LECZENIE OBJAWOWE ZAKAŻEŃ DRÓG ODDECHOWYCH W MEDYCYNIE RODZINNEJ
Prof. dr hab. n. med Andrzej Radzikowski
Dr n. med. Piotr Albrecht
I Katedra Pediatrii Akademii Medycznej w Warszawie
Słowa kluczowe: zakażenie dróg oddechowych, leczenie objawowe, leki przeciwgorączkowe, leki przeciwkaszlowe
WSTĘP
Zakażenia dróg oddechowych (zdo) to najczęstsze choroby wieku dziecięcego i najczęstsze schorzenia o charakterze rodzinnym. Ich pierwotną przyczyną są w przeważającej mierze (60-90%) wirusy takie jak: rhino- i orbiwirusy, wirusy RS, grypy i paragrypy oraz adenowirusy [1,2]. Profil etiologiczny zdo jest w Polsce bardzo podobny do obserwowanego na całym świecie [3]. Przeciw wymienionym wirusom medycyna, jak dotąd, nie dysponuje skutecznym leczeniem przyczynowym, dlatego istotną i podstawową rolę odgrywa racjonalna terapia objawowa. Charakterystyczną cechą rodzinnych zakażeń wirusowych jest polimorfizm obrazu klinicznego; ten sam czynnik etiologiczny np. wirus RS u dorosłych może przebiegać bezobjawowo lub powodować jedynie niewielki nieżyt nosogardła, u dzieci w okresie dojrzewania może zaostrzyć przewlekłe zapalenie zatok, u 2-latka spowodować podgłośniowe zapalenie krtani, a u 4-miesięcznego niemowlęcia to samo zakażenie może wywołać ostre zapalenie ucha środkowego lub zapalenie oskrzelików, a nawet płuc. Lekarz rodziny powinien wykazać orientację w tej różnorodności symptomatologii i umieć zastosować leczenie odpowiednie do nasilenia dolegliwości.
Wniknięcie do ustroju wirusów tropowych dla dróg oddechowych inicjuje odpowiedź zapalną, która z punktu widzenia patofizjologa jest reakcją obronną, jednak dla chorego jest źródłem szeregu dolegliwości i objawów, którym powinien umieć stawić czoło lekarz bezpośrednio opiekujący się pacjentem [4]. Do objawów tych należą m.in. gorączka, obfity surowiczy wyciek z nosa, a następnie zatkanie nosa, bóle głowy, ucha czy gardła, upośledzenie drożności trąbek słuchowych, krtani czy niekiedy oskrzeli (tzw. obturacja), czy też suchy, męczący kaszel. Są to objawy charakteryzujące pierwszą, obturacyjno-hipersekrecyjną fazę zapalenia. W drugiej, komórkowej fazie zapalenia wirusowego, cechującej się naciekiem komórkowym i zagęszczaniem wydzieliny śluzowej obecność gęstej trudnej do odkrztuszenia wydzieliny staje się podstawowym problem leczenia objawowego. W wyniku zatkania ujść oraz zalegania zagęszczonej wydzieliny, w której łatwo namnażają się bakterie kolonizujące nosogardło, łatwo dochodzi do wtórnego zakażenia bakteryjnego, co jest istotą trzeciej fazy zakażenia dróg oddechowych objawiającej się zmianą charakteru wydzieliny ze śluzowej w ropną, skokiem gorączki, a także wystąpieniem bólu. Na tym etapie zakażenia konieczne staje się zastosowanie antybiotyków, a także leczenia przeciwgorączkowego i przeciwbólowego. Leczenie objawowe, takie jak "odetkanie" zatkanych obrzękiem i nadmiarem gęstej wydzieliny przewodów i ujść, a także rozrzedzenie gęstej wydzieliny powinno, jak się wydaje, nie tylko złagodzić dolegliwości, ale w znacznej mierze zminimalizować ryzyko nadkażenia bakteryjnego. Nie ma na to jednak jak na razie jednoznacznych dowodów. Leczenie łagodzące objawy zapalenia ma zastosowanie jednak nie tylko we wtórnym, ale także pierwotnym zakażeniu bakteryjnym, tj. nie poprzedzonym zakażeniem wirusowym np. w anginie paciorkowcowej, której z reguły towarzyszy ból i gorączka. Koniecznej w tym wypadku antybiotykoterapii powinno towarzyszyć energiczne leczenie przeciwgorączkowe i przeciwbólowe. Współczesne leczenie objawowe powinno z jednej strony uwzględniać patofizjologiczne podstawy zapalenia, z drugiej zaś strony wykorzystywać leki o bezpiecznym i sprawdzonym, zgodnym z zasadami Evidence Based Medicine, działaniu. Podczas gdy bezpieczeństwo omawianych w tym artykule leków objawowych i wspomagających jest wystarczająco udokumentowane, to ich skuteczność jest znana lekarzom raczej z codziennej praktyki niż z "wiarygodnych i aktualnych publikacji", tj. publikacji spełniających współczesne wymogi stawiane badaniom tj. prawidłowo dokonanej randomizacji i podwójnj ślepej próby. Jeszcze słabiej udokumentowany jest wpływ tych leków na skrócenie czasu trwania dolegliwości i zapobieganie ewentualnym powikłaniom, w tym tzw. nadkażeniu bakteryjnemu. W swojej praktyce lekarze od wieków stosują także szereg innych skutecznych, choć często naukowo niedostatecznie udokumentowanych zabiegów pielęgnacyjnych, takich jak np. ochładzanie powietrza służące zmniejszeniu obturacji czy też nawilżanie powietrza oddechowego oraz nawadnianie chorego mające na celu upłynnianie gęstego śluzu [5]. Nie oznacza to, że lekarze powinni zaniechać takich sprawdzonych w ich indywidualnej praktyce działań, muszą jednak być przygotowani na to, że naukowa weryfikacja może wykazać brak faktycznej skuteczności ich dotychczasowych działań, co w konsekwencji powinno prowadzić do rewizji postępowania. Warto zapamiętać zdanie Johna G. Barletta, światowej sławy specjalisty leczenia zakażeń dróg oddechowych: "Medycyna zna niewiele chorób, w których stosuje się tak wiele nieskutecznych metod leczenia, jak ma to miejsce w wirusowych zakażeniach górnych dróg oddechowych" [6].
PATOFIZJOLOGIA ZAPALENIA INFEKCYJNEGO DRÓG ODDECHOWYCH
Zapalenie w obrębie dróg oddechowych wywołane przez wirusy przebiega w dwóch zasadniczych fazach. Pierwszej, określanej przez patofizjologów jako naczyniowa i fazie drugiej, określanej jako komórkowa. W wyniku inwazji wirusa dochodzi do częściowej martwicy oraz ogniskowej metaplazji nabłonka, co prowadzi do destrukcji i dysfunkcji aparatu rzęskowego. Jednocześnie uwalnia się szereg mediatorów zapalenia [7]. Wg danych pochodzących z badań nad ostrym zapaleniem ucha środkowego nasilenie syntezy i uwalniania czynnika martwicy guza (tumor necrosis factor - TNF), interlukiny 1 i 6 (IL-1, IL-6) poprzedza uwolnienie innych, tzw. wtórnych mediatorów zapalenia, takich jak bradykinina, histamina, prostaglandyny, leukotrieny, inerleukina 8 i tlenek azotu - NO [8]. Uwolnienie TNF, IL-1 i IL-6, klinicznie sygnalizowane jest podwyższeniem temperatury ciała spowodowanym pobudzeniem cyklooksygenazy podwzgórzowej (COX2? COX3?) i wzrostem syntezy prostaglandyn w podwzgórzu. Prowadzi to do przestawienia się tzw. termostatu na wyższy poziom, co w rezultacie powoduje wzrost temperatury ciała [9]. Pod wpływem TNF-, IL-1 i IL-6 dochodzi także do uwolnienia wtórnych mediatorów zapalenia, z których najważniejsze to kininy tkankowe, a przede wszystkim bradykinina [10,11], a następnie prostaglandyny i NO [12], acetylocholina uwalniana w wyniku drażnienia receptorów włókien czuciowych biegnących drogą nerwu błędnego - stąd używane niekiedy określenie zapalenie neurogenne [13]. Natomiast rola histaminy w zapaleniu wywołanym infekcją jest niejasna. Wg jednych danych, pochodzących z badań śluzówki nosa, u nie obciążonych skazą atopową nie odgrywa ona istotnej roli [14], a wg innych, np. podczas zapalenia błony śluzowej ucha środkowego dochodzi do wyraźnego wzrostu stężenia histaminy, a także tryptazy pochodzącej z mastocytów, co wpływać może na rozszerzenie naczyń i wzrost ich przepuszczalności [15]. Wszystkie wymienione wyżej wtórne mediatory ześrodkowują początkowo swoje działanie na mięśniówce gładkiej naczyń, powodując ich rozszerzenie i przesączanie płynu do podścieliska, czyli obrzęk. Stąd faza ta określana bywa także jako naczyniowa [16]. To rozszerzenie naczyń przybiera specjalną postać w obrębie jamy nosowej, gdzie występują tzw. zatoki żylne tj. jamiste rozszerzenia między siecią kapilarów a małymi żyłami. W stanie zdrowia zatoki są obkurczone, a krew żylna w 60% kierowana jest przez zespolenia tętniczo-żylne do żył z ominięciem sieci kapilarnej. W stanie zapalnym zatoki żylne rozszerzają się i ulegają wypełnieniu krwią, co odczuwane jest jako blokada nosa [16]. W początkowej fazie zapalenia w wyniku podrażnienia receptorów czuciowych, tzw. receptorów podrażnienia, dochodzi do uwolnienia acetylocholiny, która wraz z takimi mediatorami jak bradykinina, NO i prostaglandyny prowadzi do hipersekrecji objawiającej się obfitym wodnistym wyciekiem z nosa i suchym męczącym kaszlem spowodowanym spływającą do krtani wydzieliną z nosa. Wodnisty wyciek szybko ustępuje miejsca obrzękowi, który objawia się jako subiektywne uczucie zatkania nosa, trudności w połykaniu czy duszność wdechowa, gdy zajęta jest krtań i tchawica lub wydechowa, gdy zajęte są małe oskrzela i oskrzeliki. Rozszerzenie naczyń powoduje zwolnienie przepływu krwi i tzw. rolowanie lub toczenie się leukocytów po powierzchni śródbłonka. Sprzyja to przyleganiu i migracji tych komórek poza naczynia drogą tzw. diapedezy. Tak zaczyna się druga, tzw. komórkowa, faza zapalenia [16]. Wyżej wymienione cytokiny i wtórne mediatory zapalenia działają chemotaktycznie, ale szczególną rolę przypisuje się interleukinie 8 (IL-8). Z kolei tzw. czynnik stymulujący dojrzewanie makrofagów (GM-CSF) pobudza hematopoezę w szpiku [16]. Wszystko to sprzyja powstawaniu nacieku komórkowego w miejsce obrzęku. Jednocześnie dochodzi do zmian struktury śluzu. Płynny, surowiczy śluz warstwy zolowej, w której poruszają się rzęski, ulega wyraźnemu zgęstnieniu. Dzieje się tak z powodu tworzenia między przesączonymi białkami krwi, albuminami i globulinami a mukopolisacharydami śluzu kompleksów białkowo-mukopolisacharydowych, a także na skutek polimeryzacji mukopolisacharydów z tworzeniem się mostków dwusiarczkowych oraz innych zjawisk fizykochemicznych [17]. Zagęszczaniu śluzu sprzyjają takie neuropeptydy, jak tachykiny (neurokiny A i B, substancja P i neuropepyd K), a także powstające pod ich wpływem z kwasu arachidonowego leukotrieny (LTC4, LTB4, LTD4, LTE4) [12,17,18]. Udowodniono to w ostrym zapaleniu ucha środkowego o etiologii wirusowej [8], a także w przewlekłym zapaleniu zatok obocznych nosa [19]. Do zagęszczenia śluzu walnie przyczyniają się także: nawet niewielkie odwodnienie spowodowane tzw. niedopojeniem, wysuszenie powietrza oddechowego, a także niektóre leki, np. antyhistaminiki starszych generacji stosowane w nadmiarze i przede wszystkim zbyt długo.
W tej fazie zapalenia obserwuje się nasiloną obturację, a także tzw. gęsty (congested cough), początkowo nieproduktywny, kaszel. Zagęszczenie i zaleganie śluzu nie tylko pogłębia obturację, ale sprzyjać może rozplemowi bakterii, zwykle kolonizujących drogi oddechowe takich jak: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae i Moraxella catarrhalis, a niekiedy także Staphylococcus aureus. W takich okolicznościach stan nosicielstwa przechodzi w stan aktywnego zakażenia. Dochodzi ponownie do wzmożonego uwalniania cytokin fazy ostrej IL-1, IL-6, i TNF-, co klinicznie objawia się ponownym skokiem gorączki. Zakażenie bakteryjne powoduje uwalnianie z nabłonka dróg oddechowych i pobudzonych neutrofili interleukiny 8 (IL-8), która z kolei pobudza neutrofile do syntezy elastazy. Elastaza wraz z innym proteazami pochodzenia neutrofilowego i bakteryjnego, a także DNA-zą powodują destrukcję tkanek, co klinicznie objawia się tworzeniem ropnej wydzieliny, która dodatkowo upośledza oczyszczanie rzęskowe [19,20,21]. W pierwotnym zakażeniu bakteryjnym, np. w anginie paciorkowcowej czy zapaleniu nagłośni daje się zaobserwować intensywne przekrwienie i obrzęk odpowiadający fazie naczyniowej, a klinicznie przekrwienno-obrzękowej, po której nie następuje hipersekrecja, tylko dochodzi do wyraźnego nacieczenia zmienionej zapalnie tkanki, co odpowiada fazie komórkowej zapalenia. Daje się wówczas zauważyć wyraźne zgęstnienie śluzowo-ropnej wydzieliny.
OGÓLNA STRATEGIA LECZENIA OBJAWOWEGO I WSPOMAGAJĄCEGO W ZDO
Strategia leczenia objawowego i wspomagającego w zdo polega na uwzględnianiu patofizjologii zdo. W pierwszej wg patofizjologów naczyniowej [16], a wg klinicystów obrzękowo-wysiękowej fazie zapalenia [22] należy zmniejszyć nasilenie procesu zapalnego i towarzyszącą mu gorączkę i ból, przekrwienie i obrzęk, a także złagodzić suchy kaszel. Zastosowanie mają tu leki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, w tym niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i fenspiryd, leki obkurczające naczynia, zmniejszające wydzielanie i leki łagodzące kaszel. Bardzo ważna jest ekspozycja na chłodne powietrze.
W drugiej fazie, wg patofizjologów komórkowej [16], a wg klinicystów tzw. gęstej [22], objawiającej się obecnością gęstego śluzu, najważniejsze jest nawodnienie organizmu i nawilgocenie otoczenia. Jest to także odpowiedni czas na zastosowanie leków mukolitycznych i mukokinetycznych, a także wykrztuśnych. W tym okresie, w razie potrzeby, można nadal stosować leczenie przeciwgorączkowe i przeciwbólowe w tym NLPZ, natomiast nie należy kontynuować leczenia przeciwobrzękowego, przeciwhistaminowego i przeciwkaszlowego, ponieważ może ono upośledzać transport śluzowo-rzęskowy. Wyjątek stanowi fenspiryd, który nie upośledza transportu śluzowo-rzęskowego [23]. W trzeciej fazie zapalenia tj. nadkażenia bakteryjnego, obok antybiotykoterapii, w razie potrzeby, można i należy stosować leki przeciwgorączkowe i przeciwbólowe oraz przeciwzapalne (w tym NLPZ i fenspiryd), a także leki mukolityczne i mukokinetyczne, nie zapominając o dobrym nawodnieniu. W tej fazie zapalenia z zasady nie stosujemy leków przeciwobrzękowych i przeciwhistaminowych. Taka jest w zarysie strategia leczenia wirusowego zakażenia dróg oddechowych i wtórnego zakażenia bakteryjnego.
W pierwotnym zakażeniu bakteryjnym, np. w anginie paciorkowcowej czy też zapaleniu nagłośni, obok antybiotykoterapii najważniejsze jest zastosowanie leków przeciwgorączkowych i przeciwbólowych, i jednocześnie przeciwzapalnych (szczególnie NLPZ), natomiast inne leki np. przeciwobrzękowe i przeciwhistaminowe należy stosować bardzo ostrożnie i jak najkrócej i tylko w celu uzyskania doraźnej ulgi w postaci ułatwienia połykania i oddychania. Również w tej postaci zapalenia uzasadnione może być zastosowanie mukolityków i mukokinetyków w celu ułatwienia ewakuacji gęstej śluzowo-ropnej wydzieliny. Schematyczne przedstawienie strategii leczenia objawowego i wspomagającego zdo ilustruje rycina 1.
GORĄCZKA I BÓL - PATOFIZJOLOGIA I ZASADY LECZENIA
Jest to leczenie ważne w każdym wieku, szczególnie jednak w wieku dziecięcym i podeszłym, jako że dzieci i starcy szczególnie źle subiektywnie znoszą gorączkę. Co więcej, gorączka może doprowadzić u dzieci do drgawek, a u osób w wieku podeszłym do hipertermii. Gorączka i ból mogą towarzyszyć każdej fazie stanu zapalnego. Mogą zwiastować początek stanu zapalnego lub sygnalizować rozwój powikłań wynikłych z nadkażenia bakteryjnego. Gorączka jest następstwem przestawienia się, pod wpływem prostaglandyn syntetyzowanych przez cyklooksygenazę podwzgórzową (COX2?, COX3?), ośrodka termoregulacji na wyższy poziom [7,10]. Powoduje to skurcz naczyń obwodowych zmniejszający straty energii oraz wzmożoną produkcję ciepła na skutek drżeń mięśniowych. Podwzgórzowa cyklooksygenaza ulega pobudzeniu przez tzw. pirogeny endogenne. Są to białka syntetyzowane w komórkach wątrobowych i mózgowych pod wpływem cytokin (IL-1 i IL-6, TNF) uwalnianych przez makrofagi w wyniku działania na nie tzw. pirogenów egzogennych (wirusy, egzo- i endotoksyny bakteryjne) [23]. Wzmożona w przebiegu zapalenia synteza bradykininy, NO i prostaglandyn uwrażliwia receptory bólowe, tzw. nocyceptory, na działanie zewnętrznych bodźców bólowych. Bodźce te zostają przewiedzione przez komórki zwojów rdzeniowych (I neuron) do komórek rogów tylnych (II neuron) przeciwnej strony, szlakiem rdzeniowo-wzgórzowym do wzgórza (III neuron), a stąd do kory czuciowej mózgu w płacie ciemieniowym [24]. Gorączka, podobnie jak ból, jest niezwykle istotnym sygnałem alarmowym rozwijającego się procesu zapalnego. Jednak po ustaleniu rozpoznania gorączka traci swoją wartość informacyjną i z reguły staje się objawem przykrym, dręczącym dziecko oraz jego najbliższych. W związku z tym utrzymywanie się gorączki staje się często przyczyną wymuszania na lekarzach zbyt wczesnego i przeważnie niepotrzebnego wdrażania antybiotykoterapii. Gorączka zwiększa ponadto wydatek energetyczny, sprzyja odwodnieniu, a u predysponowanych dzieci (ok. 4%) może wywołać drgawki gorączkowe. Decyzję o leczeniu gorączki należy podejmować indywidualnie, bezwzględnie konieczne jest ono jednak tylko wtedy, gdy gorączka jest bardzo wysoka (> 41ź C) oraz towarzyszy jej ból i (lub) złe samopoczucie. Współcześnie można zauważyć jakby dwa podejścia do leczenia gorączki - bardziej umiarkowane wynikające z przesłanek teoretycznych wskazujących, że gorączka sama w sobie nie jest groźna dla chorego [25] i bardziej ofensywne, nastawione na bezwzględne dążenie do złagodzenia dolegliwości, w tym wysokiej gorączki, mające na celu zmniejszenie presji zaniepokojonych wysoką gorączką pacjentów [22], a w szczególności rodziców dzieci, którzy zwykle żądają bardziej radykalnego leczenia tzn. antybiotykoterapii. Nie bez znaczenia w tym podejściu jest także obawa przed wystąpieniem drgawek gorączkowych [22, 26, 27]. Podczas gdy wg współczesnego podejścia gorączkę można leczyć mniej lub bardziej intensywnie, m.in. w zależności od samopoczucia pacjenta, zagrożenia drgawkami i indywidualnego podejścia lekarza, to możliwie najskuteczniejsze leczenie bólu jest znakiem czasu. W Polsce panuje jednak pewne zamieszanie w doborze odpowiedniego sposobu leczenia bólu i gorączki, mimo że nie brak jednoznacznych zaleceń także w rodzimym piśmiennictwie. Zalecenia te mają jednak, jak dotychczas, formę indywidualnych opinii opartych na Aktualnych i Wiarygodnych Publikacjach (POWAB) i własnym doświadczeniu klinicznym, nie są jednak wynikiem zbiorowego opracowania [22, 25, 26, 27]. Obok leków podstawowych zaakceptowanych przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) w leczeniu gorączki i bólu, w tym nowotworowego, tj. paracetamolu i ibuprofenu [28, 29, 30], nadal stosowane są leki bezwzględnie przeciwwskazane u dzieci jak aspiryna lub aminofenazon (Piramidon), a także zasadniczo nieznany i nie uznany w krajach anglosaskich metamizol (Pyralgina). Lek ten nadal popularny i często stosowany wymaga wg doświadczenia internistów szczególnej ostrożności u ludzi w podeszłym wieku, u których wraz ze spadkiem gorączki lub ustąpieniem bólu prowadzić może do zapaści naczyniowo-sercowej. Natomiast paracetamol może być bezpiecznie stosowany u ludzi w podeszłym wieku pod warunkiem nieuszkodzonej czynności wątroby. Zgodnie z zasadami leczenia bólu nowotworowego przeciwbólowe działanie paracetamolu lub ibuprofenu może być wzmocnione zastosowaniem słabych opioidów tj. kodeiny lub tramadolu, a jeśli to postępowanie okaże się niewystarczające, to należy zastosować silny opioid - najczęściej morfinę. Zastosowanie tej "drabiny" leków w odniesieniu do bólu nie nowotworowego może budzić kontrowersje, ale w dobie bezwzględnej walki z bólem wydaje się uzasadnione. Najszybszym i najprostszym sposobem obniżenia gorączki, często, niestety, źle akceptowanym przez dzieci, jest zastosowanie metod fizycznych, takich jak kąpiel w wodzie o temperaturze o 1ź C niższej niż aktualna ciepłota ciała, przetarcie ciała gąbką z wodą, zawinięcie w mokry ręcznik, przyłożenie lodu na głowę lub pachwiny. Podkreśla się, że zabiegi ochładzające powinny być poprzedzone, na 30-40 min, podaniem paracetamolu, aby przestawić termostat podwzgórzowy na niższy poziom, inaczej bowiem nie tyle obniża się gorączkę, co powoduje bardzo silne dreszcze [30]. Takie postępowanie należy traktować jako uzupełniające do działania antypiretyków, a nie jako leczenie z wyboru zdolne zastąpić leki przeciwgorączkowe. Natomiast zewnętrzne ochładzanie jest metodą z wyboru w hipertermii wynikającej z przegrzania organizmu - gdyż w takiej sytuacji leki przeciwgorączkowe działają słabo [30]. Farmakologiczne zwalczanie gorączki ma na celu przestawienie ośrodka termoregulacji na niższy, prawidłowy poziom, poprzez zmniejszenie ośrodkowej syntezy prostaglandyn oraz, o ile to możliwe, obwodowej syntezy cytokin pirogennych. Podstawowy lek przeciwgorączkowy (i przeciwbólowy) paracetamol działa jednak jedynie ośrodkowo, hamując podwzgórzową syntezę prostaglandyn. Jego centralne działanie przeciwbólowe polega na hamowaniu syntezy NO w obrębie rdzenia kręgowego i syntezy prostaglandyn w obrębie wzgórza [8, 23, 31]. Ibuprofen natomiast, poza działaniem ośrodkowym paracetamolopodobnym wywiera także działanie obwodowe, polegające na hamowaniu uwalniania cytokin stymulujących wątrobową i mózgową syntezę pirogenów endogennych [11, 22, 26, 27].
PARACETAMOL (Acetaminofen)
Paracetamol odkryty ponad 100 lat temu jest szeroko stosowany w krajach anglosaskich od 50 lat, a od 40 lat dostępny bez recepty. Zyskał on sobie opinię leku skutecznego i bezpiecznego zarówno u dorosłych, jak i dzieci, i z tego powodu zalecany jest jako lek pierwszego rzutu w leczeniu bólu i gorączki przez WHO i Amerykańską Akademię Pediatrii AAP [32, 33, 34]. W Polsce lek ten jest z powodzeniem stosowany od blisko 20 lat, a doświadczenia kliniczne z nim związane zaowocowały opracowaniami monograficznymi [35,36].
Jest aktywnym metabolitem acetanilidu i fenacetyny, znanych choć już nie stosowanych leków przeciwbólowych i przeciwgorączkowych. Związek ten niezwykle szybko pokonuje barierę krew-mózg i we wzgórzu oraz podwzgórzu hamuje syntezę prostaglandyn blokując tzw. indukcyjną COX2, zwaną też COX3 [8]. Po podaniu doustnym wchłania się szybko i prawie całkowicie. Jego biodostępność po podaniu doustnym wynosi ok. 80-90%, podczas gdy po podaniu doodbytniczym jest zdecydowanie mniejsza i wynosi 62-88%. Maksymalne stężenie leku po podaniu per os występuje między 30 a 90 min, a po podaniu per rectum między 120 a 240 min. Wymagane stężenia terapeutyczne we krwi (10-20 mg/l) uzyskuje się zwykle po dawce 10-15 mg/kg p.o. u dzieci i 750-1000 mg u dzieci powyżej 12 r.ż. i dorosłych i po dawce 20-30 mg/kg per rectum u dzieci i 1500-2000 mg u dzieci powyżej 12 r.ż. i dorosłych. U dorosłych maksymalna dawka dobowa wynosi per os 4-6 g, a per rectum do 8,0 g [37, 38, 39, 40, 41, 42, 43]. Dożylna postać paracetamolu - proparacetamol, nie została jeszcze zarejestrowana w Polsce dla dzieci do 12 r.ż., ale jest z powodzeniem stosowana u dzieci we Francji i w razie bardzo nasilonego bólu lub/i wysokiej gorączki może być zastosowany u dzieci w dawce 30 mg/kg/dawkę do 2000 mg/dawkę u dzieci starszych i u dorosłych i do 150 mg/kg/dobę u dzieci, aż do 8000 mg/dobę u dzieci starszych i dorosłych (tabela 1).
Acetaminofen jest inaktywowany w wątrobie. Ok. 5% ulega przemianie w hepatotoksyczny N-acetyloimidochinon. Traci on swoją toksyczność po połączeniu z cysteiną, której źródłem w warunkach naturalnych jest glutation wątrobowy. Im mniejsze dziecko, tym większa zawartość glutationu i tym większa tolerancja na przedawkowanie, stąd tak rzadkie przypadkowe zatrucia paracetamolem u dzieci i dlatego lek ten, jako jeden z niewielu, dopuszczony jest do stosowania u noworodków, a nawet wcześniaków [44]. Egzogennym detoksykantem, stosowanym w przypadku zatruć, jest N-acetylocysteina . Stężenie terapeutyczne paracetamolu 10 mg/l jest 10 razy mniejsze niż najniższe toksyczne 120 mg/l. Warunkuje to bezpieczeństwo stosowania tego leku [45, 46, 47]. Dość liczne przypadki zatruć wśród angielskich nastolatków mają charakter zamierzonego działania w celach samobójczych, ale i te wcale nie tak często prowadzą do zgonu [48].
IBUPROFEN
Ibuprofen w Polsce stosowany jest szerzej od kilku lat m.in. po opublikowaniu decyzji Komisji Ekspertów przy Konsultancie Krajowym [49] i doczekał się już monografii [50] oraz numeru specjalnego Pediatrii po Dyplomie [51].
Jest pochodną kwasu propionowego i zaliczany jest do tzw. niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Hamuje on cyklooksygenazę konstytutywną (COX1), występującą głównie w nerkach i przewodzie pokarmowym (żołądek) i pełniącą w tych narządach rolę ochronną oraz cyklooksygenazę indukowalną (COX2), odpowiedzialną za syntezę prozapalnych prostaglandyn w miejscu urazu lub zapalenia oraz w podwzgórzu. Dodatkowe działanie przeciwzapalne ibuprofenu wiąże się z hamowaniem syntetazy NO w ognisku zapalnym tzw. NOS-2, a działanie przeciwbólowe wynika z hamowania syntetazy NO w rdzeniu kręgowym tzw. NOS-3 [52]. Niższe dawki ibuprofenu (5 mg/kg/dawkę) mają jedynie ośrodkowe działanie przeciwgorączkowe i przeciwbólowe. Wyższe dawki (10 mg/kg/dawkę) dodatkowo wywierają łagodne obwodowe działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe, wystarczające jednak do złagodzenia zapalenia towarzyszącego ostrej infekcji wirusowej [53].
Ibuprofen podany przed posiłkiem bardzo szybko i niemal całkowicie (w 95%) wchłania się z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie leku uzyskuje się w 1-2 godz. po przyjęciu tabletki i po ok. 1 godzinie po zażyciu zawiesiny i podobnie jak czas półtrwania wynoszący 1,6 godz. nie zależy od dawki. Czasy te determinują konieczność podawania leku co 6 godzin. Jego metabolity, jak i niewielka ilość w postaci niezmienionej, wydalane są w 90% przez nerki. 10% wydzielane jest z żółcią, a następnie z kałem [54].
Ibuprofen jako nieselektywny NLPZ wykazujący pewne powinowactwo do żołądkowej i nerkowej COX-1 w porównaniu z paracetamolem nie oddziałującym na tę cyklooksygenazę, cechuje się większą od niego potencjalną gastrotoksycznością i nefrotoksycznością. W porównaniu jednak z innymi stosowanymi od lat nieselektywnymi NLPZ ibuprofen jest pod tym względem lekiem bardzo bezpiecznym. Sugerowały to najpierw badania in vitro, które wykazały bardzo korzystny wskaźnik selektywności tzn. zdolność blokowania prozapalnych COX-2 (i NOS-2) w stosunku do blokowania ochronnej COX-1. Wskaźnik ten okazał się np. około 10 razy korzystniejszy dla ibuprofenu niż dla aspiryny [55, 56]. Wyżej opisane badania in vitro okazały się zbieżne z analizą gastrotoksyczności dokonaną na podstawie raportów epidemiologii krwawień i innych dolegliwości żołądkowych w przebiegu leczenia NLPZ, które wykazały, że ibuprofen w umiarkowanych dawkach (u dzieci 5-10 mg/kg/dawkę, do 40 mg/kg/dobę i u dorosłych 200-400 mg/dawkę i do 1200 mg/dobę) jest jednym z najmniej gastrotoksycznych NLPZ starszej generacji i najmniej gastrotoksycznym NLPZ dostępnym bez recepty [57, 58]. Następnie w badaniach epidemiologicznych porównujących bezpieczeństwo stosowania ibuprofenu z bezpieczeństwem stosowania paracetamolu i aspiryny przeprowadzonych u blisko 9000 dorosłych potwierdzono zalety ibuprofenu jako leku bezpiecznego [59]. Ibuprofen okazał się bezpieczny także dla dzieci, w tym niemowląt do 2 r.ż. [60, 61].
Kliniczne badania porównawcze ibuprofenu w dawce 5-10 mg/kg, z paracetamolem w dawce 10-15mg/kg jako punktem odniesienia, wykazały taką samą lub nie różniącą się znamiennie skuteczność [62, 63, 64, 65, 66]. W innych badaniach ibuprofen okazał się silniejszym i o trwalszym działaniu antypiretykiem niż paracetamol [67, 68, 69, 70, 71, 72]. Dokonana w 1997 roku metaanaliza wykazała nieco wyższą skuteczność przeciwgorączkową ibuprofenu [73]. Podobnie stwierdzono lepsze działanie przeciwbólowe ibuprofenu w bólach gardła i ucha [74, 75, 76, 77, 78, 79]. Silniejszy przeciwgorączkowy i przeciwbólowy efekt ibuprofenu w stosunku do paracetamolu wynikać może z jego działania przeciwzapalnego, co czyni go szczególnie przydatnym w pediatrii, gdyż gorączka i ból są w tej grupie wiekowej najczęściej następstwem zapalenia (np. w przebiegu infekcji górnych i dolnych dróg oddechowych). Ciekawostką jest jednak, że ponowna statystyczno-matematyczna analiza wyników Bertina i wsp. w odniesieniu do bólu w ostrym zapaleniu ucha środkowego [79] dokonana przez J. Mrukowicza nie wykazała różnic w efektach działania ibuprofenu i paracetamolu [80]. Jest to przykład na tzw. rozumowanie patofizjologiczne, z którego zdaje się wynikać, że tzw. lek przeciwzapalny, przeciwbólowy i przeciwgorączkowy powinien być skuteczniejszy niż lek wyłącznie przeciwbólowy i przeciwgorączkowy, może nie sprawdzić się w prawidłowo przeprowadzonych badaniach klinicznych i prowadzić do fałszywych wniosków. Ibuprofen nie powinien być jednak, mimo że został dopuszczony do obrotu jako lek bez recepty (OTC), stosowany bez ograniczeń i ostrzeżeń w tzw. samoleczeniu. Z tego powodu nie powinien być także stosowany w dawkach bliskich przeciwzapalnym dłużej niż 3-5 dni bez konsultacji z lekarzem. Wskazania do stosowania ibuprofenu w pediatrii przedstawia tabela 2.
Zalety i wady paracetamolu i ibuprofenu zestawiono w tabeli 3.
Jak zatem powinna kształtować się wzajemna strategia ibuprofenu i paracetamolu. Paracetamol ze względu na bezpieczeństwo stosowania powinien być traktowany jako podstawowy lek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy u osób gorączkujących lub odczuwających ból w przebiegu zdo w każdym wieku, od okresu noworodkowego aż do późnej starości i zasadniczo bez specjalnych ograniczeń czasowych. Limit trzech dni zawarty w większości ulotek dotyczy samodzielnego stosowania leku przez chorych lub ich opiekunów, i oznacza konieczność zgłoszenia się do lekarza, jeśli wysoka gorączka trwa dłużej niż trzy dni. Pozycja paracetamolu jako leku podstawowego nie oznacza, że w każdym bólu i w każdej gorączce musi być on zawsze stosowany jako pierwszy. W przypadku wyraźnie zaznaczonych objawów zapalenia przy braku gorączki lub przy niewysokiej gorączce zastosowanie ibuprofenu, a nie paracetamolu, wydaje się postępowaniem bardziej racjonalnym. Jest to jednak leczenie na 3-5 dni. Potem powinno być ono przerwane i w razie utrzymywania się bólu lub pojawienia gorączki i/lub nasilenia bólu zamienione na paracetamol, który może być stosowany u dzieci tak długo, jak wymaga tego sytuacja kliniczna. Również jeśli zdo towarzyszą wymioty lub biegunka zagrażające odwodnieniem, to ze względu na potencjalną nefrotoksyczność, a także brak postaci parenteralnej i doodbytniczej ibuprofenu, paracetamol jest właściwym lekiem przeciwbólowym i przeciwgorączkowym, który w razie wymiotów może być podany doodbytniczo, a nawet w postaci proparacetamolu dożylnie. W przypadku bardzo nasilonego bólu, np. towarzyszącego ostremu zapaleniu ucha środkowego, paracetamol powinien być wzmocniony słabym opioidem, kodeiną lub tramadolem, co przedstawiono już w "Standardach Medycznych" [26, 27, 28] i co odpowiada II szczeblowi drabiny przeciwbólowej wg instrukcji WHO [29].
TRAMADOL I KODEINA
Tramadol jest agonistą receptorów opioidowych, ale hamując zwrotny wychwyt noradrenaliny i serotoniny wzmaga działanie zstępujących dróg antynocycetywnych. Tramadol stosuje się u dzieci do 14 r.ż. w dawce 1-2 mg/kg/dawkę, nie przekraczając 8 mg/kg/dobę najlepiej w kroplach lub czopku. U dzieci powyżej 14 r.ż. dawka 50-100 mg może być powtarzana co 2 godz., tak jednak aby nie przekroczyć 400 mg /dobę. U ludzi dorosłych, w tym ludzi w podeszłym wieku, bezpieczna maksymalna dawka dobowa wynosi 600 mg /dobę. W Polsce dostępny jest Tramadol i Tramal w kroplach (1 kropla - 2,5 mg, kapsułki po 50 mg i iniekcje po 50 mg/1ml, 100 mg/1 ml oraz Tramal dodatkowo w czopkach 100 mg. Kodeina też znajduje zastosowanie jako dodatek do paracetamolu - są nawet gotowe preparaty kombinowane zawierające paracetamol w dawce 500 mg i kodeinę 30 mg. U dzieci kodeinę stosuje się w dawce 4 mg /kg/dobę w 3-4 dawkach podzielonych (co 4-6 godz.), a u dorosłych na ogół nie przekraczamy 400 mg/dobę. Maksymalna bezpieczna dawka dobowa wynosi 600 mg. Kodeinę stosujemy obecnie coraz rzadziej ze względu na wywoływane przez nią zaparcia, szczególnie kłopotliwe u małych dzieci i ludzi starych [35,81]. Tromadol i kodeinę należy zawsze stosować łącznie z paracetamolem.
Osobnego omówienia wymaga łączne stosowanie paracetamolu i ibuprofenu w przypadkach, gdy zastosowanie jednego z tych leków okazało się nieskuteczne. Po swym ponownym odkryciu w 1950 r. paracetamol był stosowany z powodzeniem łącznie z aspiryną [82]. Możliwość łącznego stosowania paracetamolu i ibuprofenu w zdo zaproponowali i wstępnie sprawdzili Van Esch i wsp. z Holandii w 1995 r. [70]. W bólu pooperacyjnym stosowano łącznie proparacetamol (dożylnie) z inną bardziej gastro- i nefrotoksyczną pochodną kwasu propionowego - ketoprofenem [83].
W przypadku bardzo wysokiej gorączki, nie ustępującej po samym paracetamolu czy ibuprofenie lekarz ma do wyboru trzy możliwości: 1. podać metamizol, którego bezpieczeństwo działania u dzieci, a także u dorosłych nie zostało nigdy nowocześnie zbadane, który jest jednak od dawna z powodzeniem i bezpiecznie stosowany, a obserwowane działania uboczne dotyczą przede wszystkim ludzi w podeszłym wieku [81]; 2. zastosować łącznie paracetamol i ibuprofen wzmacniając iuzupełniając w ten sposób działanie przeciwbólowe i przeciwgorączkowe paracetamolu przeciwzapalnym działaniem ibuprofenu, co zaproponowano już poprzednio na łamach SM i w innych zaleceniach [26, 27]. Zasadność stosowania takiego połączenia została ostatnio zakwestionowana, jako że dotychczas brak naukowych danych wskazujących na bezpieczeństwo i skuteczność takiego postępowania [84]. W związku z tym autorzy tego opracowania zalecają ostrożność przy stosowaniu takiej kombinacji leków, nie wykluczając jednak takiego połączenia.[84]
Natomiast nie należy stosować łącznie paracetamolu i ibuprofenu w czasie ospy wietrznej i w okresie powikłań po ospie wietrznej, gdyż może to się przyczyniać do inwazyjnych zakażeń paciorkowcowych przebiegających z martwicą tkanek miękkich.[85]
OBTURACJA WYNIKŁA Z PRZEKRWIENIA OBRZĘKU I WZMOŻONA SEKRECJA - METODY LECZENIA
Niezwykle istotna w I fazie zapalenia jest ekspozycja na chłodne wilgotne powietrze, co prowadzi do obkurczenia naczyń i zmniejszenia obrzęku bez jednoczesnego negatywnego wpływu na ruch rzęsek i zagęszczanie wydzieliny obserwowanego przy dłuższym stosowaniu -sympatykotoników i antyhistaminików [86, 87, 88]. Naukowo udało się potwierdzić pozytywny wpływ chłodnego powietrza w ostrym podgłośniowym zapaleniu krtani [5].
Obturacja dróg oddechowych wynika z przekrwienia i obrzęku typowego dla I fazy zapalenia, co jest następstwem współdziałania mediatorów tworzących tzw. zupę zapalną (bradykinina, prostaglandyny, tlenek azotu (NO), histamina, serotonina oraz acetylocholina) [9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 88, 89, 90] oraz z zalegania gęstego śluzu, co jest typowe dla II tzw. komórkowej i III "ropnej" fazy zapalenia [15, 16, 88 ,89, 90, 91, 92]. U niemowląt obturację pogłębia naturalna wąskość ujść przy tej samej co u dorosłych grubości śluzówki, a nawet większej obfitości tkanki podśluzowej i większego zagęszczenia gruczołów [91]. Stąd bierze się niekiedy dramatyczny obraz niektórych chorób np. podgłośniowego zapalenia krtani czy obturacyjnego zapalenia oskrzeli i oskrzelików. Również blokada nosa, w której specjalną rolę odgrywa przepełnienie krwią zatok żylnych, bywa u noworodków i małych niemowląt przyczyną poważnych trudności w ssaniu i oddychaniu, a zatkanie ujść z zatok sitowych może być u niemowląt przyczyną zapalenia sitowia i tkanek miękkich oczodołu i twarzy.
Największe znaczenie kliniczne ma jednak upośledzona drożność trąbek słuchowych, szczególnie u niemowląt i małych dzieci, leży ona bowiem u podłoża ostrego zapalenia ucha środkowego [93, 94]. Podobnie zatkanie ujść z zatok sprzyja rozwojowi ostrego zapalenia zatok obocznych nosa u dzieci starszych i dorosłych. [95, 96]. W jamie nosowej obrzęk śluzówki poprzedzony jest zwykle hipersekrecją objawiającą się obfitym wyciekiem z nosa i napadami suchego kaszlu. Za hipersekrecję odpowiedzialna jest przede wszystkim acetylocholina, mediator układu parasympatycznego, a także prostaglandyna PGD-2 i fosfatydylocholina (PAF). Wiodącą jednak rolę u nieobciążonych skazą atopową odgrywa bradykinina [10, 14], a u atopików histamina [15]. Obturacja sprzyja zaleganiu wydzieliny, co toruje drogę nadkażeniu bakteryjnemu m.in. patogenami tlenowymi, takimi jak: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis. W miarę trwania procesu zapalnego dochodzi do wzrostu Staphylococcus aureus, a niekiedy nawet Pseudomonas aeruginosa. W wyniku zużycia tlenu dojść może do wtórnego rozplemu beztlenowców [92, 93, 94, 95, 96]. Zmniejszenie sekrecji i obturacji wynikłej z obrzęku typowego dla pierwszej fazy zapalenia wirusowego można uzyskać stosując leki obkurczające naczynia krwionośne oraz leki hamujące sekrecję, a obturację wynikłą z zalegania gęstego śluzu, co ma miejsce w drugiej fazie zapalenia, łagodzą leki upłynniające śluz. Leki obkurczające naczynia, czyli -sympatykomimetyki zmniejszają głównie obrzęk, w mniejszym zaś stopniu hamują sekrecję. [97] Natomiast leki hamujące układ parasympatyczny bezpośrednio hamują sekrecję. W tym celu wykorzystuje się "stare" lub tzw. klasyczne leki przeciwhistaminowe wykazujące poza pożądanym działaniem blokującym receptory histaminowe działania uznawane w alergologii za niepożądane tj. działanie sedatywne, a także umiarkowane działanie antycholinergiczne [98, 99, 100]. Stąd pomysł aby łączyć -sympatykotoniki i antyhistaminiki starej, a także nowej generacji [100, 101, 102, 103]. Połączenie -sympatykotoników ze starymi antyhistaminikami niewątpliwie łagodzi dolegliwości spowodowane przekrwieniem, obrzękiem i hipersekrecją, stąd dość powszechne stosowanie tych leków w medycynie północnoamerykańskiej i zachodnioeuropejskiej.
Podobny efekt terapeutyczny wykazano dla niesterydowych leków przeciwzapalnych szczególnie w połączeniu z -sympatykotonikami [104, 105].
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE
W zakażeniach dróg oddechowych rola histaminy jako mediatora zapalenia jest przedmiotem kontrowersji. Wyniki jednych badań zaprzeczają jej istotnej roli w zdo [14], inne natomiast przeciwnie, podkreślają jej wiodącą rolę [15], zwłaszcza w zakażeniu RSV i wirusem grypy. Nie ulega natomiast wątpliwości, że w przebiegu zapalenia dochodzi do pobudzenia układu parasympatycznego, jak i układu NANC, co objawia się hipersekrecją [16]. Stąd patofizjologiczne uzasadnienie zastosowania klasycznych antyhistaminików, których działanie parasympatykolityczne hamujące sekrecję, uzupełnia działanie a-sympatykotoników skierowane na obkurczanie naczyń [99, 100, 101, 102, 103]. Co więcej, sedatywne działanie tych leków niweluje, resztkowe co prawda, ale pobudzające oun działanie sympatykotoników. Dlatego od dawna w zdo stosuje się połączenia -sympatykotoników ze starymi antyhistaminikami, natomiast w alergologii a-sympatykotoniki łączy się z nowymi, wysoce selektywnymi antyhistaminikami [101, 102, 103]. Tabela 4 przedstawia podstawową klasyfikację leków o działaniu antyhistaminowym, tabela 5 chemiczny podział antyhistaminików I generacji, powszechnie stosowanych w zdo, a tabela 6 dawkowanie tych leków. W Polsce w latach 70.Đ 80. najbardziej popularna była prometazyna, a obecnie w zdo najczęściej stosuje się klemastynę i hydroksyzynę. Dimetyndyna należąca do pochodnych alkiloaminowych ze względu na swe nieznaczne działanie sedatywne i umiarkowane parasympatykolityczne - zajmuje miejsce pośrednie między starymi i nowymi antyhistaminikami. Występuje w postaci kropli dla niemowląt od 2 m.ż., kapsułkach retard po 12 r.ż, a także iniekcjach dożylnych. Osobnymi postaciami są żel i emulsja do leczenia miejscowego dostępne bez recepty.
Lekom przeciwhistaminowym starszej jak i nowej generacji, a w szczególności ceteryzynie przypisuje się także działanie przeciwzapalne. Polega ono na zmniejszeniu ekspresji tzw. cząstek adhezywnych ICAM-1, które są jednocześnie receptorem dla rinowirusów, co w oczywisty sposób ogranicza inwazję nabłonka oddechowego przez te wirusy. Ograniczenie inwazji wirusowej zmniejsza uwalnianie histaminy z bazofilów, a także IL-8 z nabłonka - najważniejszej cytokiny chemotaktycznej - co zmniejsza w rezultacie nasilenie nacieku komórkowego (głównie eozynofilowego). W II komórkowej fazie zapalenia antyhistaminiki wykazują swe przeciwzapalne działanie na poziomie komórkowym, zapobiegając gromadzeniu się jonów wapnia we wnętrzu komórek, hamując aktywność białkowej kinazy C (PKC), hamują czynność tzw. białka G i zmniejszają liczbę miejsc do przyłączenia DNA do czynnika jądrowego kappa B (NF-xB). Stąd perspektywy zastosowania nowych antyhistaminików, a w szczególności ceteryzyny nie tylko w "czystym" zapaleniu alergicznym, ale także w zapaleniu wywołanym przez wirusy, a w szczególności w zapaleniu wirusowym u atopików [106, 107].
ALFA-SYMPATYKOMIMETYKI
Na świecie najczęściej stosowanymi lekami obkurczającymi naczynia są mniej lub bardziej wybiórcze a-sympatykomimetyki. Należą do nich stosowane doustnie: pochodna adrenaliny - fenylefryna i pochodne efedryny - jej izomer pseudoefedryna i jej metabolit - fenylpropanolamina (norefedryna) oraz stosowane miejscowo pochodne imidazolowe, wśród których najbardziej znane to ksylometazolina, oksymetazolina i nafazolina [90, 97, 108, 109].
W Polsce wciąż jeszcze najczęściej używanym, choć nie najlepszym, -sympatomimetykiem jest efedryna. Pobudza ona bowiem nie tylko -receptory na obwodzie, ale także na drodze pośredniej -receptory w o.u.n. To działanie odpowiedzialne jest za stany pobudzenia o.u.n. związane ze stosowaniem tego leku. Efedryna wywiera ponadto pobudzający wpływ na receptory ß-1 w sercu (co wywoływać może tachykardię) oraz wykazuje umiarkowanie silne działanie bronchodilatacyjne poprzez pobudzenie ß-2 receptorów w oskrzelach. Dawkowanie doustne: 3 mg/kg/dobę co 4-8 godz. Dawkowanie maksymalne u dzieci powyżej 12 r.ż. i u dorosłych 75 mg/dobę.
Nowsze alfa-stymulatory naczyniowe: pseudoefedryna, norefedryna i fenylefryna podawane doustnie, a więc o działaniu ogólnym, nie wywołują reakcji z tzw. odbicia, czyli rhinitis medicamentosa, typowej dla leków miejscowo obkurczających naczynia takich jak fenylefryna i pochodne imidazolowe [110, 111], natomiast bardzo dobrze docierają krwią z do wszystkich zakamarków jamy nosowo-gardłowej [97, 102, 103]. Dlatego współcześnie, jeśli już istnieją wskazania do stosowania a-sympatykomimetyków, to zasadą jest doustne, ogólne, a nie miejscowe, donosowe ich stosowanie [88, 97, 102, 103, 108, 109]. Nowe alfa-stymulatory nie pobudzają w dawkach terapeutycznych receptorów -1 w o.u.n. w tym stopniu co efedryna, ani nie wywołują sedacji związanej z pobudzaniem receptorów -2 w o.u.n, tak jak to powodują podawane miejscowo i w nadmiarze pochodne imidazolowe (oksymetazolina, ksylometazolina czy nafazolina) [86, 109, 110]. Leki te w dawkach obkurczających naczynia śluzówkowe u osób bez nadciśnienia nie wpływają w wyraźny sposób na wzrost ciśnienia tętniczego krwi związanego z pobudzaniem receptorów -1 na obwodzie ani pobudzenia o.u.n związanego ze stymulacją receptorów -1 w o.u.n i ß-1 w sercu, chociaż z reguły są przeciwwskazane u chorych z nadciśnieniem tętniczym [86, 87, 88, 108, 109]. Tabela 7 przedstawia dawkowanie -sympatykomimetyków stosowanych doustnie [108, 112, 113], a tabela 8 jest zestawieniem alfa-sympatykomimetyków stosowanych miejscowo [107, 110, 111].
PSEUDOEFEDRYNA
Ten stereoizomer efedryny jest silnym stymulatorem naczyniowych receptorów -1 i -2. Jej zaletą jest doskonałe wchłanianie z przewodu pokarmowego i krótki, szczególnie u dzieci, czas półtrwania [108, 109, 112, 113]. Nie jest ona jednak całkowicie pozbawiona stymulującego wpływu na mięsień sercowy i pobudzającego na o.u.n. i dlatego powinna być ostrożnie stosowana przede wszystkim u chorych z nadciśnieniem, chociaż u dzieci i zdrowych skądinąd dorosłych, stosowana w dawkach odtykających nie podnosi ciśnienia krwi [86, 87, 108, 109]. Stosowana bywa samodzielnie lub najczęściej w połączeniu ze starymi i nowymi antyhistaminikami [101]. Dostępne w Polsce kombinacje to pseudoefedryna z tryprolidyną i dekstrometorfanem , pseudoefedryna z bromfeniraminą oraz połączenia mające zastosowanie głównie w alergologii, i to dla starszych dzieci, takie jak pseudoefedryna z ceteryzyną lub loratadyną. Złożone preparaty zawierające pseudoefedrynę i leki przeciwhistaminowe nowej generacji stosowane w alergologii np. Cirrus lub Clarinase nie powinny być przerywane u atopików czynnych zawodowo, ale należy je podawać rano. Natomiast połączenia pseudoefedryny ze starymi "usypiającymi" antyhistaminikami można by wówczas stosować przed snem. Przykładem jest Disophrol będący połączeniem z bromfenyraminą lub Actifed będący połączeniem z triprolidyną. Na rynku polskim brak jest niestety nadal czystej pseudoefedryny (np. w syropie). Bardzo dobrym połączeniem jest kombinacja pseudoefedryny z NLPZ np. ibuprofenem lub naproxenem [104, 105]. Dawkowanie doustne: 4 mg/kg/dobę w 3-4 dawkach podzielonych. Dawkowanie maksymalne u dorosłych: 30-60 mg/dawkę co 6-8 godz.
NOREFEDRYNA (FENYLPROPANOLAMINA)
Jest wysokoselektywnym stymulatorem naczyniowych receptorów -2 i wykazuje tylko śladowy wpływ na o.u.n. i serce, a w dawkach odtykających tj. stosowanych w zdo nie podnosi ciśnienia krwi [87, 88, 108, 109]. Dobrze i w przewidywalny sposób wchłania się z przewodu pokarmowego [112, 113]. Występuje głównie w połączeniu z antyhistaminikami. Dostępne w Polsce połączenie to Rhinopront w zawiesinie, zawierający norefedrynę i karbinoksaminę, zasadniczo przeznaczony jest dla dzieci. Dawkowanie doustne: 4 mg/kg/dobę co 6 godz. Dawka maksymalna dla dorosłych: 150 mg/dobę. Najnowsze doniesienia nakazują pewną ostrożność w stosowaniu norefedryny, gdyż wykazano, że kilkunastokrotnie zwiększa ona ryzyko udaru mózgowego u dorosłych kobiet stosujących ten lek w celu obniżenia łaknienia, a więc prawdopodobnie z nadwagą i być może także z nadciśnieniem, natomiast lek ten stosowany u dorosłych kobiet w "chorobie przeziębieniowej" jako "odtykacz" bardzo nieznacznie i nieznamiennie zwiększa to ryzyko [114]. Doniesienie to nie powinno być powodem wycofania tego leku, uważanego za bardzo wybiórczy i dlatego bezpieczny alfa-sympatykomimetyk w zdo u dzieci, natomiast na wszelki wypadek nie powinien on być zalecany dla dorosłych, co zresztą ma miejsce, jako że Rhinopront w kapsułkach przeznaczony dla dorosłych zawiera fenylefrynę, która jest najbardziej wybiórczym alfa-agonistą [107, 108, 112, 113]. Skuteczność i bezpieczeństwo norefedryny u dzieci i zdrowych dorosłych potwierdzono w rzetelnie i prawidłowo przeprowadzonych badaniach [115, 116].
FENYLEFRYNA
Choć jest lekiem niemal idealnie selektywnym w stosunku do -1 receptorów naczyniowych (bardzo słabo pobudza ß-receptory oskrzelowe i nie działa kardiotropowo oraz na o.u.n.), to jednak stosunkowo słabo wchłania się z przewodu pokarmowego i w niemałym stopniu ulega dezaktywacji w wątrobie. Z tego powodu jej przydatność w leczeniu doustnym bywa kwestionowana. Zalecana jest dla dorosłych ze względu na swą wysoką wybiórczość, co zapewniać ma jej bezpieczne, ale niestety niekoniecznie skuteczne działanie [86, 87, 88, 107, 108, 109, 112, 113]. Występuje także w połączeniu z karbinoksaminą lub z paracetamolem. Dawkowanie doustne: 1 mg/kg/dobę co 4 godz. Maksymalna dawka dla dorosłych: 60 mg/dobę.
KSYLOMETAZOLINA, NAFAZOLINA, OKSYMETAZOLINA
Te pochodne imidazolowe są najczęściej stosowanymi lekami obkurczającymi naczynia o działaniu miejscowym (tabela 8). Podawane w nadmiarze mogą jednak ujawnić swoje działanie na -2 receptory w o.u.n. wywołując niekiedy głęboką sedację (zwłaszcza u niemowląt i małych dzieci) [86, 87, 108, 109, 110, 111]. Stąd stosowane powinny być ostrożnie, w odpowiednich dla wieku stężeniach oraz najrzadziej i najkrócej (3-4 dni) jak to tylko jest możliwe. Wszystkie te leki w większym lub mniejszym stopniu wykazują tzw. efekt z odbicia, czyli następujące po zwężeniu rozszerzenie naczyń. Zjawisko to określane jest mianem rhinitis medicamentosa i objawia się jeszcze większą niedrożnością nosa, niż to miało miejsce przed zastosowaniem leku [86, 103, 107, 108]. Są one jednak skuteczniejsze i obarczone mniejszym ryzykiem działań ubocznych niż adrenalina czy fenylefryna, które stosowane miejscowo w swoim czasie stanowiły duży postęp.
W chwili obecnej najczęściej stosuje się krople z soli fizjologicznej (NaCl 0.9%) lub nisko procentowy NaCl (0,45%) a także całą gamę olejków eterycznych.
OLEJKI ETERYCZNE I INNE SUBSTANCJE POWIERZCHNIOWO CZYNNE
Miejscowe podawanie olejków eterycznych takich jak olejek sosnowy (np. w Pinosolu krople, maść i krem), miętowy, kajuputowy (np. w Olbas oil), melisy indyjskiej (np. w preparacie Amol), goździkowy, jałowcowy, brzozowy, miętowy i eukaliptusowy (w Pinosolu, Olbas) w połączeniu z wyciągiem z kory cynamonowej, z cytryny, lawendy i z alkoholem etylowym (np. w Amolu), tymolem, tocoferolem i guajazulenem (np. w Pinosolu) ma długą tradycję. Substancjom tym przypisuje się działanie przeciwzapalne i przeciwobrzękowe, co sprzyja udrożnieniu przewodów nosowych, jednocześnie zwiększają one ukrwienie, a także gojenie w postaci ziarninowania i odnowy nabłonka (epitelisacja). Są one podawane w postaci kropli (Pinosol) lub płynu Amol, Olbas. Niewątpliwie natłuszczając i odnawiając nabłonek mają one pozytywne znaczenie w zanikowym nieżycie nosa u dorosłych, natomiast u dzieci powinny być stosowane z ostrożnością, a u niemowląt wprost zaniechane [117].
CZY -SYMPATYKOMIMETYKI I ANTYHISTAMINIKI PRZYSPIESZAJĄ PROCES LECZENIA?
Od alfa-sympatykomimetyków w połączeniu z antyhistaminikami oczekuje się, że poprzez udrożnienie naturalnych przewodów i ujść tj. trąbki słuchowej czy ujść z zatok zapobiegną zaleganiu wydzieliny śluzowej i przez to nadkażeniu bakteryjnemu i ewentualnie przyspieszą proces leczenia w przypadku wystąpienia nadkażenia bakteryjnego. Wykazano to do pewnego stopnia w odniesieniu do ostrego bakteryjnego zapalenia zatok u dorosłych [95 ,96, 102, 118], natomiast nie wykazano pozytywnego wpływu tych leków na przebieg ostrego zapalenia ucha środkowego [119], ani na szybsze ustąpienie wysięku w wysiękowym zapaleniu ucha środkowego [120, 121]. Brak pozytywnego wpływu tych leków we wzmiankowanych wyżej badaniach wynikać może ze zbyt długiego ich stosowania, co może prowadzić do upośledzenia ruchu rzęsek i nadmiernego zagęszczenia wydzieliny. Dlatego podkreśla się konieczność ograniczenia stosowania -sympatykomimetyków i antyhistaminików do 2 - 3 dni (maksimum 5 dni) od rozpoczęcia infekcji [22, 86, 87, 88, 100, 101, 102, 103], dobrego nawodnienia pacjenta, nawilgocenia jego otoczenia i niezwłocznego włączenia mukokinetyków. To ograniczenie nie dotyczy stosowania fenspirydu, który wybiórczo blokując syntezę prostaglandyn w obrębie śluzówki dróg oddechowych łączy w sobie zalety niesterydowych leków przeciwzapalnych i leków przeciwhistaminowych, nie zagęszczając wydzieliny i nie upośledzając ruchu rzęsek [23, 122,123].
KASZEL I LECZENIE PRZECIWKASZLOWE
Ten niezwykle nieraz męczący objaw zakażenia wirusowego jest wyrazem uszkodzenia nabłonka i związanego z tym odsłonięcia receptorów kaszlowych, jak i ich chemicznego podrażnienia takimi mediatorami jak substancja P (kinina), bradykinina czy tlenek azotu (NO) [10, 11, 12, 13,14], ale także histamina [15].
Wyróżniamy trzy rodzaje kaszlu następujące po sobie: 1. suchy, 2. kaszel gęsty "ciężki" z wydzieliną trudną do odkrztuszenia i wreszcie 3. kaszel wilgotny zwany też produktywnym [124].
Suchy kaszel, co wydaje się paradoksalne, jest szczególnie nasilony w fazie wzmożonej sekrecji, gdy obfita surowicza wydzielina spływa do zmienionych zapalnie gardła, krtani i tchawicy. Odpowiada to pierwszej, tzw. naczyniowej fazie zapalenia i towarzyszy innym objawom typowym dla tej fazy zapalenia (gorączka i ból, wzmożona sekrecja, obturacja). Suchy kaszel po kilku dniach staje się "gęsty" (congested cough), a ten jeśli jest prawidłowo leczony (nawodnienie, nawilgocenie, leki mukolityczne) przechodzi w kaszel produktywny z odkrztuszaniem śluzowej wydzieliny. Pojawienie się gęstego kaszlu powinno stanowić sygnał do zaprzestania stosowania leków przeciwkaszlowych, a także antyhistaminowych i odtykających i zastosowania leków mukolitycznych i wykrztuśnych [22,88].
Kaszel jest ważnym mechanizmem obronnym i dlatego z zasady nie powinien być tłumiony. Z tego względu leczenie przeciwkaszlowe powinno być ograniczane do minimum, zwłaszcza u niemowląt i małych dzieci. Stosować je można tylko w przypadku kaszlu suchego, nieproduktywnego, niezwykle uporczywego i męczącego, utrudniającego karmienie, zaburzającego sen i przyjmowanie leków oraz wyczerpującego dziecko i otoczenie. Leczenie takie należy natychmiast przerwać, gdy pojawi się kaszel wilgotny, czyli produktywny. Leki przeciwkaszlowe dzielimy na działające centralnie i obwodowo. Leki działające centralnie dzielimy z kolei na narkotyczne potencjalnie, mogące prowadzić do uzależnienia (kodeina) i pokrewne narkotykom, nie mogące uzależniać (dekstrometorfan, lewoproksyfen, noskapina) i inne działające centralnie nie pokrewne narkotykom, będące pochodnymi kwasów organicznych (np. cytrynian butamiratu) [125,126]. Klasyfikację leków przeciwkaszlowych przedstawia tabela 9.
W chwili obecnej w łagodzeniu suchego, męczącego kaszlu preferuje się leki o działaniu centralnym, nie prowadzące do uzależnienia i nie powodujące silnej depresji ośrodka oddechowego [127, 128, 129]. W Polsce zarejestrowane są dwa takie leki: dekstrometorfan i kwas butamirowy. Leki o działaniu obwodowym są znacznie rzadziej używane. W USA dość popularny jest benzonatat - pochodna kwasu butyloaminobenzoesowego, a we Francji, Włoszech i w Niemczech, ze względu na bezpieczeństwo działania, lewodropropizyna [126].
KODEINA
Jest to klasyczny lek o działaniu przeciwkaszlowym. Należy do grupy leków narkotycznych, działających ośrodkowo. W zasadzie w ostrych infekcjach dróg oddechowych nie znajduje zastosowania, natomiast jest cennym uzupełnieniem paracetamolu na tzw. drugim szczeblu drabiny przeciwbólowej. Stosowanie kodeiny jest przeciwwskazane w zdo u astmatyków, a także w zaostrzeniu przewlekłego zapalenia oskrzeli. Lek ten często prowadzi do zaparć. Z tego powodu w swym działaniu przeciwbólowym lek ten jest wypierany przez Tramadol, a jako lek przeciwkaszlowy, przez dekstrometorfan. Dawkowanie doustne: 1-1,5 mg/kg/dobę co 6 godz. [124, 125].
Działanie przeciwkaszlowe mają także tzw. stare antyhistaminiki wykazujące działanie sedatywne i parasympatykolityczne. Należą do nich przede wszystkim fenotiazyna, ale także prometazyna, klemastyna i hydroksyzyna. [98, 124, 125]. Stosowane one być mogą tylko w pierwszej fazie zakażenia, gdyż w drugiej fazie sprzyjają zagęszczaniu śluzu i upośledzają transport rzęskowy.
Jest w chwili obecnej lekiem z wyboru w łagodzeniu suchego kaszlu spowodowanego zapaleniem gardła, krtani i tchawicy w pierwszej, naczyniowej, czyli obrzękowo--wysiękowej fazie zapalenia. Jest on uznawany za lek bezpieczny i skuteczny już od ponad 10 lat i nadal uważany za lek z wyboru w ostrych i przewlekłych zakażeniach dróg oddechowych [127, 128, 129]. Wywodzi się z leworfanu, związku o słabym działaniu narkotycznym i przeciwbólowym, który jednak dzięki izomeryzacji pozbawiony został zupełnie działania uzależniającego. Początek działania obserwuje się po 10-30 minutach od podania, a działanie u dzieci utrzymuje się przez 6-9 godz. W razie potrzeby można go podawać co 4 godziny, ale zaleca się go przede wszystkim przed nocą. Lek ten nie powinien być stosowany dłużej niż 3-4 dni, chyba że w przebiegu atypowego zdo lub kokluszu suchy kaszel nabrał charakteru przewlekłego. Nie powinien natomiast być stosowany w mukowiscydozie u dzieci z astmą i w przewlekłym zapaleniu oskrzeli u dorosłych. Dawkowanie doustne: 1 mg/kg/dobę co 6-8 godz. Maksymalna dawka dla dorosłych: 120 mg/dobę. Preparat handlowy: Acodin 0,150; 0,300 i Actifed syrop w kombinacji z pseudoefedryną.
Drugi skuteczny i bezpieczny lek przeciwkaszlowy dostępny w Polsce [130, 131, 132]. Cytrynian butamiratu (Sinecod) działa ośrodkowo, nie wykazuje jednak żadnego działania narkotycznego. Dobrze się wchłania, osiągając szczytowe stężenie po 1,5 godz. po podaniu. Dawkowanie butamiratu przedstawia tabela 10.
ZAGĘSZCZENIE WYDZIELINY - METODY ZAPOBIEGANIA I LECZENIA
Występuje ono w drugiej fazie zakażenia wirusowego (obturacji gęstej lub inaczej w fazie komórkowej), pojawiającej się po 2-5 dniach trwania pierwszej fazy zapalenia (naczyniowej lub obrzękowo-wysiękowej). Za tę fazę zakażenia wirusowego, poza leukotrienami, prostaglandynami oraz niedoborem obojętnej endopeptydazy inaktywującej zwykle tachykininy oraz bradykininę, odpowiedzialne są samoistne zjawiska fizykochemiczne zachodzące w śluzie [11, 12, 15,16]. Należy do nich m.in. wysuszenie wydzieliny prowadzące do polimeryzacji glikoproteidów, tworzenia się mostków dwusiarczkowych pomiędzy łańcuchami mukopolisacharydów śluzu i do wzrostu lepkości śluzu [17, 18]. Ma to duże znaczenie praktyczne, ponieważ prawidłowa pielęgnacja tj. nawodnienie chorego, nawilgocenie powietrza może poważnie zmniejszyć nasilenie zagęszczania wydzieliny. Zagęszczenie wydzieliny w zdecydowany sposób nasila obturację, a ta z kolei zaleganie śluzu w drogach oddechowych, co sprzyja nadkażeniu bakteryjnemu, ponieważ gęsty, lepki śluz staje się doskonałą pożywką dla bakterii zasiedlających nosogardło, a w szczególności dla Str. pneumoniae, otoczkowe i bezotoczkowe Haemophilus infl. i Moraxella catarrhalis [7,8].
Zagęszczanie śluzu obserwowane w tej fazie wzmagane jest nie tylko przez nieodpowiednią pielęgnację (m.in. zbyt gorące suche otoczenie, niedostateczną podaż płynów), ale także przez zbyt długie stosowanie leków pierwszej fazy zapalenia tj. -sympatykomimetyków, a szczególnie antyhistaminików o działaniu parasympatykolitycznym.
Dlatego w tej fazie zapalenia nie powinno się stosować -sympatykomimetyków, a także leków przeciwhistaminowych, gdyż działają one wysuszająco i sprzyjają gęstnieniu wydzieliny śluzowej. Można natomiast nadal stosować, jeśli to jest potrzebne, paracetamol [32, 33, 34, 35], ibuprofen [38, 39, 40] i fenspiryd [23].
Podstawowym sposobem rozrzedzania wydzieliny śluzowej jest prawidłowe nawodnienie chorego oraz nawilżenie powietrza oddechowego. W razie nudności i wymiotów należy zapewnić nawodnienie parenteralne (co wymagać może hospitalizacji). Nawodnienie należy wówczas realizować ostrożnie, ażeby uniknąć przewodnienia. Decydującą rolę w upłynnianiu gęstej wydzieliny śluzowej odgrywa leczenie mukokinetyczne i mukolityczne oraz właściwy drenaż. Do grupy mukokinetyków (stymulatorów gruczołów oskrzelowych) zalicza się przede wszystkim bromheksynę i ambroksol, ale także jodek potasu, guaifenezynę i emetynę, a do mukolitycznych (rozrzedzających lepką wydzielinę śluzową) mesnę, N-acetylocysteinę. Ambroksol i jego prekursor bromheksyna oraz karboksymetylcysteina będąc przede wszystkim mukokinetykami, nie są jednak pozbawione działania mukolitycznego, polegającego na rozcieńczaniu gęstego zalegającego śluzu rzadszą wydzieliną bogatą w sekrecyjne IgA, laktoferynę i lizozym. Powoduje to pobudzenie ruchu rzęsek i wzmaga miejscową obronność [133, 134, 135]. Wykazano niedawno, że ambroksol stymuluje makrofagi dróg oddechowych do wydzielania prozapalnej cytokiny IL-12, która sprzyja różnicowaniu się limfocytów TH0 do rozwoju w kierunku limfocytów TH1 i dlatego jest bardzo ważnym promotorem odporności komórkowej [136]. Ostatnio wykazano, że ambroksol bezpośrednio moduluje przyczepność H. influenzae do nabłonka śluzówki gardła, co sprzyja oczyszczaniu się śluzówki z tego drobnoustroju [137]. Leki te nie tylko zmieniają charakter wydzieliny i zwiększają jej zdolności bakteriostatyczne w II i III fazie zapalenia, ale w III fazie zwiększają także penetrację antybiotyku do wydzieliny ropnej [138, 139, 140, 141]. W badaniach z udziałem polskiego badacza udowodniono też antyoksydacyjne i przeciwzapalne działanie ambroksolu [142]. Okazało się także, że ambroksol zmniejsza także uwalnianie niektórych mediatorów zapalenia, a w szczególności histaminy, leukotrienów i cytokin [143, 144]. U wcześniaków ambroksol przyspiesza dojrzewanie surfaktantu [145]. Podobnie u dorosłych zwiększając produkcję fosfatydylcholiny przez pneumocyty II typu zmniejsza nadreaktywność oskrzeli [146]. W badaniach wykonanych w Polsce wykazano, że ambroksol przyśpiesza procesy gojenia i regenerację uszkodzonego nabłonka [147,148]. Przeciwzapalne, przeciwbakteryjne i "przeciwskurczowe" działanie ambroksolu stanowi patofizjologiczne uzasadnienie do stosowania go w stanach zapalnych dróg oddechowych. Podobne właściwości terapeutyczne, chociaż nieco inny mechanizm działania, wykazuje inny mukokinetyk - karboksymetylcysteina, która aktywując enzym transferazę sialylową powoduje zwiększenie syntezy kwaśnych polianionowych sialomucyn bogatych w kwas N-acetyloneuraminowy, co powoduje, że wydzielany śluz jest bardziej płynny [149]. karboksymetylcysteina wykazuje właściwości przeciwzapalne i zmniejszające nadreaktywność oskrzeli [150] i poprawia oczyszczanie śluzówkowe [151]. karboksymetylcysteina zmniejsza przyleganie bakterii do nabłonka śluzówki gardła, co udowodniono w stosunku do Moraxella catarrhalis [152]. Ambroksol i karboksymetylcysteina znalazły zastosowanie przede wszystkim w ostrych zdo i zaostrzeniach przewlekłych schorzeń dolnych dróg oddechowych. Skuteczność tych leków udowodniono przede wszystkim w badaniach u dorosłych, wykazując, że zapobiegać mogą zaostrzeniu przewlekłego zapalenia oskrzeli [153, 154,155]. Ambroksol i karboksymetylcysteina powinny znaleźć zastosowanie także w schorzeniach górnych dróg oddechowych, tj. zapaleniach ucha środkowego (przede wszystkim wysiękowych) i zapaleniach zatok. Wskazują na to wyniki badań klinicznych [148,156]. Nie stwierdzono natomiast różnic w skuteczności obu mukokinetyków w mukowiscydozie [157]. W medycynie dorosłych szerokie zastosowanie w przewlekłym zapaleniu oskrzeli i w astmie oskrzelowej znalazła acetylocysteina. Jest to typowy mukolityk rozbijający mostki siarczkowe między łańcuchami mukopolisacharydowymi. Ostatnio wykazano także antyoksydacyjne [142], "antyadhezyjne" dla bakterii [137, 148,152] i przeciwzapalne właściwości tego leku [158, 159]. Leki o działaniu mukolitycznym mają w ostrych infekcjach mniejsze znaczenie. Przy szczególnie obfitej i gęstej wydzielinie śluzowej, oprócz ambroksolu można dodatkowo zastosować N-acetylocysteinę. Takie postępowanie może być pomocne u dzieci z dychawicą oskrzelową, a wprost niezbędne u chorych na mukowiscydozę. N-acetylcysteina w bardzo dużej dawce jest antidotum z wyboru w zatruciu paracetamolem, jako że zwiększa zawartość glutationu w wątrobie, co powoduje inaktywację szkodliwego metabolitu paracetamolu [34, 35,36]
Jest metabolitem wątrobowym bromheksyny i jako taki działa szybciej i pewniej niż bromheksyna. Dawkowanie doustne: 1,2-4,0 mg/kg/dobę w 2-3 dawkach, przy czym ostatnia dawka, jak w przypadku wszystkich leków mukolitycznych i mukokinetycznych, nie powinna być podawana później niż o godz. 16-17. Preferowane godziny to 8, 12, 16 lub 8 i 16 w zależności od stopnia aktywności chorego, tak aby nie pobudzać sekrecji w godzinach nocnych.
Ponieważ jest ona prekursorem ambroksolu, jej właściwości, poza potrzebą metabolizacji w wątrobie, są identyczne z ambroksolem. Dawkowanie doustne przedstawia tabela 11. W chwili obecnej, gdy cena ambroksolu jest niska, nie ma uzasadnienia stosować bromheksyny.
Podobnie jak ambroksol zmniejsza lepkość śluzu i zwiększa jego hydrofilność pobudzając gruczoły oskrzelowe do produkcji bardziej płynnej wydzieliny poprzez zwiększenie syntezy sialomucyn. Wykazuje także, tak jak ambroksol, działanie antyoksydacyjne i przeciwzapalne. Dawkowanie doustne: 20-30 mg/kg/dobę w trzech dawkach podzielonych; dorośli: 2,25 g/dobę w trzech dawkach podzielonych, przy czym ostatnia dawka jak w przypadku wszystkich leków mukolitycznych i mukokinetycznych nie powinna być podawana później niż o godz. 16-17, aby nie pobudzać sekrecji w godzinach nocnych. Preferowane godziny podawania 8 i 16.
Jest to typowy mukolityk rozluźniający gęstą wydzielinę, nie wpływający na proces sekrecyjny. W ostrych zdo dawka dla dorosłych 200 mg 3 razy na dzień z dużą ilością płynu, wyjątkowo dla dzieci w wieku 2-6 lat 100 mg 2 razy na dzień, dla dzieci od 6-12 r.ż. 100 mg 3 razy na dzień. W przewlekłych zdo, astmie i mukowiscydozie: dorośli 200 mg 2 razy na dzień, dla dzieci w wieku 6-12 r.ż. 100 mg 2 razy dziennie.
W mukowiscydozie dzieci w wieku 2-6 l 100 mg 3 razy dziennie, dzieci od 6-12 r.ż. 100 mg 4 razy dziennie. W zatruciu paracetamolem 70 mg/kg co 4 godziny do 20 razy.
Jest lekiem o szczególnych właściwościach łączącym w sobie działanie typowe dla NLPZ, sympatykomimetyków i antyhistaminików, a także częściowo dla niektórych mukolityków, czyli właściwościach korzystnych w objawowym leczeniu infekcji górnych i dolnych dróg oddechowych oraz ucha środkowego. Zmniejsza on wytwarzanie mediatorów zapalenia przede wszystkim prostaglandyn, ale także serotoniny, histaminy, bradykininy, wolnych rodników oraz TNF. Poza tym jest antagonistą receptorów H-1. W tych mechanizmach zmniejsza on obrzęk i przekrwienie błony śluzowej oraz nadmierną sekrecję gruczołów śluzowych. Nie upośledza ruchu rzęsek i oczyszczania rzęskowego [23]. Teoretycznie ze względu na wielokierunkowość działania możliwe są interakcje z NLPZ, antyhistaminikami, lekami uspokajającymi i opioidami [122,123]. Dawkowanie doustne: < 2 r.ż. 4 mg/kg/dobę w 3-4 dawkach podzielonych; > 2 r.ż. 60-120 mg/dobę w 3-4 dawkach podzielonych (Syrop 20 mg/10 ml).
PODGŁOŚNIOWE ZAPALENIE KRTANI
Na szczególną uwagę zasługuje postępowanie objawowe w przypadku podgłośniowego zapalenia krtani. Jest to jednocześnie czysty model pierwszej naczyniowo-obrzękowej fazy zapalenia. Wymaga ono przeprowadzenia szybkiego różnicowania z zapaleniem nagłośni, schorzeniem zagrażającym życiu i wymagającym intensywnej terapii. Takie różnicowanie przedstawia tabela 12.
Udowodniono pozytywny wpływ chłodnego wilgotnego powietrza [6, 160].
Ustalono, że doraźnie skuteczna jest nebulizacja adrenaliną w dawce 0,5 mg/kg w 2 ml 0,9% NaCl [161]. Wykazano jednak, że u wielu dzieci objawy powracają po ok. 2 godz. Stąd wydaje się, że to doraźne działanie powinno być wzmocnione domięśniową podażą deksametazonu w dawce 0,6 mg/kg jednorazowo, co znajduje potwierdzenie w systematycznym przeglądzie piśmiennictwa [162], w którym wykazano addytywne działanie sterydów podawanych parenteralnie i adrenaliny w nebulizacji [163, 164]. Rozpoznawanie i leczenie wirusowego zapalenia krtani zostało ujęte w ścisłe schematy [162, 163, 164].
MIEJSCOWE LECZENIE PRZECIWZAPALNE
Leczenie miejscowe ma długą tradycję. W celu zmniejszenia obrzęku stosuje się płukanie hyperosmotycznym roztworem soli, naparem z szałwii, rumianku. Powszechne zastosowanie mają leki o działaniu przeciwbakteryjnym takie jak chlorheksydyna czy antybiotyk fusafungina. Zasadność tej grupy leków wymaga specjalnej analizy i osobnego omówienia z punktu widzenia oporności bakterii i tzw. interferencji bakteryjnej wynikłej z niszczenia obronnej fizjologicznej flory nosogardła. Szczególnie popularna jest fusafungina, jako że nie generuje oporności bakterii na antybiotyki stosowane doustnie i parenteralnie. Natomiast zaletą jej jest wyraźne działanie przeciwzapalne wynikłe z supresji makrofagów i zahamowania wytwarzania interleukiny 1 i TNF [165, 166].
Wśród wielu leków stosowanych miejscowo wyjątkowe miejsce zajmuje benzydamina, która wykazuje niewątpliwe wielokierunkowe działanie przeciwzapalne. Hamuje ona syntezę kwasu arachidonowego na bardzo wczesnym etapie, natomiast słabo blokuje cyklooksygenazy COX-1 i COX-2, a także nie blokuje bezpośrednio syntezy leukotrienów, przez co nie wykazuje też działania ulcerogennego. Natomiast bardzo silnie blokuje syntezę tromboxanu.
Benzydamina hamuje aktywność neutrofili: leukotaksję, agregację, przyleganie i tworzenie aktywnych rodników tlenowych. Przypomina więc ona swym działaniem NLPZ. Unikalną właściwością benzydaminy odróżniającą ją od NLPZ a zbliżają ją do glikokortykoidów jest częściowa protekcja przed działaniem czynnika aktywującego płytki PAF, co dodatkowo tłumaczy wyjątkowo silne działanie przeciwzapalne benzydaminy. Przeciwsekrecyjne działanie tego leku wynika z hamowania syntezy mukopolisacharydów [166].
Benzydamina w postaci płynu do płukania, sprayu i pastylek (Tantum verde) ma udowodnione działanie przeciwzapalne tj. przeciwprzekrwienne i przeciwobrzękowe, a także przeciwbólowe w wirusowym i paciorkowcowym zapaleniu gardła, co wykazano w modelowych badaniach kanadyjskich [168,169,170]. Dlatego wśród wielu różnych produktów właśnie benzydamina wydaje się szczególnie godna polecenia w stanach zapalnych gardła i jamy ustnej [169,170].
Na zakończenie należy jeszcze raz powtórzyć, że większość infekcji wywołanych przez wirusy ma charakter samoograniczający się i dlatego do całej palety wymienionych sposobów farmakologicznego leczenia objawowego należy podchodzić z pewną rezerwą i umiarem, pamiętając cytowane na wstępie zdanie Barletta [6] tak, aby uniknąć zbędnej polipragmazji. Ostrzegają przed tym również amerykańskie opracowania [171]. Należy bowiem zawsze mieć na uwadze, że leczenie nie może być gorsze od samej choroby.