DZIEDZICZENIE MONOGENOWE

ROZDZIAŁ I: DZIEDZICZENIE AUTOSOMALNE DOMINUJĄCE

I. KRYTERIA

• Cecha ujawnia się już u heterozygot (Aa); stan homozygotyczny (AA) spotyka się rzadko- na ogół letalny.

• Wzór przekazywania cechy: pionowy (z pokolenia na pokolenie)

• Cecha ujawnia się z jednakową częstością u obu płci.

• Potomstwo:

• Chora heterozygota (Aa) x zdrowa homozygota (aa) => 50% potomstwa chore (Aa) + 50% potomstwa zdrowe (aa)

• Chora heterozygota (Aa) x chora heterozygota (Aa) => 25% potomstwa chore homozygoty (AA) + 50% potomstwa chore heterozygoty + 25% potomstwa zdrowe homozygoty (aa)

• Zjawiska: penetracji mutacji, zmiennej ekspresji mutacji, „paternal age effect” (efekt wieku ojca).

II. ACHONDROPLAZJA

1. WSTĘP

• Jedna z najczęstszych postaci karłowatości u ludzi (1:15000-1:40000).

• Mutacje w genie FGFR3 (4p16.3).

• Za >90% przypadków odpowiada jedna mutacja: G1138A (Gly380Arg); druga co do częstości: G1138C (Gly380Arg).

• Aż 80-90% przypadków to mutacje de novo (obserwuje się wyraźny efekt wieku ojca).

• Mutacja w stanie homozygotycznym jest letalna (zgon w 1rź).

2. OBRAZ KLINICZNY

• Rizomeliczne skrócenie kończyn => niski wzrost (M:132cm; K:123cm).

• Szpotawość kolan.

• Prawidłowy rozwój umysłowy.

• Mikromelia.

• Nadmierna lordoza lędźwiowa.

• Makrocefalia (względna).

• Dysmorfia twarzy (hipoplazja środkowej części twarzy z obniżoną nasadą nosa i uwypukleniem czoła).

III. ZESPÓŁ MARFANA

1. WSTĘP

• Częstość 1:10000.

• Mutacje w genie fibrylliny 1- FBN1 (15q21.1).

• 25% to przypadki sporadyczne (wyraźny efekt wieku ojca).

• Diagnostyka molekularna trudna (w większości przypadków można przyjąć zasadę: 1 rodzina/przypadek=1mutacja; choroby spokrewnione z MS spowodowane mutacjami w genie FBN1).

2. OBRAZ KLINICZNY

• Szkielet:

• Wady klp,

• Zaburzenie proporcji między górnym a dolnym segmentem ciała (<0,86),

• Arachnodaktylia (objawy kciuka i nadgarstkowy),

• Wady kręgosłupa (skolioza, kręgozmyk),

• Nadmierna ruchomość stawów.

• Gałki oczne:

• Przemiszczenie soczewki (podwichnięcie),

• Krótkowzroczność.

• Układ sercowo-naczyniowy:

• Poszerzenie aorty wstępującej,

• Rozwarstwienie aorty,

• Wypadanie płatka zastawki mitralnej,

• Prąd wsteczny LV>LA.

• Nawracająca odma opłucnowa.

• Nadmierna rozciągliwość skóry (rozstępy, przepukliny).

• Poszerzenie opony twardej w odcinku lędźwiowo-krzyżowym.

3. DIAGNOSTYKA

• Badanie przedmiotowe.

• Badanie okulistyczne.

• Echo przezklatkowe.

• Rtg (kręgosłup, miednica)- jeśli konieczne do postawienia rozpoznania.

• MRI miednicy- jeśli konieczne do postawienia rozpoznania.

• Badania molekularne- rola niepewna.

4. LECZENIE

• Główne ryzyko wiąże się z rozwarstwieniem aorty => podstawowe znaczenie ma profilaktyka rozwastwienia (beta-blokery, profilaktyka chirurgiczna).

• Beta-blokery rozważamy u wszystkich pacjentów.

• Leczenie chirurgiczne wskazane w grupie z podwyższonym ryzykiem rozwarstwienia.

ROZDZIAŁ 2: DZIEDZICZENIE AUTOSOMALNE RECESYWNE

I. KRYTERIA

• Choroba ujawnia się tylko u homozygot recesywnych (aa).

• Ze związku dwóch heterozygot (Aa):

• 25% potomstwa- chore homozygoty (aa);

• 50% potomstwa- nosiciele mutacji (Aa);

• 25% potomstwa- zdrowe homozygoty (AA).

• Choroba występuje z jednakową częstością u obu płci.

• Wzór przekazywania cechy: poziomy.

• Ryzyko choroby jest zwiększone w przypadku potomstwa małżeństw spokrewnionych.

II. MUKOWISCYDOZA

1. WSTĘP

• Jedna z najczęstszych chorób dziedzicznych u rasy białej:

• Częstość choroby 1/2500 żywych urodzeń w Europie Północnej (4% osobników w populacji to nosiciele mutacji);

• Częstość choroby jest dużo niższa u rasy czarnej (1:17 000) i żółtej (1:90 000).

• Przyczyną są mutacje w genie CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator- błonowy regulator przewodnictwa specyficzny dla mukowiscydozy) położonym na chromosomie 7 (7q31-q32).

2. PATOFIZJOLOGIA

• Białko CFTR tworzy kanał chlorkowy.

• Gen CFTR ulega ekspresji w komórkach nabłonkowych dróg oddechowych i gruczołów wydzielania zewnętrznego.

• Mutacje w genie CFTR wywołujące mukowiscydozę prowadzą do powstania białka nieaktywnego lub o niskiej aktywności (kanał stale zamknięty).

• Następstwem zmniejszonego poziomu aktywności białka CFTR jest zaburzenie funkcji układu oddechowego oraz gruczołów wydzielania zewnętrznego (zwłaszcza trzustki- niewydolność- oraz gruczołów potowych- „słony pot”- ważny i wczesny objaw diagnostyczny)

3. PODŁOŻE MOLEKULARNE

• Opisano ponad 1000 mutacji w genie CFTR odpowiedzialnych za mukowiscydozę.

• Najczęstszą mutacją w populacji europejskiej jest delecja Phe w eksonie 10 (ΔF508)- ponad 70% przypadków.

4. OBRAZ KLINICZNY

• Meconium ileus;

• Choroba oskrzelowo-płucna;

• Niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki;

• Wtórna cukrzyca;

• Choroba wątrobowo-żółciowa;

• Zespół złego wchłaniania i niedożywienie;

• Niepłodność u M, obniżona płodność u K;

• Polipy jamy nosowej;

• Przewlekłe zapalenie zatok.

6. SZLAK DIAGNOSTYCZNY

6. MECONIUM ILEUS

• Meconium ileus, czyli niedrożność smółkowa występuje u ok.10% noworodków chorych na mukowiscydozę.

• Spowodowany zatkaniem dystalnego odcinka jelita krętego przez gęstą i bardzo lepką smółkę.

• Objawy: brak oddania smółki, wymioty, powiększenie obwodu brzucha, niedrożność jelit.

7. CHOROBA OSKRZELOWO-PŁUCNA

a) Patogeny

• Trzy główne patogeny związane z CF to: P.aeruginosa, S.aureus, B.cepacia.

b) Monitoring

• Regularne badania spirometryczne (FEV1);

• Pełne badanie mikrobiologiczne plwociny (u małych dzieci wymazy z gardła) z antybiogramem co rok (najlepiej co 3 mies.);

• Rtg klp:

• Co 2-4 lata u pacjentów stabilnych;

• W przypadku zaostrzenia ChOP, krwioplucia, objawów odmy opłucnowej lub niedodmy płatowej.

c) Leczenie zaostrzeń

• Agresywna ABT.

• Wybór AB oparty na badaniu mikrobiologicznym plwociny.

d) Leczenie przewlekłe

• Kontrola zakażenia: tobramycyna wziewna (TOBI), makrolidy.

• Mukolityki- alfa-dornaza.

• Leki rozszerzające oskrzela (beta-mimetyki)- rozważyć u wszystkich pacjentów z CF.

• Tlen- najskuteczniejsza prewencja nadciśnienia płucnego.

• Fizykoterapia- metody ułatwiające oczyszczanie dróg oddechowych (drenaż posturalny, drenaż autogenny, PEEP itd.).

• Aktywność fizyczna (zwłaszcza ćwiczenia aerobowe)- zalecana.

8. NIEWYDOLNOŚĆ ZEWNĄTRZWYDZIELNICZA TRZUSTKI.

a) Częstość

• Dotyczy około 90% pacjentów z CF.

b) Diagnostyka

• Diagnostyka opiera się na obrazie klinicznym i stwierdzeniu stolców tłuszczowych (wydalanie tłuszczów ze stolcem >7%).

c) Objawy

• Biegunka tłuszczowa.

• Cuchnące, tłuszczowe stolce.

• Zahamowanie przyrostu/utrata masy ciała.

• Wzdęcia, wiatry.

• Niedobory witamin rozpuszczalnych w tłuszczach.

d) Leczenie

• Suplementacja enzymów trzustkowych.

9. NIEDOŻYWIENIE

• Niedożywienie jest b. częstym problemem w CF.

• Stopień odżywienia jest ważnym czynnikiem rokowniczym.

• U pacjentów bez niedożywienia zalecana jest normalna dieta.

• W przypadku niedożywienia konieczna jest dieta specjalna, wysokokaloryczna, wyrównanie niedoborów (szczególnie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, a w przypadku ciężkiego niedożywienia nawet żywienie parenteralne.

10. WTÓRNA CUKRZYCA

• Powikłanie związane z wiekiem (<1% pacjentów <10rż, ale aż >15% pacjentów >35rż jest leczonych insuliną).

• Patogeneza złożona, ale w dużym stopniu związana z włoknieniem i niszczeniem miąższu trzustki.

• Screening w kierunku CFRD 1x/rok..

• CFRD z hiperglikemią na czczo- wskazanie do leczenia insuliną.

• W przypadku CFRD bez hiperglikemii na czczo lub nietolerancji glukozy leczenie farmakologiczne nie jest zalecane.

11. CHOROBA WĄTROBOWO-ŻÓŁCIOWA

• Zajęcie wątroby i dróg żołciowych może prowadzić do postępującego włóknienia i marskości żołciowej (sekwencja: cholestaza > marskość ogniskowa > marskość wielopłatowa).

• Monitoring:

• Badanie fizykalne;

• Testy wątrobowe (AspAT, AlAT, ALP, GGTP, bilirubina).

• Kwas ursodeoksycholowy- poprawa funkcji wątroby (testy wątrobowe i histopatologia).

• Nadciśnienie wrotne i żylaki przełyku:

• Beta-blokery;

• Podwiązanie żylaków (duże żylaki lub nietolerancja/przeciwwskazania do beta-blokerów);

• Zespolenie portokawalne- nawracające krwawienia z żylaków.

• Skrajna niewydolność wątroby- przeszczepienie wątroby.

• Profilaktyka

• Szczepienia przeciw HAV i HBV;

• Unikanie alkoholu i innych substancji hepatotoksycznych.

12. NIEDROŻNOŚĆ DYSTALNEGO ODCINKA JELITA

• Niemal wyłącznie u pacjentów z niewydolnścią trzustki.

• Niedrożność dotyczy końcowego odcinka j.krętego lub początkowego okrężnicy.

• Objawy:

• Zmniejszone/zahamowane oddawanie stolców;

• Ból kolkowy (okołopępkowy/prawy dolny kwadrant);

• Nudności i wymioty.

• Diagnostyka: radiologiczna.

• Leczenie: korekta zaburzeń wodno-elektrolitowych, uwolnienie niedrożności:

13. CHOROBA KOŚCI

• Demineralizacja kości występuje często w CF. Prowadzi do skrzywień kręgosłupa i złamań patologicznych.

• Diagnostyka i screening: DEXA.

• Profilaktyka: aktywność fizyczna, profilaktyka niedożywienia i niedoborów witamin, leczenie zakażeń układu oddechowego.

• Leczenie (osteopenia, osteoporoza): suplementacja wapnia i wit.D, bifosfoniany.

14. CHOROBA STAWÓW

Zapalenie stawów i przerostowa osteoartropatia płucna (HPOA).

ROZDZIAŁ III: DZIEDZICZENIE RECESYWNE SPRZĘŻONE Z CHROMOSOMEM X

I. KRYTERIA

• Chorują głównie mężczyźni.

• Kobiety-nosicielki przekazują zmutowany allel 50% swojego potomstwa, niezależnie od płci.

• Wszystkie córki chorego mężczyzny są nosicielkami, a wszyscy synowie są zdrowi.

II. DYSTROFIE MIĘŚNIOWE DUCHENNE'A I BECKERA

1. WSTĘP

• Częstość:

• DMD- 1/3500 urodzeń chłopców;

• BMD- 1/20000 urodzeń chłopców.

• Przyczyna: mutacje w genie dystrofiny na chromosomie X (Xp21); w dużej części przypadków są to duże delecje.

2. DMD- OBRAZ KLINICZNY

• Do najwcześniejszych objawów należy rzekomy przerost podudzi.

• Objawy osłabienia mięśni obręczy miednicy pojawiają się około 2-5rż. :

• Chód kaczkowaty (chromanie Duchenne'a);

• Trudności w bieganiu;

• Objaw Gowersa.

• Wraz z nasilaniem się osłabienia mięśni obręczy miednicznej pojawia się chromanie Trendelenburga.

• Objawy w obrębie obręczy barkowej pojawiają się około 6rż.

• Od około 9-12rż. pacjenci są zmuszeni poruszać się na wózku (znaczne osłabienie mięśni proksymalnych kończyn dolnych i przukurcze stawowe).

• Śmierć, z powodu niewydolności oddechowej (osłabienie mięśni międzyżebrowych i zakażenia) lub serca (kardiomiopatia u 50% pacjentów i/lub zaburzenia rytmu) następuje około 20 rż.

• U około 30% pacjentów stwierdza się upośledzenie umysłowe niewielkiego stopnia.

3. BMD- OBRAZ KLINICZNY

• Przebieg choroby jest podobny do DMD, przy czym początek jest późniejszy, a progresja wolniejsza.

• Większość pacjentów żyje co najmniej 30 lat, a znaczna część porusza się bez pomocy wózka.

4. KOBIETY NOSICIELKI MUTACJI DMD.

• Mogą być zdrowe z podwyższonym lub prawidłowym poziomem CPK

• Mogą prezentować chorobę o różnym nasileniu:

• Przerost podudzi;

• Kardiomiopatia;

• Łagodna miopatia.

5. DMD- LECZENIE

• Leczenie paliatywne:

• Terapia fizykalna;

• Chirurgiczna korekta skrzywień kręgosłupa oraz retrakcji ścięgien.

• Glikokortykoidy- zwalniają postęp choroby.

ROZDZIAŁ IV: DZIEDZICZENIE DOMINUJĄCE SPRZĘŻONE Z CHROMOSOMEM X

I. KRYTERIA

• Wszyscy synowie chorego mężczyzny są zdrowi, a wszystkie córki chore.

• Chore kobiety-heterozygoty przekazują chorobę 50% swojego potomstwa, niezależnie od płci.

• Chore kobiety-homozygoty przekazują chorobę wszystkim dzieciom.

II. ZESPÓŁ RETTA

• Częstość: 1/15000 urodzeń dziewczynek.

• Choroba w klasycznej formie występuje niemal wyłącznie u osób płci żeńskiej.

• Przyczyna: mutacje genu MECP2 na chromosomie X (Xq28).

OK

POMIAR RÓŻNICY POTENCJAŁÓW W BŁONIE ŚLUZ. JAMY NOSOWEJ/SEKWENCJONOWANIE

NIE

TAK

WYKRYCIE MUTACJI

DIAGNOSTYKA MOLEKULARNA W KIERUNKU ZNANYCH MUTACJI (NIEZBĘDNE TYLKO GDY TEST CHLORKOWY OK)

TEST CHLORKOWY

PODEJRZENIE CHOROBY (WYWIAD + OBRAZ KLINICZNY)

---