom mm gł i zwiększenie napływu Ca2+
Ukł mocz-płciowy	Rozkurcz zwieracza i skurcz rozwieracza pęcherza moczowego Brak wpływu na macicę

!!! ACh powoduje uwolnienie NA z rdzenia nadnerczy -> może podnieść się ciśnienie tt i maskowac działanie cholinomimetyczne

Leki cholinomimetyczne bezpośrednie

Karbachol

• ma duże powinowactwo do recept i nikotynowych i muskarynowych

• stosowany dospojówkowo w jaskrze

Pilokarpina

• Zastosowanie:

• dospojówkowo w jaskrze, w jaskrze szerokokątowej spadek ciśń śródgałkowego już po kilku minutach (efekt utrzymuje się 4-8h)

• w stanach zap tęczówki w celu zapobiegania zrostom tęczówki i soczewki

• zwiększanie wydzielania śliny w zespole Sjogrena i w kserostomii po radioterapii głowy i szyi (p.o)

• stosowana podskórnie: wzrost wydzielania śliny, potu i łez

• Działanie niepożądana: Nadmierne pocenie, ślinotok, skurcze jj, skurcz oskrzeli, nudności, wymioty i biegunka

• P/wsk:

• Podawanie systemowe p/wsk w chorobie niedokrwiennej serca -> obniżenie ciśn może nasilić objawy choroby

• p/wsk w nadczynności tarczycy -> przedsionkowe zaburzenia rytmu

• ch wrzodowa żołądka -> bo leki zwiększają wydzielanie soku żoładkowego

• astma

Zatrucie muskaryną

• wyizolowana z muchomora czerwonego (Amanita muscaria), ale tam jej zawartość jest b.niska (zatrucia muchomorami czerwonym i plamistym wynikają z działania innych toksycznych substancji -> kw ibotenowego, muscimolu, poch izoksazolowych -> pobudzenie OUN, omamy, drgawki)

• główne źródło muskaryny to grzyby z rodzaju Inocybe (strzępiaki) i Clitocybe (lejkówki)

• objawy w 30-60min od spożycia: nadmierne wydzielanie śliny, łzawienie, nudności, wymioty, bóle głowy, zaburzenia widzenia, kolka jelitowa, biegunka, skurcz oskrzeli, bradykardia, obniżenie ciśnienia tt z objawami wstrząsu

• odtruwanie: atropina domm (1-2mg) co 30min

• zagrożenie zycia jest niewielkie

Inhibitory acetylocholinoesterazy (AChE)

• ACE to specyficznie działający enzym hydrolizujący ACh, występuje w bł postsynaptycznej, a jej rozpuszczalne formy wykazano w zakończeniach neuronów cholinergicznych (regulują stęż wolnej ACh?)

• Nieznana funkcja AChE w erytrocytach

• Pseudocholinoesteraza=butyrylocholinoesteraza: niespecyficzna, występuje w mózgu, skórze, wątrobie, mm gł ppok i surowicy-> hydroliza ACh i jej estrów (prokaina, suksametonium, propanilid)

• Najsilniejsze działanie inh AChe w mm szkieletowych (pobudzenie recept muskarynowych i nikotynowych)

• Wpływ na zwoje wegetatywne w stęż > od terapeutycznego

Odwracalne inhibitory

Inhibitory działające b.krótko (5-15min)

Edrofonium

• Stos gł w celach diagnostycznych

• Charakt wzrost siły skurczu mm w miastenii po zaham AChE

• Lecznie napadowego częstoskurczu nadkomorowego, potęguje skutki endogennej ACh uwalnianej z zakończeń n.błędnego w AVF

Inhibitory o krótkim działaniu

Fizostygmina

• Alkaloid poch naturalnego, amina zaw azot trzeciorzędowy

• Działanie: 0,5-2h, łatwo wchł z ppok, łatwo wnika do OUN, mniejszy wpływ na przekaźnictwo nn-mm niż na ukł wegetatywny

• Stosowanie: miejscowo w leczeniu jaskry oraz w leczeniu zatruć lekami cholinolitycznymi, poch fenotiazyny i trójpierścieniowymi lekami p/depresyjnymi

Neostygmina

• Lek zaw azot czwartorzędowy, b.słabo wchł p.o, działa 0,5-2h

• Stosowanie: co 2-4h w leczeniu miastenii, w celu odwrócenia działania leków zwiotczających mm poprze prążk typu niedepolaryzacyjnego oraz leczenie atonii jj i pęcherza moczowego

• Większy wpływ na przekaźnictwo nn-mm niż na ukł wegetatywny

Pirydostygmina

• Stosowanie: leczenie miastenii

• !!! środek profilaktyczny przed atakiem gazami bojowymi podczas wojny w Zatoce Perskiej :o

• Podawanie: Podskórnie, domm i p.o

• Działanie: 6h, w dawce terapeutycznej nie przechodzi przez barierę krew-mózg, większy wpływ na przekaźnictwo nn-mm niż na ukł wegetatywny

Ambenonium

• Działanie: 10x silniejszy niż neostygmina, działa 6-7h

• Stosowanie: w miastenii oraz leczenie atonii pooperacyjnych pęch moczowego i jelit

Distigmina

• Działanie: po 8-9 h od podania, działa 24h

• Leczenie atonii pooperacyjnej i pomocniczo w misatenii

W ch Alzheimera wykazano deficyty funkcji podkorowych neuronów cholinergicznych poch z jądra podstawnego wielkokom (Meynerta). W celu spotęgowania aktywn cholinergicznej wykorzystano inh AChE:

• Takryna -dopuszczona do leczenie otępienia typu Alzheimera o lekkim i średnim przebiegu, działa hepatotoksycznie

• Donepezil, riwastygmina, galantamina i metrifonat(też leczenie schizostomiazy): bezpieczniejsze, ale i tak mogą wystąpić nudności, wymioty, biegunka i bezsenność

Nieodwracalne inhibitory

Organiczne estry kw fosforowego

• Środki owadobójcze - zagrożenia toksykologiczne

• Wykorzystanie militarne

• Preparaty handlowe mają różną toksyczność:

- Chlorotion, malation i foteks - niegroźne dla życia

- Paration, systoks, tiometon, bidrin, EPM - poważne zagrożenie

• Insektycydy karbaminianowe są mało toksyczne - wiążą się z esterazą cholinową odwracalnie - objawy zatrucia <8h

• Tworzą kompleks z częścią estrową AChE - bardzo trwały, przywrócenie aktywności zależy od syntezy nowych cząst enzymu - nawet wiele tygodni

• nagromadzenie ACh i pobudzenie ukł cholinergicznego

• niektóre mają działanie neurotoksyczne nie związane z ham AChE

• większa ekspozycja może najpierw pobudzać, a potem blokować zwoje wegetatywne: zwężenie lub rozszerzenie źrenic oraz wzrost lub spadek ciśń tt, blok depolaryzacyjny nn-mm

• łatwo przechodzą przez barierę krew-mózg: w zatruciu najpierw pobudzenie i drgawki, potem depresja neuronów OUN (depresja oddechowa, utrata przytomności)

• objawy ośrodkowe można zniwelować podając atropinę

Niektóre stos w leczeniu jaskry:

• Fluostygmina i ekotiopat (działa ok 100h)

• Ekotiopat może po wchł wywierać działanie ogólne (należy uciskać przewody łzowe, by lek nie wchł się z j.nosowo-gardłowej)

Postępowanie w ostrym zatruciu:

• Zmyć skórę i bł śluz mydłem, by pestycydy nie wchł się tą drogą (alkalizacja przyspiesza ich rozkład)

• Zapewnić drożność dróg oddechowych

• Płukanie żołądka wodą z węglem aktywowanym, jeśli jeszcze nie było wymiotów i biegunki

• Leczenie przyczynowe: atropina (domm co 5-10min) i oksymy (reaktywatory AChE)

• Przerwanie podawania atropiny grozi niewydolnością oddechową i obrzękiem płuc

• Reaktywatory: pralidoksym i obidoksym (podajemy zawsze) - nie stosujemy w zatruciach pestycydami karbaminianowymi!

• Po jakimś czasie ufosforylowany kompleks pestycydu z AChE ulega starzeniu się i nie może być reaktywowany

• Pralidoksym odłącza resztę kwasu fosforowego-> zregenerowana cząstka enzymu

• Reaktywacja AChE - widać najsilniej w mm szkieletowych (spadek bloku nn-mm)

• Można stosować leki p/drgawkowe: diazepam i działający objawowo bromek suksametonium

Leki cholinolityczne

• Parasympatykolityki blokują skutki pobudzenia ukł cholinergicznego

• Związki modelowe: atropina i skopolamina, alkaloidy propanowe z roślin psiankowatych

• Pokrzyk wilcza jagoda (Atropa belladonna): gł atropina

• Bieluń dziędzierzawa (datura stramonium), lulek czarny (hyoscyamus niger) i lulecznica kraińska (scopolia carniolica): gł skopolamina

• Kw asparaginowy w 3 pętli śródbł recept muskarynowego tworzy wiąz kowalencyjne z czwartorzędowym azotem ACh

Ogólne właściowości cholinolityków na przykładzie atropiny

Działanie:

• Atropina nieselektywnie blokuje wszystkie recept muskarynowe w mm gł, mm sercowym, gruczołach, zwojach i neuronach śródściennych i OUN

• Atropina nie ma aktywności wewn mimo powinowactwa do recept muskarynowych

• Skuteczniej blokuje skutki działania krążących leków cholinomimetycznych niż wpływ pobudzenia ukł przywspółczulnego

• W zwojach wegetatywnych, w których przeważają receptory nikotynowe atropina wywołuje tylko częściowe działanie blokujące i tylko w dużych dawkach

• W złączu nn-mm jeszcze większe dawki atropiny by wywołać blok przekaźnictwa

• Syntetyczne czwartorzędowe analogi atropiny: silniej blokują recept nikotynowe i wymagają mniejszych dawek

Wpływ na OUN

• Wpływ cholinolityków na OUN zal od rozmieszczenia recept: w rdzeniu kręgowym gł recept nikotynowe, a w strukturach korowych i podkorowych oba typy recept

• W dawkach terapeutycznych atropina pozostaje bez wpływu na OUN

• W dawkach toksycznych: niepokój, zwiększenie pobudliwości, zaburzenia orientacji, omamy, stany majaczeniowe i objawy psychotyczne

• Leki cholinolityczne zmniejszają objawy akinezji, sztywności, drżenia wywołane niedoczynn neuronów dopaminergicznych w szlaku nigrostriatalnym w ch Parkinsona

• Ham procesów uczenia się i pamięci (gł hioscyjamna)

• Niedoczynność neuronów cholinergicznych w ch Alzheimera objawia się zwiększoną wrażliwością na działanie tropikamidu (selektywny antagonista M4 podawany dospojówkowo) - wykorzystywany jest do oceny otepienia w tej chorobie

Wpływ na ukł oddechowy:

• Atropina czasem stos w premedykacji, aby zapobiec bradykardii wywołanej stos środków znieczulenia ogólnego

• Leczenie POChP i astmy - bromek ipratropium (nieselektywny antagonista)

Wpływ na serce

• po małych dawkach atropiny zwolnienie RR o 4-8/min i brak wpływu na poj wyrzutową i ciśń tt - blok M1 w pozazwojowych neuronach współczulnych, co potęguje działanie endogennej ACh występującej w szczelinie synaptycznej na presynaptyczne recept M2 i ham uwalnianie neuroprzekaźnika

• tak samo działa pirenzepina (nie przechodzi do OUN) wywołuje podobnego stopnia bradykardię

• większe dawki atropiny zwiększają RR o 30-40/min przez blok M2 w węźle zatokowo-przedsionkowym (częstoskurcz, tachykardia gł u młodych - aktywniejszy n.błędny)

• Inne blokowane przez atropinę reakcje: odruchowe zwolnienie czynn serca, arytmie wywołane uciskiem zat szyjnych i gałek ocznych, leki podwyższające ciśń tt, rr na wstrzyknięcia środków kontrastowych podczas cewnikowania serca, rr na inhalacje drażniącymi substancjami

Wpływ na krążenie

• Toksyczne dawki atropiny - rozkurcz nacz krwion w skórze i zaczerwienienie (zapobieganie hipertermii, kompensacja bloku wydzielania potu)

• czwartorzędowe analogi atropiny mogą dodatk obniżać ciśń tt

Wpływ na gruczoły egzokrynowe:

• gł gruczoły ślinowe, potowe i skrzelowe - już b.małe dawki powodują spadek wydzielania

• wpływ na gruczoły żołądkowe jest mały

• powszechnie dostępne leki p/przeziębieniu: leki p/histaminowe wykazujące działanie p/muskarynowe - działają objawowo

• w b.dużych dawkach: zmniejszenie wydzielania żołądkowego, zmniejsza się objętość kw.solnego i pepsyny

• wydzielanie trzustkowe i jelitowe podlega regulacji hormonalnej - atropina bez wpływu

Wpływ na mm gł:

• zwolnienie opróżniania żołądka, zmniejszenie kurczliwości mm j.cienkiego i okrężnicy, zwolnienie perystaltyki -> mogą wystąpić zaparcia

• atropina blokuje tylko zwiększoną perystaltykę wywołaną nadmiernym pobudzeniem ukł cholinergicznego (np po zatruciu inh AChE) - normalna aktywn pozostaje, oprócz ACh, pod kontrolą innych neuroprzekaźników i peptydów (serotoniny, dopaminy, CCK i VIP)

• b słabo rozkurcza pęch żólciowy i przewody żółciowe

• rozkurcz mm gł moczowodów i ściany pęch moczowego - opróżnianie pęch jest zwolnione

• brak wpływu na czynn macicy

Wpływ na oko:

• podawane układowo i dospojówkowo blokują recept muskarynowe zwieracza źrenicy, prowadząc do rozszerzenia źrenicy i fotofobii

• u osób zdrowych atropina nie zwiększa ciśń śródgałkowego, ale u osób z jaskrą zapalną tak

Stosowanie

• Leczenie bradykardii i omdleń związ z nadwrażliwością zatok szyjnych

• Atropina zwiększa szybkość przewodnictwa między przedsionkami i komorami, stosuje się ją w periodyce Weckenbacha oraz w zatruciu glikozydami naparstnicy

• Bradykardia zatokowa w zawale serca, nie można podać za dużo, bo wystąpi tachykardia i rozszerza się obszar niedokrwienia (bo zwiększa się zapotrzebowanie na tlen)

• Obecnie atropina nie jest stos w leczeniu ch.wrzodowej - stosujemy wybiórcze leki blokujące M1, np pirenzepinę (skuteczniejsza niż blokery H2 i trochę mniej niż IPP)

• Zespół jelita nadwrażliwego: selektywne bloker M3

• Leczenie biegunek: podajemy łącznie z agonistami recept opioidowych (np siarczan atropiny + difenoksylat)

• Leczenie biegunek wywołanych stos guanetydyny, rezerpiny, neostygminy

• Hamowanie nadmiernego wydzielania śliny w ch Parkinsona i w zatruciach metalami ciężkimi

• Leczenie stanów skurczowych pęch i moczowodów wywołanych niewielkim stanem zapalnym

• Leczenie bezmoczu u chorych ze spastycznym porażeniem poprzecznym i u chorych, u których drażnienie wywołuje zwiększone napięcie ścian pęcherza: tolerodyna

• Atropina jest stos do celów diagnostycznych w okulistyce, jej działanie mydiatryczne, czyli rozszerzenie źrenicy, utrzymuje się 7-10 dni, a akomodację znosi na 8-12 dni (także stos hioscyjaminę - działa krócej: 3-7 dni)

• Atropina + leki zwężające źrenicę: stosujemy naprzemiennie w zap tęczówki i rogówki, by nie dopuścić do zrostów

Działania niepożądane:

• suchość w jamie ustnej często po stos leków w ch Parkinosona i ch wrzodowej (też p/muskarynowe)

• zaburzenia akomodacji (cykloplegia) + zaburzenia widzenia z bliska

• światłowstręt

• trudności w oddawaniu moczu

P/wsk:

• przerost gruczołu krokowego

• astma

• jaskra zapalna

• zwężenie odźwiernika

• CU

• Megacolon toxicum

• Atonia jj

• Niedrożność porażenna

• Przebywanie w wysokich temperaturach

Zatrucie atropiną:

• Gł dzieci, nawet zejścia śmiertlene po spozyciu kilku owoców pokrzyku (10 mg alkaloidu)

• Podobne toksyczne objawy po stos leków p/histaminowych, poch fenotiazyny o działaniu p/psychotycznym oraz trójpierścieniowych leków p/depresyjnych, które mają też działanie p/muskarynowe

• U osób starszych często manifestuje się zanikami pamięci i zaburzeniami orientacji

• Objawy zatrucia: suchość w ustach, w górnych dd oddech, suchość i zaczerwienienie skóry, tachykardia, tachypnoe, zatrzymanie moczu, zachowanie agrezywne, zaburzenia pamięci, omamy, splątanie, drgawki, a nawet śpiączka + gorączka (gł małe dzieci, do 43 st C)

• Postępowanie: płukanie żołądka zawiesiną z wąglem aktywowanym, podanie środka przeczyszczającego o działaniu osmotycznym (nawet wiele h po zatruciu, bo perystaltyka jest zaham), dożż salicylan fizostygminy + jeśli drgawki - diazepam + cewnikujemy pęcherz

Hioscyjamina:

• Lek poch naturalnego, alkaloid tropanowy

• Słabsze działanie cholinolityczne na obwodzie niż atropina

• Hioscyjamina już w dawkach terapeutycznych wpływa na OUN: uspokojenie, senność, amnezja, tylko u niektórych pobudzenie i euforia; u chorych z silnym bólem może wywołać niepokój, omamy i stany deliryczne, u osób starszych częściej objawy pobudzenia

• Stosowana w prewencji choroby lokomocyjnej (p.o. lub plastry transdermalne w okolicy zausznej)

Syntetyczne leki cholinolityczne

Pochodne czwartorzędowe

• Słabo wchł p.o bo zaw azot czwartorzędowy

• Brak wpływu na OUN

• Blok recept muskarynowych i nikotynowych w zwojach wegetatywnych

• Obniżają ciśń tt i powoduja impotencję

• Zatrucia: blok przekaźnictwa nn-mm w mm poprz prążk i niewydolność oddechowa (porażenie przepony i mm międzyżebrowych)

Metylobromek hioscyny

• Cechy działania hioscyjaminy bez wpływu na OUN

• Sstos w stanach skurczowych ppok

Butylobromek hioscyny

• Działa krócej od atropiny

• Ham skurcze mm gł ppok, dd moczowych i żółciowych

• Diagn radiologiczna schorzeń ppok

Homatropina

• Okulistyka

• Stos też w stanach skurczowych ppok

• Działa słabiej b/muskarynowo niz atropina, lecz 4x silniej blokuje zwoje wegetatywne

Propantelina i metantelina

• Silnie działają p/muskarynowo i blokują zwoje wegetatywne

Ipratropium, tiotropium i oxitropium

• Bromek ipratropium: nieselektywny antagonista recept muskarynowych + agoniści recept beta-adrenergicznych: leczenie POChP i astmy (mniej skuteczny)

• Bromek ipratropium podawany pozajj wywołuje działanie zblizone do atropiny: ham wydzielanie sliny, tachykardia, rozkurcz oskrzeli, ale nie wpływa na OUN i nie hamuje aktywn nabł rzęskowego w dd oddechowych!

• Bromek ipratropium podany w inhalacji: działa tylko na dd oddechowe (<1% do krążenia), maks działanie rozkurczowe po 30-90min, trwa 4h

Pochodne trzeciorzędowe

• Łatwo przenikają do OUN

• Łatwo wchł po podaniu dospojówkowym

• Stos po w stanach skurczowych ppok, dd moczowych i żółciowych i w ch Parkinsona

Leki p/muskarynowe działające selektywnie

Pirenzepina i telenzepina

• Zbliżone budową do imipraminy

• działają selektywnie na M1, obecnie stosowane w leczeniu ch.wrzodowej, mniej działań niepożądanych niż atropina (nie ma suchości j.ustnej ani zaburzeń widzenia)

• stos też w leczeniu przewlekłego obturacyjnego zap oskrzeli

Tripitramina i darifenacyna

• bad laboratoryjne

• tripitramina blokuje selektywnie M2

• darifenacyna blokuje selektywnie M3

1

---