neuroleptyki, Technik farmaceutyczny, Farmakologia


Leki psycholeptyczne / psycholeptyki

Wiadomości wprowadzające:

Schizofrenia - choroba u podstawy której leżą wielowarstwowe zaburzenia osobowości z charakterystycznymi zaburzeniami odczuwania i kontaktu ze światem zewnętrznym. Choroba ta wiąże się z upośledzeniem percepcji, myślenia i emocji. Prawdopodobieństwo zachorowania 1%; określa się ją jako chorobę ludzi młodych gdyż 60% przypadków dotyczy ludzi między 15 a 30 rokiem życia. Z patofizjologicznego punktu widzenia podstawowe znaczenie mają:

W przebiegu schizofrenii mogą wystąpić następujące objawy kliniczne:

1. Objawy dodatnie zwane też wytwórczymi lub pozytywne - czyli objawy dodatkowe w stosunku do normalnego (?) funkcjonowania:

2. Objawy ujemne zwane też negatywnymi - czyli objawy zmniejszenia zdolności normalnego zachowania:

(*Urojenia - zaburzenia treści myślenia polegające na fałszywych przekonaniach, błędnych sądach, odpornych na wszelką argumentację i podtrzymywane mimo obecności dowodów wskazujących na ich nieprawdziwość)

Rokowanie - 20% przypadków prawie całkowite wyleczenie

Ponad 50% przypadków wymaga częstego leczenia → nawroty

Psychoza

Jest ogólnym terminem opisującym całą grupę zachowań, które mogą mieć różne przyczyny i dlatego nie jest traktowana jako osobna jednostka chorobowa tylko jako zespół zaburzeń psychicznych towarzyszących różnym chorobom psychicznym, np. schizofrenii.

Zaburzenia te określane są jako stan umysłu w którym doznaje się silnych zakłóceń w postrzeganiu rzeczywistości. Osoby z psychozą mogą doświadczać halucynacji, paranoidalnych urojeń i obsesji, nagłych zmian osobowości, a ich sposób myślenia ulega zwykle całkowitej dezorganizacji. Zwykle osoba w stanie psychozy nie ma jej świadomości i wydaje się jej, że funkcjonuje normalnie - to m.in. odróżnia psychozę od nerwicy (w nerwicy jest zachowana świadomość własnego stanu, dolegliwości).

Psychozy nie należy mylić z psychopatią, która jest stanem permanentnego zaburzenia osobowości związanego zwykle z utratą poczucia norm moralnych.

  1. Leki przeciwpsychotyczne / leki neuroleptyczne / neuroleptyki, zwane dawniej „dużymi trankwilizerami”

Są stosowane w terapii schizofrenii i chorób psychicznych przebiegających z psychozami, w których występują poważne upośledzenia funkcji umysłowych, zaburzenia procesów poznawczych i postrzegania (urojenia, omamy), niepokój, jak również zaburzenia uczuciowości, apatia, niedostosowanie i wycofanie się z aktywnego życia społecznego.

Mechanizm działania jest związany z hamowaniem przekaźnictwa dopaminergicznego. Neuroleptyki blokują receptory D w oun i na obwodzie ale ich działanie przeciwpsychotyczne wynika z blokowania receptorów D2 w układzie mezolimbicznym. Neuroleptyki atypowe dodatkowo hamują przewodnictwo serotoninergiczne w wyniku blokowania receptorów 5-HT2A - z tym wiąże się ich skuteczność w tłumieniu negatywnych objawów schizofrenii oraz mniejsza częstotliwość występowania objawów pozapiramidowych (w porównaniu do neuroleptyków klasycznych).

Efekty farmakologiczne i ogólne wskazania terapeutyczne

Podstawowym wskazaniem do stosowania neuroleptyków jest schizofrenia - u pacjentów z tą chorobą neuroleptyki tłumią stany pobudzenia psychomotorycznego, zmniejszają napięcie emocjonalne, lęk i objawy wytwórcze. Pomaga to pacjentowi nabrać dystansu do choroby tzn. jest on w stanie sam rozpoznać swój stan jako chorobliwy. Neuroleptyki atypowe zmniejszają objawy ujemne dzięki czemu choroba staje się mniej uciążliwa dla pacjenta. Leki te zapobiegają nawrotom schizofrenii.

Neuroleptyki podane jednorazowo nie znoszą objawów psychotycznych, działają natomiast uspokajająco i nasennie. Efekt przeciwpsychotyczny występuje dopiero po 2-3 tyg. stosowania leku.

Właściwości farmakokinetyczne

Neuroleptyki mogą być podawane per os, i.v., i i.m.; podane pers os szybko i całkowicie wchłaniają się z przewodu pokarmowego; okres półtrwania bardzo różny w zależności od grupy leków, między 6-60 godz. ; jako że neuroleptyki mają właściwości lipofilne to łatwo przenikają do oun ale ponadto do krążenia płodowego i mleka - dotyczy to szczególnie pochodnych fenotiazyny, które nie powinny być przyjmowane przez kobiety ciężarne - w I trymestrze ciąży ze względu na możliwe działanie teratogenne a w późniejszym okresie ze względu na uszkadzające działanie tych leków na układ nerwowy płodu.

Działania niepożądane

  1. ostre reakcje dystoniczne, tzw. dyskinezy - mimowolne, napadowe skurcze toniczne mięśni barków, twarzy, głowy, języka i in. - mogą pojawić się już w pierwszych dniach stosowania neuroleptyków a dotyczą one głównie pochodnych fenotiazyny i butyrofenonu; skutkiem wielomiesięcznego stosowania neuroleptyków w dużych dawkach są późne dyskinezy, które mają charakter zmian nieodwracalnych

  2. zespół parkinsonowski (patrz wykład dotyczący Ch. Parkinsona) i akatyzja - te działania pojawiają się po dłuższym okresie leczenia. O ile akatyzja (niepokój ruchowy, konieczność ciągłej zmiany pozycji) ustępuje po zmniejszeniu dawki leku, to zespół parkinsonowski wymaga odrębnej interwencji terapeutycznej

Neuroleptyki są lekami względnie bezpiecznymi. W psychiatrii stosowane są w dawkach wielokrotnie niższych od dawek, które mogłyby spowodować zatrucie. Jednak w czasie długotrwałego leczenia wysokimi dawkami może dojść do wystąpienia objawów zatrucia którymi są: pobudzenie (choć może wystąpić też efekt depresyjny), obrzęk błon śluzowych, obniżenie temperatury wewnętrznej ciała, tachykardia , hipotonia, drżenia mięśniowe, drgawki, arytmie, sinica. Leczenie zatruć - objawowe.

1. Klasyczne leki neuroleptyczne

a) Pochodne fenotiazyny:

Chloropromazyna jest najstarszym lekiem przeciwpsychotycznym (zsyntetyzowana ponad 50 lat temu), wykazuje dość zrównoważone działanie przeciwpsychotyczne i uspokajające, niekorzystnie natomiast działa w przypadkach obniżonego nastroju - może nie tylko nasilać istniejący stan depresyjny ale również sama wywiera działanie depresyjne; wywiera ponadto efekty pozapiramidowe oraz ma działanie hepatotoksyczne; bardzo często w trakcie leczenia lekami z grupy pochodnych fenotiazyny mogą wystąpić reakcje uczuleniowe w postaci przebarwień skóry twarzy i rąk.

Bezpieczniejszym lekiem jest promazyna, która wykazuje słabsze działania pozapiramidowe. Jednak również i działanie lecznicze jest słabsze.

Ciekawy profil farmakologiczny reprezentuje flufenazyna, która działa aktywizująco* (inne neuroleptyki z tej grupy takiego działania nie wykazują) i antyautystycznie lecz z drugiej strony łagodzi stany pobudzenia, dysforię i agresywność.

Lewomepromazyna wykazuje działanie przeciwdepresyjne * a przeciwspychotycznie działa bardzo słabo.

(*nietypowe właściwości jak na neuroleptyk)

b) Pochodne butyrofenonu

Efekty farmakologiczne: przeciwpsychotycznie, uspokajająco, wywierają objawy pozapiramidowe, nie działają aktywizująco ani przeciwdepresyjnie.

Zastosowanie kliniczne: Stosowane w różnych postaciach schizofrenii, w manii i w stanach podniecenia maniakalnego i w majaczeniu alkoholowym. Droperidol ponadto stosowany jest w anestezjologii do wywoływania neuroleptoanalgezji = NLA (patrz: znieczulenie ogólne)

c) Pochodne tioksantenu

Są bezpieczniejsze od pochodnych fenotiazyny, ponieważ wykazują słabsze działania pozapiramidowe.

Efekty farmakologiczne:

d) Pochodne difenylobutylopiperydyny

Pimozyd - oprócz wpływu psychotycznego wykazuje działanie aktywizujące i przeciwautystyczne; wywołuje znaczne objawy pozapiramidowe; stosowany w postaciach schizofrenii przebiegających z silnym zahamowaniem psychoruchowym.

II. Neuroleptyki atypowe

  1. Pochodne benzamidu

Sulpiryd ma słabe właściwości przeciwpsychotyczne, nie działa uspokajająco, natomiast wykazuje działanie aktywizujące - zwiększa napęd, podnosi nastrój, stąd uważa się, że wykazuje działanie przeciwdepresyjne; (biorąc pod uwagę taki profil działania nietrudno się dziwić, że klasyfikowane są jako neuroleptyki atypowe = nietypowe). Bardzo dobrze wpływa na ujemne objawy w schizofrenii; jest przeciwwskazany u pacjentów pobudzonych oraz wykazujących objawy manii (mogłoby dojść do nasilenia tych stanów). Wywołuje jedynie słabe objawy pozapiramidowe. Amisulpiryd ma podobne właściwości.

b) Pochodne dibenzodiazepiny

Klozapina - blokuje receptory D1 i D2 w strukturach mezolimbicznych mózgu, nie wpływając natomiast na receptory D w układzie pozapiramidowym i dlatego nie wywołuje (bądź tylko w nieznacznym stopniu) objawów pozapiramidowych. Efekty farmakologiczne: silnie przeciwpsychotycznie, uspokajająco, nie działa aktywująco ani przeciwdepresyjnie.

Leki tej grupy są obecnie podstawowymi środkami neuroleptycznymi do terapii chorób przebiegających z psychozami.

c) Pochodne benzotiazolu

Risperidon - najsilniejszy antagonista receptorów 5-HT2A. W znacznie mniejszym stopniu działa hamująco na receptory D2. Jest stosowany w terapii i profilaktyce schizofrenii. Jest szczególnie skuteczny w ostrych postaciach schizofrenii opornych na terapię innymi neuroleptykami; działa tez na objawy negatywne.

Działania niepożądane: objawy pozapiramidowe rzadko, częściej: bezsenność, stany lękowe i bóle głowy.

Tabela. Objawy uboczne i powikłania związane ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych II generacji

 

Amisulprid

Aripiprazol

Klozapina

Kwetiapina

Olanzapina

Risperidon

Sertindol

Ziprasidon

zaburzenia pozapiramidowe

+
(zależnie od dawki)

-

-

-

±
(przy małych dawkach)

+
(zależnie od dawki)

-

±
(przy małych dawkach)

sedacja

+

+

+++

++

++

+

-

+

zwiększenie masy ciała

+

±

+++

+

+++

+

+

±

zaburzenia przemian węglowodanów i lipidów

?

?

+++

++

+++

++

-

-

działanie cholinolityczne

-

-

+++

+

++

-

-

-

Lęk często jest mylony ze strachem. Lęk można określić jako stan oczekiwania przykrych doznań lub zagrażającego niebezpieczeństwa. Jest to uczucie pochodzące z wewnątrz, związane z naszymi wyobrażeniami i nie odnosi się do bezpośredniego zewnętrznego niebezpieczeństwa jak w przypadku strachu. Uczucie lęku (podobnie jak i strachu) wiąże się z równoczesnym występowaniem obiektywnych reakcji somatycznych charakterystycznych dla tzw. reakcji stresowych związanych z uwalnianiem dużych ilości katecholamin. Są to objawy wzmożonego napięcia mięśniowego, niespokojne ruchy i drżenia. Towarzyszy im zespół objawów autonomicznych, takich jak: przyspieszenie czynności serca, uczucie dławienia, wzrost ciśnienia krwi, wzmożone pocenie i ślinotok.

O lęku patologicznym, w odróżnieniu od fizjologicznego, mówimy wówczas gdy z powodu jego znacznego nasilenia, częstości występowania, a także długości trwania dochodzi do poważnych zaburzeń funkcjonowania organizmu.

Lęk jest jednym z najczęściej występujących objawów psychopatologicznych; jest głównym objawem takich zaburzeń jak: lęk napadowy, fobie, zespół lęku uogólnionego. Ponadto towarzyszy zespołom nerwicowym a także niektórym chorobom psychosomatycznym.

Nerwica

Przez pojęcie nerwica (często obecnie kwestionowane) rozumie się choroby w przebiegu których występują objawy dotyczące psychiki i ciała (objawy somatyczne).

  1. Zaburzenia psychiczne: lęk, niepokój, napięcie, irytacja, trudności w koncentracji

  2. Zaburzenia somatyczne w tym wegetatywne - mają one charakter czynnościowy → nie mają podłoża organicznego tzn. dochodzi do zaburzenia funkcji określonych narządów bez uszkodzenia czy zmian patologicznych w tych narządach; należą tu:

Zaburzenia typu fobii - są one szczególna formą lęku, który w znacznej mierze lub wyłącznie jest wywołany przez określone sytuacje, które obiektywnie nie są niebezpieczne. Przykładem jest lęk przed przebywaniem w tłumie ludzie oraz w otwartej przestrzeni (agorafobia) lub w ciasnych pomieszczeniach, np. w windzie (klaustrofobia).

Zaburzenia typu przymusu / kompulsywne / - w przypadku tych zaburzeń dochodzi do powtarzających się bezsensownych czynności, np. przymus stałego mycia rąk, przymus liczenia (liczone są stale najprzeróżniejsze przedmioty).

II. Leki przeciwlękowe / leki anksjolityczne / anksjolityki / kiedyś zwane też ataraktykami albo „małymi trankwilizerami”

1. Pochodne benzodiazepiny:

Pochodne beznodiazepiny stanowią obecnie najliczniejszą grupę leków przeciwlękowych; można im przypisać następujące efekty farmakologiczne:

Poszczególne leki wykazują jednak różnice względem wyżej wymienionych działań. I tak możemy wyróżnić benzodiazepiny (dalej będzie używany skrót BZD) o zrównoważonym profilu klinicznym lub o przeważającym działaniu anksjolitycznym, nasennym bądź przeciwdrgawkowym.

  1. Zrównoważony profil kliniczny: diazepam, chlorodiazepoksyd, bromazepam

  2. Przeważające działanie przeciwlękowe: lorazepam, oksazepam, prazepam, medazepam

  3. Silne działanie przeciwdrgawkowe: diazepam, klonazepam

  4. Silne działanie nasenne - triazolam, lormetazepam, estazolam, flurazepam, nitrazepam

Mechanizm działania:

Reakcje emocjonalne do których należą reakcje lękowe związane są z funkcjonowaniem takich struktur układu limbicznego jak jądro migdałowate czy hipokamp. W mechanizmie działania tych leków kluczową rolę odgrywa układ GABA-ergiczny, który jest głównym układem hamującym w oun ssaków. BZD nasilają hamujące działanie układu GABA-ergicznego, co wtórnie prowadzi do zmniejszenia aktywności różnych grup neuronów (neuronów: noradrenergicznych, serotoninergicznych, cholinergicznych i in.) będących pod hamującym wpływem układu GABA-ergicznego. BZD oddziaływają za pośrednictwem kompleksu receptorowego GABA-A w neuronach. Kompleks ten fizjologicznie jest pobudzany przez kwas GABA ale również w jego obrębie znajduje się miejsce wiązania BZD, które nazwano receptorem benzodiazepinowym. Pobudzenie kompleksu GABA-A przez BZD powoduje otwarcie kanałów chlorkowych w błonie komórkowej neuronu, w następstwie czego dochodzi do wnikania Cl- do wnętrza neuronu → w ten sposób potencjał wnętrza neuronu staje się jeszcze bardziej ujemny a więc ulega on hiperpolaryzacji = efektem tego jest hamowanie (tłumienie) czynności neuronów. W ten sposób dochodzi do hamowania czynności neuronów m.in. w takich strukturach limbicznych jak jądro migdałowate czy hipokamp. Powyższy mechanizm odpowiedzialny jest nie tylko za efekt przeciwlękowy BZD ale i również za ich działanie przeciwdrgawkowe, sedatywne, przeciwagresywne, nasenne i wywołujące niepamięć wsteczną.

Farmakokinetyka BZD

Ze względu na półokres trwania BZD dzielimy na:

  1. krótko działające:

  1. średniodługo działające

  1. długo działające

Zastosowanie kliniczne BZD:

Działania niepożądane

Środki ostrożności i przeciwwskazania

Tolerancja i rozwój uzależnienia

Podczas długotrwałego stosowania (ponad 3-4 miesiące) BZD dochodzi do stopniowego osłabienia ich działania i rozwoju tolerancji. Tolerancja rozwija się w stosunku do większości efektów BZD aczkolwiek są różnice w zakresie szybkości jej ujawniania się względem poszczególnych rodzajów efektów farmakologicznych. Najsłabiej i najwolniej rozwija się tolerancja wobec ich działania nasennego. Również wpływ przeciwlękowy długo utrzymuje się na niezmienionym poziomie. Stosunkowo szybko zanikają przeciwdrgawkowe właściwości BZD.

Po zakończeniu terapii BZD mogą wystąpić objawy zespołu abstynencyjnego → po odstawieniu długotrwale stosowanych benzodiazepin u ponad połowy pacjentów stwierdzono objawy zespołu abstynencyjnego, utrzymujące się nawet kilka tygodni.

Najczęściej występujące objawy odstawienie to: lęk, stany napięcia, dysforia, niepokój, zaburzenia koncentracji, bezsenność, depresja, rzadko drgawki. Zapobieganie wystąpieniu zespołu odstawiennego polega na stopniowym zmniejszaniu dawki leku.

Stosowanie BZD łatwo prowadzi do zależności fizycznej i psychicznej. Przyczyny zależności można podzielić na 2 rodzaje:

  1. Niepowodzenie w odstawieniu leku jest ściśle związane z wystąpieniem objawów zespołu abstynencyjnego, z powodu których wielu pacjentów powraca do ich stosowania po próbie odstawienia. Szczególnie niebezpieczne są BZD krótkodziałające - dotyczy to głównie lorazepamu i alprazolamu → aż 2/3 pacjentów powraca do ich stosowania po próbie odstawienia. Jest to głównie wynikiem tego, że objawy zespołu abstynencyjnego w przypadku BZD krótkodziałających pojawiają się bardzo szybko po odstawieniu leku i są bardzo intensywnie wyrażone. Zespół abstynencyjny w przypadku stosowania BZD długodziałających pojawia się później i przebiega znacznie łagodniej. Ponadto tolerancja na BZD długodziałające rozwija się wolniej. Dlatego uważa się, że terapia BZD długodziałającymi jest bezpieczniejsza i korzystniejsza w porównaniu do BZD krótkodziałających.

  2. Drugą przyczyną (choć o mniejszym znaczeniu) uzależnienia od BZD może być ich co prawda słabe, ale wystarczające działanie euforyzujące.

Ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia uzależnienia od BZD leki z tej grupy powinny być przepisywane na okres nie dłuższy niż 3 tygodnie. Dłuższa terapia wiąże się ze znacznym ryzykiem uzależnienia (wg niektórych okres terapii może być dłuższy i wynosić nawet do 6 tyg.).

Interakcje

BZD wchodzą w interakcje z wieloma lekami. Nasilają działanie alkoholu, neuroleptyków, leków przeciwhistaminowych, barbituranów, morfiny a ponadto glikozydów nasercowych. Przyjmowane łącznie z alkoholem mogą być przyczyną zgonu !

Przedawkowanie BZD prowadzi do zatrucia, które przejawia się sennością, ataksją (niezbornością ruchową), zaburzeniami widzenia a nawet śpiączką. Antidotum stanowi antagonista receptorów benzodiazepinowych flumazenil.

2. Agoniści receptorów serotoninergicznych

Uważane są za alternatywę dla BZD, szczególnie w leczeniu długotrwałym. Obecnie tylko buspiron znalazł szersze zastosowanie kliniczne.

Mechanizm działania i efekty farmakologiczne:

Efekt przeciwlękowy jest związany z pobudzeniem receptorów 5-HT1A w układzie limbicznym. Ujawnia on się dopiero po 2 tygodniach przyjmowania leku. Buspiron nie wywiera działania nasennego, przeciwdrgawkowego i sedatywnego (!?)

Zaletą tego leku jest brak działania uzależniającego, ponadto nie daje objawów zespołu abstynencyjnego.

Zastosowanie kliniczne

Buspiron jest lekiem z wyboru w terapii lęku uogólnionego, nerwic oraz stanów lękowych występujących w czasie leczenia odwykowego osób uzależnionych od alkoholu i nikotyny.

Działania niepożądane

Bóle i zawroty głowy, bezsenność, osłabienie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, ginekomastia. Nie należy go stosować z inhibitorami MAO.

Inne leki znajdujące zastosowanie w terapii zaburzeń lękowych

W leczeniu przewlekłych zaburzeń lękowych bardzo ważną rolę odgrywają leki przeciwdepresyjne (patrz wykład: leki przeciwdepresyjne), szczególnie z następujących grup:

W terapii zaburzeń lękowych zastosowanie znajdują czasem β-adrenolityki (β-blokery - szczegółowo patrz: leki działające na układ współczulny). Leki te wpływają hamująco na somatyczne objawy lęku takie jak np. kołatanie serca, potliwość czy drżenia rąk. Trzeba jednak pamiętać, że na lęk jako odczucie psychiczne nie mają wpływu.

W badaniach wykazano, że leki te są nieskuteczne w większości zaburzeń lękowych; znajdują głównie zastosowanie w opanowywaniu objawów somatycznych lęku scenicznego i lęku przed publicznymi wystąpieniami.

Leki nasenne / hypnotica/ i leki nasenne o działaniu uspokajającym / sedativo-hypnotica

Leki nasenne należy używać tylko wtedy, kiedy nie można usunąć przyczyny bezsenności czy innych zaburzeń snu. W czasie wyboru leku lekarz powinien ustalić czy występuje zaburzenie zasypiania czy spania.

I. Barbiturany

1. o średnim czasie działania (5-6 godz.)