Słowo eikozanoidy pochodzi z języka greckiego, od słów eicosa oznaczające 20 atomów węgla, oraz enoic oznaczające wiązanie podwójne.

Głównym źródłem eikozanoidów jest 20-węglowy kwas arachidonowy (AA), posiadające w swojej cząsteczce cztery podwójne wiązania pomiędzy atomami węgla. Kwas arachidonowy występuje (głównie w postaci estrów) w fosfolipidach oraz w mniejszym stopniu w glicerydach błony komórkowej.

Podstawowymi eikozanoidami są:

• Prostaglandyny (PG) - PGE₂, PIP₂, PGI₂, PGF_2α;

• Tromboksany (TX) - TXA₂;

• Leukotrieny (LT) - LTA₄, LTB₄, LTC₄, LTD₄, LTE₄, LTF₄ .

PG i TX wywodzą się ze szlaku cyklooksygenazy (COX), zaś leukotrieny ze szlaku 5-lipooksygenazy (5-LOX). Prostaglandyny i tromboksany można łącznie określić mianem prostanoidów.

Etapem decydującym o natężeniu syntezy eikozanoidów jest uwalnianie AA z błonowych fosfolipidów. Proces ten przebiega głównie przy udziale fosfolipazy A₂.

Kwas arachidonowy ulega przemianom w dwóch torach:

• COX - kataboliczne utlenianie i cyklizacja kwasu arachidonowego do cyklicznych nadtlenków, które to następnie przekształcane są do PG i TX.

• LOX - którego głównym przedstawicielem jest 5-LOX; katalizuje przejście AA w leukotrieny.

Uwalnianie AA stymulują m.in.:

• Trombina w płytkach krwi;

• Bradykinina w fibroblastach;

• Uszkodzenia komórki;

• Reakcje antygen-przeciwciało na powierzchni komórek tucznych (mastocytach);

• Białko dopełniacza C5a w bazofilach.

^* - fosfolipaza A₂

Produkty przekształcania AA w torze COX zależą głównie od typu komórki, w której zachodzi proces:

• Płytki krwi TXA₂;

• Śródbłonek naczyń krwionośnych prostacykliny (PGI­­­₂, ma działanie rozkurczające);

• Makrofagi PGE₂;

• Mastocyty PGD₂.

• Działania prostaglandyn:

1. Działanie PGE₂:

• Rozszerzenie naczyń krwionośnych.

• Skurcz (receptory EP­₁) lub rozkurcz (EP­₂) oskrzeli.

• Skurcz (receptory EP­₁ oraz EP₃) lub rozkurcz (EP₂) mięśni gładkich przewodu pokarmowego.

• Hamowanie sekrecji soku żołądkowego.

• Stymulacja produkcji śluzu w żołądku.

• Stymulacja skurczu ciężarnej macicy.

• Działanie gorączkotwórcze.

• Hamuje proliferacje limfocytów T.

• Hamuje aktywność makrofagów.

• Stymuluje sekrecje hormonów przysadki i kory nadnerczy.

• Stymuluje sekrecje erytropoetyny z nerek.

1. Działanie PGD­₂:

• Hamowanie agregacji płytek krwi.

• Rozszerzenie naczyń krwionośnych i zwiększenie ich przepuszczalności.

• Rozkurcz mięśni gładkich przewodu pokarmowego.

• Rozkurcz macicy.

• Skurcz oskrzeli.

• Zmniejszenie sekrecji hormonów podwzgórzowo-przysadkowych.

1. Działanie PGF_2α:

• Skurcz oskrzeli.

• Stymulacja gonadotropin i prolaktyny.

1. Działanie PGI­­­₂ (prostacykliny):

• Hamuje agregację płytek krwi.

• Fibrynolitycznie.

1. Działanie TXA­₂:

• Skurcz naczyń krwionośnych.

• Agregacja płytek krwi.

• Skurcz oskrzeli.

• Znaczenie prostanoidów w procesie zapalnym:

• Procesowi zapalnemu zawsze towarzyszy uwalnianie prostanoidów.

• W miejscu ostrego zapalenia komórki tuczne (Mastocyty) uwalniają PGD­₂, natomiast tkanki i śródbłonek naczyń krwionośnych uwalniają PGE₂ i PGI₂.

• W długotrwałych procesach zapalnych Mastocyty i makrofagi uwalniają PGE­₂.

• PGE₂, PGI₂, PGD­₂:

• Silnie rozszerzają naczynia krwionośne (szczególnie włosowate i przedwłosowate).

• Synergistycznie nasilają działanie wazodilatacyjne takich związków jak histamina, bradykinina.

• W wyniku tego połączenia działań dochodzi do zaczerwienienia i zwiększenia przepływu krwi.

• Prostaglandyny nie zwiększają bezpośrednio przepuszczalności małych żył, natomiast potencja lizują działanie histaminy i bradykininy.

PG same nie wywołują bólu, ale nasilają bólotwórcze działanie bradykininy. PG serii E są zaangażowane w procesie powstawania gorączki. W stanach zapalnych stwierdza się wysokie stężenia PG serii E w płynie mózgowo-rdzeniowym. W stanach zapalnych endotoksyny bakteryjne powodują uwalnianie z makrofagów pirogenów (IL-1). Przypuszcza się, że pirogeny pobudzają też procesy produkcji PG serii E w podwzgórzu. PG z kolei przesuwają układ termoregulacyjny podwzgórza na wyższy poziom (z 36,6° na 39°C).

Równowaga pomiędzy TXA₂ a PGI­₂, która odgrywa kluczową rolę w interakcji płytek krwi ze śródbłonkiem naczyniowym, pełni również ważną rolę w procesie adhezji granulocytów obojętnochłonnych do śródbłonka naczyniowego w zapaleniu. PG z serii E hamują aktywność komórek procesu zapalnego. PGE₂ zmniejsza wydzielania enzymów lizosomalnych z granulocytów obojętnochłonnych i powstawanie toksycznych metabolitów tlenowych oraz hamuje aktywność makrofagów i limfocytów.

• Kliniczne zastosowania prostaglandyn:

PGE₂ i PGF_2α oraz ich analogi są stosowane do wywoływania poronień oraz do wywołania porodu w przypadku obumarcia płodu. W celu zmniejszenia ich działania na inne tkanki podaje się je dopochwowo. Preparaty to np.: dinoprost, dinoproston, gemeprost,.

PGE₂ i jej analogi (mizoprostol, enprostil) są stosowane w celu hamowania sekrecji soku żołądkowego i zwiększenia produkcji śluzu w żołądku.

Analogi PGI₂ (epoprostenol, iloprost) hamują agregację płytek krwi i działają fibrynolitycznie. Związki te stosuje się w celu obniżenia ryzyka powstawania zakrzepów w czasie operacji typu „by-pass”.

• Działania leukotrienów:

1. LTB₄:

• Mediator procesów zapalnych.

• Jest bardzo silnym czynnikiem chemotaktycznym.

• Powoduje nagromadzenie leukocytów i granulocytów obojętnochłonnych w miejscu zapalenia lub złej reakcji immunologicznej.

1. LTC₄-F₄:

• Odgrywają istotną rolę w patogenezie astmy.

• Powodują skurcz oskrzeli i wzrost wydzielania śluzu w drzewie oskrzelowym.

• Przez to powodują obniżenie pojemności oddechowej.

• Leki hamujące działania LT:

• Antagoniści receptorów dla LT:

• Zafirlukast.

• Montelukast.

• Inhibitory syntezy LT:

• Zileuton.

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ):

Pięć podstawowych objawów procesu zapalnego:

• Gorączka.

• Zaczerwienienie.

• Obrzęk.

• Ból.

• Zmiana funkcji lub zaburzenia w funkcjonowaniu tkanki objętej stanem zapalnym.

W procesie zapalnym biorą udział dwa typy mediatorów prozapalnych:

• Komórkowe:

• Histamina;

• PG;

• LT;

• Cytokiny;

• NO;

• Chemokiny;

• Czynnik aktywujący płytki.

• Pochodzenia osoczowego:

• Bradykinina;

• Plazmina;

• Układ dopełniacza (C5α, 3b i 5a);

• Aktywny czynnik Hagemana.

Uszkodzenie tkanki wywołuje produkcje i uwalnianie ostrych mediatorów zapalenia.

1. Leki stosowane w stanach zapalnych:

• Antybiotyki;

• Sulfonamidy;

• Leki p/wirusowe;

• Leki p/grzybicze;

• Leki p/pierwotniakowe;

• NLPZ;

• Glikokortykosteroidy;

• Środki odkażające (zachowawczo);

• H₁-p/histaminowe (wspomagająco).

Bradykinina odgrywa ważną rolę w przesyłaniu informacji o bólu zapalnym, a serotonina uwolniona z płytek krwi jest ważnym mediatorem procesu zapalnego. Prostaglandyny i leukotrieny są najważniejszymi mediatorami bólu w procesie zapalnym, wywodzącymi się z AA. Prostaglandyny są syntetyzowane przy udziale COX-1 i COX-2. Izoenzym COX-1 jest enzymem konstytutywnym (zawsze występującym w tkankach), a COX-2 jest izoenzymem indukowanym procesem zapalnym.

Mechanizm działania NLPZ polega na hamowaniu aktywności COX i syntezy PG i TX.

Rodzaje hamowania COX:

• Nieodwracalne - aspiryna; polega acylowaniu przez nią centrum aktywnego enzymu. Aby doszło do ponownej syntezy PG musi być od nowa zsyntetyzowany enzym. Dlatego efekt działania kwasu acetylosalicylowego utrzymuje się nawet po jego eliminacji z ustroju;
  

• Szybkie, odwracalne, kompetycyjne ;

• Szybkie, odwracalne, niekompetycyjne;

• Związki mające zdolność do wychwytu i unieczynnienia wolnych rodników, nadtlenków, zmniejszają stopień uszkodzeń tkankę przez wolne rodniki wyprodukowane w przebiegu procesu zapalnego przez makrofagi i granulocyty obojętnochłonne (np.: fenylobutazon, sulindak).

1. Izoenzymy COX:

• COX-1 - enzym konstytutywny, występujące zawsze w komórkach; indukuje powstawanie:

• PGE₂ (o działaniu gastroprotekcyjnym);

• TXA₂ (o działaniu proagregacyjnym);

• PGI₂.

• COX-2 - enzym pojawiający się podczas stanu zapalnego; enzym konstytutywny w niektórych komórkach (mózgu, nerkach i jelicie).

1. Inhibitory COX:

• Specyficzne dla COX-1:

• Niskie dawki aspiryny;

• Nieselektywne:

• Pozostałe NLPZ;

• Preferencyjne na COX-2:

• Etodolak;

• Meloksikam;

• Nabumeton;

• Nimesulid.

• Działające tylko na COX-2:

• Celecoxib;

• Rofecoxib;

• Valdecoxib;

• Parecoxib;

• Eloricoxib.

1. Podział NLPZ ze względu na budowę chemiczną:

• Kwasy karboksylowe:

• Kwas salicylowy i jego estry:

• Kwas acetylosalicylowy;

• Diflunisal.

• Kwasy arylooctowe:

• Fenylooctowy - diklofenak;

• Kwasy karbo- i heterocykliczne pochodne kwasu octowego:

• Indometacyna;

• Sulindak.

• kwasy arylopropionowe:

• ibuprofen;

• naproksen;

• ketoprofen.

• Kwasy fenamowe:

• Kwas tenfenamowy;

• Kwas mefenamowy.

• Kway pirazonowe:

• Etodolak.

• Kwasy enolowe:

• Pirazolony:

• Fenylobutazon.

• Oksikamy:

• Piroksikam.

• Związki niebędące kwasami:

• Nabumeton;

• Nimesulid.

1. Główne działania farmakologiczne NLPZ:

• p/gorączkowe (OUN);

• p/bólowe (efekt ośrodkowy i obwodowy);

• p/zapalny (z wyjątkiem paracetamolu);

• niektóre hamują aktywność, agregacje i adhezję neutrofili;

• niektóre nasilają objawy dny mocznowej.

NLPZ są skuteczne przede wszystkim w zwalczaniu bólu związanego z procesem zapalnym.

NLPZ stosowane są w zwalczaniu łagodnych i umiarkowanych bólów związanych z zapaleniem stawów, reumatycznym zapaleniem stawów, bólów mięśni szkieletowych oraz bólem związanym ze stanem obkurczenia naczyń krwionośnych.

Skuteczność tych leków w zwalczaniu niektórych bólów głowy wynika z hamowania wazodilatacyjnego działania PG.

Bóle zębów, bóle czaszkowe, bóle poporodowe, bóle przy przenikaniu nowotworu do kości również są wskazaniem do stosowania NLPZ.

Główne działania niepożądane NLPZ:

• dysfunkcja płytek krwi;

• mikrokrwawienia z przewodu pokarmowego, wrzody żołądka i dwunastnicy;

• ostra niewydolność nerek;

• zatrzymywanie sodu i wody prowadzące do obrzęków;

• hamowanie akcji porodowej;

• nadwrażliwość.

1. Farmakokinetyka salicylanów (aspiryny):

Ponieważ salicylany są słabymi kwasami, w środowisku kwaśnym żołądka występują w formie niezjonizowanej, co zwiększa ich absorpcję. Kwas acetylosalicylowy jest rozkładany do salicylanu przez esterazy osoczowe. Przy większych dawkach terapeutycznych, kwas salicylowy jest wiązany w osoczu z białkami. Przy wysokich stężeniach zwiększa się pula dostępnego dla tkanek niezwiązanego z albuminami kwas salicylowego. Stopień wydalania kwasu salicylowego z moczem jest wyższy w przypadku alkalizacji moczu, ponieważ w środowisku alkalicznym dochodzi do jonizacji związku i zmniejszenia jego reabsorpcji w kanaliku nerkowym. Z tego powodu również głównym działaniem jest alkalizacja moczu w przypadku zatrucia salicylanami.

2. Działania terapeutyczne aspiryny:

• p/bólowe - skuteczna głównie w bólach mięśniowych, stawów, głowy i naczyniowych. Nieskuteczna w bólach trzewnych.

• p/gorączkowe - nie wpływa na fizjologicznie podniesioną temperaturę ciała (np.: przy wysiłku fizycznym) oraz nie obniża normalnej temperatury ciała.

• p/zapalne.

• Hamuje agregacje płytek krwi - wydłuża czas krwawienia, zapobiega wystąpieniu zakrzepów przyściennych (profilaktyka zawału mięśnia sercowego); jako lek wspomagający w chorobie niedokrwiennej serca, przy rekonwalescencji chorych po przebytym zawale serca lub po przebytych niekrwotocznych udarach mózgu. Zalecana dawka dobowa aspiryny to 100mg.

1. Wskazania:

• Stany gorączkowe (oprócz dzieci do 12 r.ż.).

• Przeziębienie.

• Bóle mięśni, stawów, głowy.

• Choroby reumatyczne.

• Zapobieganie chorobie niedokrwiennej serca.

• Zahamowanie biegunki, która często powstaje po naświetlaniach w terapii nowotworowej rdzenia kręgowego, która prawdopodobnie jest wynikiem zwiększenia syntezy PG przez komórki ścienne przewodu pokarmowego.

1. Główne działania niepożądane aspiryny:

• Na układ pokarmowy:

• Bóle brzucha, nudności, pieczenie;

• Hamowanie syntezy PGE₂;

• Mikrokrwawienia z przewodu pokarmowego i owrzodzenia;

• Nadżerki;

• Syndrom Reye`a (uszkodzenie wątroby prowadzące do encefalopatii wątrobowej);

• Zapaleie wątroby (w zależności od dawki).

• Metaboliczne:

• Zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej i elektrolitowej;

• Hiperglikemia i spadek poziomu glikogenu w wątrobie i w mięśniach szkieletowych.

• Ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia słuchu i widzenia.

• Nadmierne pocenie się, hiperwentylacja, wzrost temperatury ciała.

• Odwodnienie.

• Zapaść krążeniowa i oddechowa, drgawki, zgon.

1. Zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej wywołane przez kwas acetylosalicylowy:

Kwas acetylosalicylowy zwiększa zużycie tlenu (głównie przez mięśnie szkieletowe) co prowadzi do zwiększenia produkcji CO₂. Zwiększone stężenie dwutlenku węgla powoduje przyspieszenie akcji oddechowej (salicylany przyspieszają akcję oddechową i również poprawiają bezpośrednio pobudzając ośrodek oddechowy). Hiperwentylacja zaś prowadzi do zasadowicy oddechowej, która w warunkach normalnych jest wyrównywana poprzez mechanizmy tworzenia i zwiększenia wydzielania jonów dwuwęglanowych. Stan wyrównującej zasadowicy oddechowej może wystąpić u pacjentów przyjmujących wysokie terapeutyczne dawki salicylanów. Dobowe większe dawki aspiryny mogą doprowadzić do wspomożenia ośrodka oddechowego, co w konsekwencji prowadzi kolejno do zatrzymania CO­­₂, wzrostu osoczowego stężenia CO₂ i kwasicy oddechowej. Kwasica oddechowa może zostać dodatkowo powikłana kwasicą metaboliczną, powstałą wskutek nagromadzenia się metabolitów kwasu pirogronowego: kwasu mlekowego i pirogronowego.

2. Postępowanie w zatruciu kwasem acetylosalicylowym:

Na początku należy zmniejszyć wchłanianie kwasu acetylosalicylowego i w tym celu należy podać węgiel aktywny, środki wymiotne lub zastosować płukanie żołądka. Aby zwiększyć wydalanie należy zalkalizować mocz, wymusić diurezę lub zastosować hemodializę.

Działanie wspomagające to podawanie płynów obniżających temperaturę, CO₃^2-, elektrolity oraz glukozę.

3. Przeciwwskazania:

• Czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy;

• Stany zapalne przewodu pokarmowego;

• Uczulenie na salicylany;

• Stany krwotoczne i zaburzenia krzepnięcia krwi;

• Zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej (cukrzyca, mocznica, śpiączka, tężyczka);

• Chorzy leczonych doustnymi środkami p/cukrzycowymi, p/zakrzepowymi (antagonistami witaminy K) i sulfonamidami (kwas acetylosalicylowy wypiera te leki z połączeń z białkami co zwiększa pulę leków niezwiązanych z białkami i stwarza niebezpieczeństwo pojawienia się działań niepożądanych);

• Kobiety karmiące;

• Dzieci do 12 r.ż. ze względu na ryzyko wystąpienia zagrażającemu życiu zespołowi Reye`a;

• W przebiegu ospy wietrznej.

Eikozanoidy i niesteroidowe leki przeciwzapalne

Farmakologia wykłady Strona 1

FLA₂^*

COX

LOX

Syntaza prostacyklin

Syntaza tromboksanów

---