Ćwiczenie 03

DETERMINACJA PŁCI.
GENETYCZNIE UWARUNKOWANE CHOROBY CZŁOWIEKA.

Poznanie sposobu dziedziczenia chorób genetycznych człowieka na podstawie analizy rodowodu.

Zagadnienia i dołączone materiały:

1. Determinacja płci u człowieka i innych organizmów.

2. Omówienie zasad konstrukcji schematów rodowodów  (rys.1).

3. Podział genetycznie uwarunkowanych chorób człowieka ze względu na przyczynę i sposób dziedziczenia (rys. 2, 3, 4, 5, 6).

4. Różnice pomiędzy schorzeniami dominującymi a recesywnymi na poziomie molekularnym.

5. Przegląd najczęściej spotykanych chorób genetycznych człowieka i ich częstość występowania w populacjach (tab. 1).

 

rys. 1 - symbole stosowane w konstruowaniu rodowodu

 

Choroby uwarunkowane jednogenowo, spowodowane mutacjami genomowego DNA

1. Choroby dziedziczące się jako cechy autosomalne dominujące
W przypadku chorób dziedziczących się w sposób autosomalny dominujący, objawy występują już u heterozygoty patologicznego genu. Oznacza to, że do wystąpienia choroby wystarczy, że jeden z pary alleli danego genu jest zmutowany. Zatem jeśli rodzice są zdrowi, a patologiczny gen wykazuje pełną penetrację należy przyjąć, że choroba dziecka wystąpiła w wyniku nowej mutacji. Ryzyko genetyczne wystąpienia tej choroby u rodzeństwa dziecka chorego zazwyczaj nie jest wówczas podwyższone ponad ryzyko populacyjne. Natomiast osoba chora na chorobę autosomalną dominującą ma 50% ryzyka wystąpienia tej choroby u potomstwa (przy pełnej penetracji patologicznego genu), niezależnie od płci chorego i płci potomstwa. W rzadkim przypadku małżeństwa obojga osób chorych na tę samą chorobę autosomalną dominującą ryzyko posiadania chorego potomstwa wzrasta do 75%, przy czym 25% chorych dzieci będzie homozygotami pod względem patologicznego genu (ciężej chorymi lub nawet z efektem letalnym w okresie płodowym). Dla chorób autosomalnych dominujących charakterystyczny jest pionowy wzór dziedziczenia. Oznacza to, że w typowych przypadkach dziedziczenia każdy chory ma chorego rodzica, po którym dziedziczy patologiczny gen (z wyjątkiem pierwszego chorego w rodzinie). Typowy rodowód rodziny, w której występuje choroba autosomalna dominująca przedstawiono na rysunku 2.

rys. 2 - typowy rodowód ilustrujący dziedziczenie autosomalne dominujące

 

Pamiętać też warto, że w dziedziczeniu autosomalnym dominującym zdarzają się zjawiska, które utrudniają określenie ryzyka genetycznego, powodując nietypowe wzory rodowodów. Są to: niepełna penetracja (choroba nie ujawnia się u wszystkich posiadaczy patologicznego genu), zmienna ekspresja (u członków rodziny posiadających ten sam patologiczny gen objawy choroby mogą ujawniać się w różnym stopniu), opóźniona manifestacja (pojawienie się pierwszych objawów choroby w wieku, w którym posiada się już własne dzieci, które mogły otrzymać patologiczny gen), mozaikowość gonadalna i inne. Dla wielu chorób genetycznie uwarunkowanych zarówno penetracja patologicznego genu jak i zmienność ekspresji zostały określone, więc informacje te uwzględnia się przy udzielaniu porady genetycznej.
Najbardziej znane przykłady chorób autosomalnych dominujących stanowią: rodzinna hipercholesterolemia, rodzinna otoskleroza, achondroplazja, zespół Marfana, choroba von Recklinghausena oraz generalnie choroby spowodowane mutacjami genów kodujących białka strukturalne.


2. Choroby dziedziczące się jako cechy autosomalne recesywne
Objawy choroby autosomalnej recesywnej występują tylko u homozygot patologicznego genu, nie występują natomiast u heterozygot. Urodzenie dziecka z chorobą autosomalną recesywną następuje najczęściej wówczas, gdy oboje rodzice są heterozygotycznymi, klinicznie zdrowymi nosicielami patologicznego genu. W takim przypadku, ryzyko urodzenia dziecka z daną chorobą autosomalną recesywną wynosi 25% (niezależnie od płci) - ryzyko to dotyczy każdej ciąży, niezależnie od liczby posiadanych już chorych czy zdrowych dzieci, a typ dziedziczenia określany jest mianem poziomego (gdyż choroba powtarza się tylko w jednym pokoleniu, zwykle tylko wśród dzieci jednej pary małżeńskiej). Zdrowe rodzeństwo osoby chorej na chorobę autosomalną recesywną ma 66% prawdopodobieństwa że jest heterozygotą patologicznego genu. Osoba z chorobą autosomalną dominującą ma niskie (najwyżej około 1%) ryzyko wystąpienia choroby u potomstwa, gdyż może się to zdarzyć tylko w przypadku dobrania sobie partnera będącego nosicielem genu dla tej samej choroby. Gdyby się jednak tak zdarzyło (tj. miał miejsce związek homozygoty z heterozygotą pod względem genu choroby autosomalnej recesywnej), wówczas ryzyko genetyczne wystąpienia choroby u potomstwa wynosi 50%. Taką rzadką sytuację, naśladującą dziedziczenie autosomalne dominujące (chory rodzic ma 50% ryzyka wystąpienia choroby u potomstwa) określa się mianem dziedziczenia quasi-dominującego. Gdy dochodzi zaś do małżeństwa dwóch osób chorych na tę samą chorobę autosomalną recesywną (nie wykazującą heterogenności genetycznej), wówczas ryzyko wystąpienia choroby u potomstwa wynosi 100%. Typowy rodowód rodziny, w której występuje choroba autosomalna recesywna przedstawiono na rysunku 3.

rys. 3 - typowy rodowód ilustrujący dziedziczenie autosomalne recesywne

 

Warto wspomnieć, że choroby autosomalne recesywne występują częściej u dzieci z małżeństw krewniaczych. Szacuje się, że każdy zdrowy człowiek jest bowiem nosicielem około dwóch do pięciu, specyficznych dla swojej rodziny mutacji recesywnych, które w układzie homozygotycznym prowadzą do ciężkich chorób. Gdy zaś dobierze sobie spokrewnionego partnera, gwałtownie wzrasta ryzyko, że oboje posiadają tę samą mutację. W chorobach autosomalnych recesywnych praktycznie nie zdarzają się przypadki niepełnej penetracji i zmiennej ekspresji. Dla niektórych chorób autosomalnych recesywnych opracowano testy kliniczne, biochemiczne lub molekularne, umożliwiające wykrywanie heterozygotycznych nosicieli patologicznego genu.
Najbardziej znane przykłady chorób autosomalnych recesywnych stanowią: mukowiscydoza, fenyloketonuria, galaktozemia, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa oraz generalnie choroby spowodowane mutacjami genów kodujących białka funkcjonalne (zwł. enzymy) - np. większość chorób metabolicznych.


3. Choroby dziedziczące się jako cechy recesywne sprzężone z chromosomem X
Na choroby recesywne sprzężone z chromosomem X chorują niemal wyłącznie mężczyźni. Heterozygotyczne kobiety posiadające patologiczny gen nie wykazują objawów choroby (są zdrowymi nosicielkami). Kobieta-nosicielka patologicznego genu ma 50% ryzyka wystąpienia choroby u synów i 50% ryzyka, że jej córki będą nosicielkami patologicznego genu. Żaden z synów chorego mężczyzny nie otrzyma patologicznego genu (jest więc zdrowy), ale każdej z córek chory mężczyzna przekaże patologiczny gen, zatem każda córka będzie nosicielką tego genu. Typowy rodowód rodziny, w której występuje choroba recesywna, sprzężona z chromosomem X, przedstawiono na rysunku 4.

rys. 4 - typowy rodowód ilustrujący dziedziczenie autosomalne recesywne sprzężone z chromosomem X

 

Sytuację szczególną stanowią małżeństwa chorych mężczyzn z kobietami - nosicielkami tego samego, patologicznego genu. Małżeństwo takie ma bowiem, 50%-owe ryzyko wystąpienia choroby u córek (homozygot), a w przypadku urodzenia się chorego chłopca, możemy obserwować pozorne przekazanie patologicznego genu z ojca na syna (w rzeczywistości, chory chłopiec otrzymuje patologiczny gen od matki-nosicielki). Zjawiska takie są jednak bardzo rzadkie, gdyż możliwe są tylko w przypadku chorób częstych i nie wpływających na atrakcyjność chorego mężczyzny jako partnera, bądź w przypadku małżeństw krewniaczych.
Przy tym sposobie dziedziczenia istnieją trudności w określaniu ryzyka genetycznego, jeśli mamy do czynienia z pierwszym przypadkiem danej choroby w rodzinie - może ona być wynikiem zarówno nowej mutacji, jak również otrzymania patologicznego genu od zdrowej matki-nosicielki. Dla niektórych chorób w tej grupie opracowano testy wykrywające nosicielstwo patologicznego genu u kobiet.
Najbardziej znane przykłady chorób recesywnych sprzężonych z chromosomem X stanowią: daltonizm (zaburzenia widzenia barwy czerwownej i/lub zielonej), hemofilia, albinizm oczny oraz dystrofie mięśniowe Duchenne'a i Beckera.


4. Choroby dziedziczące się jako cechy dominujące sprzężone z chromosomem X
Do tej pory poznano niewielką grupę chorób o takim sposobie dziedziczenia, wśród nich są choroby letalne dla płci męskiej - w tym przypadku zarodki męskie z patologicznym genem ulegają obumarciu i w rodowodzie obserwujemy wówczas liczne poronienia samoistne. Kobieta z chorobą dominującą, sprzężoną z chromosomem X ma ryzyko 50% wystąpienia tej choroby u potomstwa, niezależnie od jego płci. Jeśli jednak patologiczny gen prowadzi do obumarcia zarodka męskiego, ryzyko wystąpienia danej choroby dotyczy tylko córek, a zarodki męskie które otrzymają patologiczny gen ulegną poronieniu samoistnemu. Mężczyzna z chorobą dominującą, sprzężoną z chromosomem X, ma wszystkie córki chore, natomiast żaden z synów nie otrzyma od niego patologicznego genu. Typowy rodowód rodziny, w której występuje choroba dominująca, sprzężona z chromosomem X, przedstawiono na rysunku 5.

rys. 5 - typowy rodowód ilustrujący dziedziczenie autosomalne dominujące sprzężone z chromosomem X

 

W tym typie dziedziczenia występują znaczne różnice w nasileniu objawów choroby u kobiet, związane z losową inaktywacją jednego z chromosomów X (tworzącego tzw. ciałko Barra). Proces ten zachodzi we wczesnych etapach rozwoju zarodka i może prowadzić do tego, że w większości komórek chromosom X, na którym znajduje się patologiczny gen jest nieaktywny. Może się wówczas zdarzyć, że mimo posiadania patologicznego genu, kobieta wykazuje zaledwie minimalne objawy choroby, dlatego po rozpoznaniu u dziecka choroby dominującej sprzężonej z chromosomem X, obowiązuje drobiazgowe badanie u matki pod kątem ewentualnych, śladowych objawów świadczących o obecności patologicznego genu.
Znanym przykładem choroby dominującej sprzężonej z chromosomem X jest krzywica hipofosfatemiczna witamino-D-oporna (zwana też niekiedy hiperfosfaturią rodzinną). Inne przykłady to zespół nietrzymania barwnika (incontinentia pigmenti) lub zespół ustno-twarzowo-palcowy I.

 

Choroby spowodowane mutacjami DNA mitochondrialnego
- dziedziczenie mitochondrialne (matczyne).

Oprócz genomowego DNA zawartego w jądrze komórkowym, niewielka ilość DNA zawarta jest w mitochondriach (tzw. mitochondrialny DNA).
Dziedziczenie mitochondrialne związane jest z przekazywaniem nielicznych genów zlokalizowanych w genomie mitochondrialnym i dotyczy stosunkowo nielicznej grupy chorób. W tym przypadku obserwujemy dziedziczenie niezgodne z prawami Mendla. Przekazywanie mitochondriów potomstwu następuje wraz z cytoplazmą komórki jajowej, a więc zawsze od matki. Ojciec nigdy cech mitochondrialnych potomstwu nie przekazuje, gdyż jedynym wkładem plemnika, zawierającego szczątkową cytoplazmę z najwyżej kilkoma mitochondriami, w tworzenie zygoty jest wyłącznie jego jądro komórkowe.
W przypadku chorób spowodowanych mutacjami DNA mitochondrialnego, chorować mogą osoby obojga płci, ale chorobę przekazują wyłącznie chore kobiety, za to na 100% swojego potomstwa. Z tego względu, dziedziczenie mitochondrialne bywa też nazywane dziedziczeniem matczynym. Typowy rodowód ilustrujący dziedziczenie mitochondrialne przedstawiono na rysunku 6.

rys. 6 - typowy rodowód ilustrujący dziedziczenie mitochondrialne

 

Najbardziej znanym przykładem choroby dziedziczonej w sposób mitochondrialny: jest dziedziczny zanik nerwów wzrokowych Lebera. Generalnie zaś, choroby spowodowane mutacjami mitochondrialnego DNA manifestują się najczęściej objawami neuropatii, encefalopatii oraz miopatii. Uważa się, że ten typ dziedziczenia może też odgrywać istotną rolę w etiologii niektórych wrodzonych wad serca.

 

Choroby dziedziczące się wielogenowo i wieloczynnikowo.

Podobnie jak w przypadku chorób uwarunkowanych jednogenowo, podstawą właściwego rozpoznania i prawidłowej porady genetycznej jest wnikliwa ocena fenotypu (badanie przedmiotowe wsparte adekwatnymi badaniami diagnostycznymi) oraz rodowodu (pod kątem liczby chorych w rodzinie i stopnia ich pokrewieństwa). Przy analizie rodowodu pamiętać należy również o tym, że niektóre wady rozwojowe mogą dziedziczyć się zarówno wieloczynnikowo, jak również jednogenowo. Analiza rodowodu pozwala w takich przypadkach wykluczyć lub potwierdzić dziedziczenie jednogenowe.
Rozpoznanie danej choroby uwarunkowanej wieloczynnikowo oznacza identyfikację rodziny ryzyka genetycznego. W takim przypadku, wysokość ryzyka genetycznego ustala się na podstawie badań empirycznych, opartych na obserwacji dużych grup rodzin, w których dana choroba występuje. W przeciwieństwie do dziedziczenia mendlowskiego, w którym ryzyko genetyczne jest stałe, w dziedziczeniu wieloczynnikowym ryzyko genetyczne zależy od tego, ilu członków rodziny jest dotkniętych daną chorobą i na ile ciężki jest jej przebieg. Ważny jest też stopień pokrewieństwa z osobą chorą (ryzyko genetyczne gwałtownie spada wraz ze zmniejszaniem się stopnia pokrewieństwa), a w przypadku niektórych chorób (np. zwężenia odźwiernika lub dysplazji stawów biodrowych) - również płeć dziecka. Nawet jednak przy uwzględnieniu powyższych czynników, ryzyko genetyczne określane dla danej rodziny nie jest w pełni precyzyjne, gdyż jest tylko uśrednieniem ryzyka empirycznego dla całej analizowanej populacji.

 

Analiza rodowodu.

W przypadkach znacznego obciążenia wywiadu rodzinnego występowaniem chorób jednogenowych, czyli w rodzinach, w których na tę samą chorobę jednogenową cierpi kilka osób, możliwe jest zastosowanie prostego algorytmu postępowania diagnostycznego. Na algorytm ten składają się zaledwie cztery pytania, wymagające prostych odpowiedzi:

• Czy mamy do czynienia z dziedziczeniem matczynym (mitochondrialnym), czy też z dziedziczeniem mendlowskim?
  W momencie, w którym wykluczymy dziedziczenie mitochondrialne (a najczęściej tak jest), stawiamy kolejne pytania pozwalające zróżnicować cztery typy dziedziczenia mendlowskiego.

• Osoby jakiej płci chorują?

• Po kim chorzy dziedziczą chorobę?

• Jakie potomstwo mają chorzy mężczyźni?

Typy dziedziczenia:
AD - autosomalne dominujące, AR - autosomalne recesywne,
XR - recesywne sprzężone z chromosomem X, XD - dominujące sprzężone z chromosomem X.

 

Okoliczności, które uzasadniają kontakt rodziny z poradnią genetyczną:

• Urodziło się dziecko z izolowaną wadą wrodzoną, taką jak: rozszczep wargi i/lub podniebienia, wada serca, wada cewy nerwowej (przepuklina rdzeniowa, bezczaszkowie) itp.

• U dziecka rozpoznano chorobę, której niejasna etiologia i objawy kliniczne grożą rozpadem rodziny.

• Ujawniły się pytania dotyczące zasadności i wskazań do wykonywania badań prenatalnych w istniejącej lub przewidywanej ciąży.

• W wywiadzie rodzinnym stwierdza się występowanie określonej choroby genetycznej.

• Istnieje pokrewieństwo pomiędzy współmałżonkami.

• Kobieta w czasie ciąży narażona była na działanie teratogenu.

 

Tabela 1. Częstość występowania chorób genetycznych

wg Connora JM., Ferguson-Smitha MA.: Podstawy genetyki medycznej. PZWL, 1991.
*Choroby uwarunkowane mutacjami komórek somatycznych powstają po urodzeniu i występują u około 25% osób dorosłych.

 

 

What is hemophilia?

Hemophilia is a hereditary (X-linked, recessive) blood disorder that affects the proper clotting of blood. It is a disease that affects males much more frequently (1 in 10,000) than females (1 in 100,000,000). This occurs because a critical blood-clotting gene is carried on the X chromosome. So because males carry only one X chromosome, if it is defective he will have hemophilia. Females, on the other hand, carry two X chromosomes. If only one is defective, the other normal X chromosome can compensate. The woman will have normal blood clotting, but she will still be a carrier of the recessive defective gene. A woman will know if she is a carrier sooner through genetic testing or later if any of her children are hemophiliacs. Naturally, female hemophiliacs are rare because it takes two defective X chromosomes in order for the condition to occur. Women with the recessive gene that codes for hemophilia simply pass it on to their offspring.

Why is hemophilia called The Royal Disease?

Hemophilia has often been referred to as The Royal Disease. The marriage of England's Queen Victoria and Prince Albert marked the beginning of hemophilia in the British royal line.
Queen Victoria, Queen of England from 1837 to 1901, was a carrier of the hemophilia gene. She had nine children and as English royal family members married into royalty of other countries, the disease eventually infected most of the royal houses of Europe. So hemophilia gained its title of The Royal Disease because it spread through the royal families of Europe through Victoria's descendants.

How did hemophilia enter the royal lineages of Europe and which ones did it enter?

There is no certainty of how hemophilia originated in the British royal lineage. The traditional view is that there was a mutation in either Victoria's genes or in the sperm of her father, Edward Augustus, Duke of Kent. The earliest documentation of hemophilia in the royal houses of Europe was in the children of Queen Victoria. From the time it suddenly appeared in the children of Queen Victoria, hemophilia has played an important role in Europe's history. From Queen Victoria and the British royal family it spread through the royal houses of Europe as monarchs arranged marriages to consolidate political alliances. Queen Victoria and Prince Albert's marriage began the trail of hemophilia in the British royal lineage and became the link for the eventual spread into the Spanish, German (Prussian), and Russian royal families. It is also believed that Victoria's children spread the disease through the royal lineages of Denmark and Austria, but without solid records it is difficult to tell for sure.

 

---