Temat: Wpływ czynników patogennych na organizm

PODZIAŁ CZYNNIKÓW CHOROBOTWÓRCZYCH

Zewnątrzpochodne (pozaustrojowe)				Wewnątrzpochodne (wewnątrzustrojowe)
Nieożywione		Ożywione			Niedobór prawidłowych składników pokarmowych
Fizyczne	Chemiczne		Głód (jakościowy i ilościowy)

Hipobaria - obniżenie ciśnienia atmosferycznego i jego wpływ na organizm.

Hiperbaria - podwyższenie ciśnienia atmosferycznego i jego wpływ na organizm.

HIPOKSJA = NIEDOTLENIENIE

• Hipoksyczna - wywołana przez obniżenie prężności tlenu we wdychanym powietrzu.?

• Hipoksemiczna - w wyniku obniżenia pO₂ we krwi (niedokrwistość, zmiany wiązania O₂ przez Hb).

• Krążeniowa (zastoinowa) - przez zmniejszenie przepływu krwi przez tkanki.

• Cytoksyczna - przy dostatecznym dostępie O₂ do tkanek, który nie może być wykorzystany na skutek uszkodzenia komórek układu enzymatycznego.

HIPEROKSJA

• Podawanie do oddychania mieszaniny gazów sztucznie wzbogaconych w O₂.

• W warunkach hiperbarii tzn. oddychania pod ciśnieniem wyższym od atmosferycznego.

• MECHANIZM OBRONNY: dochodzi do zwolnienia częstości skurczów serca i spowolnienie krążenia krwi. Zwiększa się stopniowo bariera pęcherzykowo - włośnikowa. Toksyczność O₂ przejawia się głównie jako wzrost tempa przemiany energetycznej, dochodzi do nasilonej waskularyzacji (rozrost nowych naczyń) np. soczewki oka.

HIPOKARPIA

Obniżenie prężności CO₂ we krwi tętniczej poniżej 30 mmHg. Skutkiem może być zwężenie naczyń mózgu.

Przyczyny:

• ból

• niedotlenienie krwi tętniczej (wady serca, zapalenie płuc, pobyt na dużych wysokościach)

• kwasica metaboliczna (cukrzyca, wstrząs)

• urazy głowy

• schorzenia neurologiczne, psychiczne

HIPERKAPIA

• Utrudnione lub zbyt wolne usuwanie CO₂ w płucach może być spowodowane zmniejszeniem powierzchni wymiany gazowej (obrzęk płuc, zapalenie płuc, zwężenie dróg oddechowych), osłabieniem ruchów oddechowych, zmniejszenie wentylacji płuc, zwiększenie przestrzeni martwej lub obecności CO₂ we wdychanych gazów.

• Nadmierne wytwarzanie CO₂ w przebiegu ↑ temp. ciała, w czasie wysiłków fizycznych, w trakcie nasilenia przemiany materii.

CHOROBA DEKOMPRESYJNA

1. W czasie nagłego wynurzenia zachodzi wolniejsze zmniejszanie się ciśnienia cząsteczkowego gazu rozp. w płynach ustrojowych w stosunku do zmniejszenia ciśnienia hydrostatycznego, wywieranego przez słup cieczy na organizm.

2. Uwalnianie gazów (głównie N₂) w postaci pęcherzyków w płynach i tkankach - tworzenie materiału zatorowego.

3. Pęcherzyki poza naczyniowe mogą być wewnątrzkomórkowe i pozakomórkowe. Najczęściej występują
   w tkance tłuszczowej, szpiku, korze nadnerczy i osłonkach mielinowych nerwów. Ewentualne rozerwanie komórek może spowodować miejscowe krwawienie i zapalenie.

4. W naczyniach krwionośnych pęcherzyki gazowe tworzą się najłatwiej w naczyniach żylnych, co jest skutkiem mniejszego ciśnienia hemodynamicznego oraz zwiększenie prężności CO₂ we krwi żylnej, ułatwiającego powstawanie pęcherzyków.

5. Następstwem powstawania pęcherzyków żylnych jest blokowanie większości naczyń płucnych. Część pęcherzyków (o średnicy 25μm) może przechodzić do naczyń tętniczych, czego bezpośrednim następstwem jest zamknięcie przepływu w mikrokrążeniu, miejscowe niedotlenienie i uszkodzenie tkanek.

6. Na granicy faz płyn-gaz pęcherzyka tworzy się warstwa lipoproteinowa. Część białkowa tej warstwy może ulegać denaturacji i powoduje to wzmocnienie błonki otaczającej pęcherzyk gazowy (grubość błony ok. 4 - 10 μm).

7. Adhezja i agregacja różnych komórek i składników osocza na powierzchni błony pęcherzyka: trombocyty, erytrocyty, lipoproteiny, aktywacje czynnika Hagemana, zwiększenie aktywności różnych enzymów np. fosfokinazy kreatynowej, alkalicznej, aminotransferaz.

8. Agregacja trombocytów doprowadza do uwalniania serotoniny, adrenaliny, Ca, K - inicjowanie procesu wykrzepiania śródnaczyniowego..

9. Rozprężające się pęcherzyki gazowe w szpiku mogą rozrywać szpik i doprowadzać do przemieszczania komórek tłuszczowych do naczyń krwionośnych - tworzenie zatorów lipidowych (w płucach, kłębuszkach nerkowych, naczyniach mózgowych).

10. Uszkodzenie tkanek przez rozrywające się pęcherzyki powoduje miejscowe uwalnianie się mediatorów zapalenia.

Wyizolowano czynnik aktywujący mięśnie gładkie (SMAF), który uczula mięśnie gładkie na działanie bradykinazy, Ach, serotoniny i histaminy, wywołując skurcz mięśni gładkich i zwiększając przepuszczalność włośniczek.

11. Najcięższe powikłanie choroby kesonowej to płucne zatory gazowe. Mogą one powodować mechaniczne i odczynowe zwiększanie płucnego oporu naczyniowego i uwalnianie miejscowych czynników humoralnych: histaminy, serotoniny, SRS-A - substancja anafilaktyczna, wolnodziałająca, PGE₁ i PGE₂.

1. Histamina - wywołuje skurcz oskrzeli, ↑ ciśnienia w drogach oddechowych
   i płucny opór naczyniowy.

2. Serotonina - wewnątrzpłucny skurcz żył, co doprowadza do ↑ oporu naczyniowego płuc.

3. SRS-A - skurcz oskrzeli.

4. PGE₁ i PGE₂ - ↑ oporu naczyniowego naczyń płucnych prowadzące do obrzęku.

Przez działanie tych substancji wzrasta ciśnienie hemodynamiczne w płucach,
co prowadzi do obrzęku.

Płucna postać choroby ciśnieniowej charakteryzuje się obrzękiem płuc, objawiający się duszeniem
z napadowym kaszlem i bólami w klatce piersiowej.

12. Zwiększenie oporu naczyń płucnych i ciśnienia w prawej komorze serca prowadzi
    do znacznego zwiększenia ciśnienia płynu mózgowo - rdzeniowego. Zmianom tym towarzyszą zaburzenia w przepływie krwi w układzie żylnym nadoponowym kręgosłupa, co ma znaczenie dla rozwoju neurologicznej postaci choroby ciśnieniowej. Zatory tętnicze - w mózgowiu i rdzeniu przedłużonym.

WPŁYW PRADÓW ELEKTRYCZNYCH ZMIENNYCH JEDNOFAZOWYCH NA ORGAZNIM CZŁOWIEKA (PODZIAŁ WG KOEPPENA)

• Prąd o natężeniu poniżej 25mA:

Powoduje skurcze tężcowe mięśni poprzecznie - prążkowanych - w przypadku skurczów mięśni oddechowych może dojść do śmierci z uduszenia. Następuje ogólne ↑ ciśnienia tętniczego krwi.

• Prąd o natężeniu 25 - 75 mA:

Migotanie komór - wskazanie do defibrylacji. Stan skurczowy mięśni oddechowych może grozić uduszeniem. Zwiększa się ciśnienie tętnicze krwi.

• Prąd o natężeniu 75 mA - 3-4 A:

Nieodwracalne migotanie komór (jeżeli działa powyżej 0,5 sekund) i śmierć.

• Prąd o natężeniu powyżej 5 A:

Efekt termiczny powodujący oparzenia.

OPARZENIE (COMBUSTIO) - jest następstwem zadziałania na tkanki podwyższonej temperatury.

W zależności od natężenia:

I stopień - rumień ze wszystkimi cechami zapalenia.

II stopień - rumień + pęcherze.

III stopień - rumień + pęcherze + martwica tkanki.

IV stopień - zwęglenie tkanki.

Okresy kliniczne w oparzeniu:

1. Okres wstrząsu - do około 48 h po oparzeniu.

2. Okres ostrej toksemii (kataboliczny)

• szybki rozpad białek

• obecność hormonów katabolicznych (chudnięcie, ogólna hipoproteinemia, niedokrwistość, adynamia fizyczna i psychiczna - osłabienie).

Okres toksemii infekcyjnej (3 - 4 tygodnie po oparzeniu)

• objawy ogólnego wyniszczenia

• hipoproteinemia

• adynamia i uszkodzenie narządów miąższowych

• zakażenie dużych powierzchni ciała → ubytki skóry.

4. Okres reparacyjny - zależy od ciężkości i rozległości oparzeń.

ODMROŻENIE (CONGELATIO) - w wyniku miejscowego zadziałania zimna na organizm.

I stopień - sinofioletowy rumień.

II stopień - zmiany pęcherzykowe + obrzęk skóry i tkanki podskórnej.

III stopień - zmiany martwicze (zgorzel sucha).

HAŁAS

Zmęczenie słuchu to czasowe podniesienie progu słuchu wynikające ze zmniejszenia wrażliwości komórek słuchowych w odpowiedzi na bodziec akustyczny o natężeniu ↑ 75 dB.

Patologiczne następstwo hałasu to głuchota. Może ona pojawić się jako uraz akustyczny - następstwo nagłego, silnego hałasu o poziomie ↑ 90 dB. Poza tym, wraz z wiekiem następuje podwyższenie progu słuchowego, tzw. głuchota starcza.

Wpływ hałasu na układ krążenia:

• tachykardia

• ↓ pojemności wyrzutowej serca

• ↑ ciśnienia tętniczego

• znaczne zwiększenie oporu obwodowego

• zaburzenie metabolizmu w mięśniu sercowym

• rozwój hipokaliemii, hiperglikemii, eozynofilii.

Wpływ hałasu na układ dokrewny:

Zaburzenie czynności gruczołu tarczowego, nadnerczy, gruczołów płciowych.

Wpływ hałasu na przewód pokarmowy:

• upośledzenie sekrecji

• osłabienie perystaltyki

• powstawanie choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy.

Wpływ hałasu na narząd wzroku:

• wzrost napięcia mięśni rzęskowych - zaburzenie krzywizny soczewki oraz mięśnia gałki ocznej - utrudnienie postrzegania obrazów,

• pogorszenie ukrwienia siatkówki.

ULTRADŹWIĘKI

Fale akustyczne o częstotliwości ↑ 16 kHz (poza możliwością percepcji przez narząd słuchu człowieka).

Działania szkodliwe:

• przegrzanie na granicy ośrodków niejednorodnych

• w skórze objawy zapalenia wysiękowego, rozszerzenie naczyń, a nawet objawy ograniczonej martwicy

• nasilone oddychanie tkankowe, nawet o 30 - 40%

• wzrost zużycia glukozy - hipoglikemia

• hipoproteinemia

• hipercholesterolemia

• ↑ wydzielania hormonów przysadki, tarczycy i nadnerczy

• zaburzenie OUN: bóle głowy, zmęczenie, senność, zaburzenia emocjonalne

• zaburzenie równowagi

• napadowa hipertermia

• zaburzenie łaknienia

INFRADŹWIĘKI

Zakres drgań akustycznych o częstotliwości ↑ 16 Hz.

Miejsce powstawania:

• ruchy powietrza

• wodospady

• wyładowania atmosferyczne

• silne wiatry

• zawirowania podczas jazdy samochodem.

Działanie:

• drgania błony bębenkowej, uczucie ucisku i tępego bólu

• ↑ progu słuchu o 15 - 20 dB

• wibracja narządów wewn.: drgania górnych dróg oddech., podniebienia miękkiego, płuc

• ↑ ciśnienia skurczowego

• oczopląs pionowy gałek ocznych

PROMIENIOWANIE JONIZUJACE

1. Elektromagnetyczne - bardziej przenikliwe

• fale radiowe

• światło widzialne, podczerwone, nadfioletowe

• promieniowanie Roentgena (dł. fali < 10 mμ)

• promieniowanie γ

Cząstkowe (korpuskularne)

• cząsteczki α i β

• neutrony

• protony

• neutrino (1/20 masy elektronu, ładunek 0)

• pozytrony (równe masie elektronu, ładunek +)

Temat: Zaburzenia termoregulacji.

Stała temperatura ciała:

• 36,6 ^oC - pod pachą

• 36,8 ^oC - w jamie ustnej

• 37 ^oC - w odbytnicy

• 38^o - 39 ^oC - w wątrobie

• może przekraczać 40 ^oC - w mięśniach podczas pracy

• 24 - 33 ^oC na skórze w zależności od okolicy.

Temp. zależy od cyklu płciowego kobiety: per rectum lub w pochwie podnosi się do 0,5 ^oC w dniu owulacji
i tak utrzymuje się do miesiączki.

Utrzymanie stałej temp. ciała wymaga nieprzerwanego funkcjonowania sprawnego mechanizmu regulującego, jakim jest ośrodek termoregulacji cieplnej. Mechanizmy wykonawcze termoregulacji można podzielić na: chemiczne, fizyczne i biologiczne, które prowadzą do zmian produkcji ciepła oraz jego rozpraszania.

Mechanizmy termoregulacyjne biologiczne:

1. autonomiczne - nerwowe i humoralne

2. wynikające ze świadomego zachowania się

Mechanizmy związane z wyzwalaniem ciepła:

1. Termogeneza drżeniowa:

• drżenie mięśniowe

• dreszcze

Bezdrżeniowe:

• kalorigeneza w procach przemian metabolicznych.

W zakresie obniżenia temp. ciała decydującą rolę odgrywają fizyczne mechanizmy termoregulacji:

• promieniowanie - 60 %

• przewodnictwo - 7 %

• konwekcja - 7 %

• parowanie

PROMIENIOWANIE - przekazywanie ciepła w postaci promieni podczerwonych z jednego ciała
na drugie, nie będące z nim w bezpośrednim kontakcie, proporcjonalnie do temp. ciała promieniującego,
bez względu na temperaturę otoczenia.

PRZEWODNICTWO - wymiana ciepła między dwoma ciałami bezpośrednio stykającymi się; jedno jest cieplejsze od drugiego, co nazywa się gradientem cieplnym.

KONWEKCJA = PRZENOSZENIE - będące w ruchu ciało trzecie (powietrze, woda), pobiera ciepło
od ciała o wyższej temperaturze, a następnie przenosi je na ciało o niższej temperaturze, czyli wspomaga przewodnictwo. W ten sposób człowiek chłodzi się ruchem powietrza zimnego, ale może też ogrzewać się ruchem powietrza gorącego.

PAROWANIE - odbiera od ciała o wyższej temperaturze tyle ciepła, ile zużywa się na przeprowadzenie określonej ilości H₂O w stan pary. Wyparowanie 1g H₂O → zużycie 580 kcal.

OŚRODKI TERMOREGULACJI

Ośrodki kontrolujące utratę ciepła znajdują się w okolicy nadwzrokowej i przedwzrokowej podwzgórza, pomiędzy spoidłem przednim a skrzyżowaniem nerwów wzrokowych. Wzrost temperatury dopływającej tutaj krwi aktywuje mechanizm utraty ciepła (rozszerzenie naczyń skórnych, pocenie się). Neurony zlokalizowane w tym obszarze są najprawdopodobniej charakteru serotoninergicznego i adrenergicznego.

Ośrodki regulujące wytwarzanie i zatrzymanie ciepła - reagujące na obniżenie temperatury dopływającej krwi, znajdują się w dolnej części okolicy bocznej podwzgórza. Pobudzanie tego obszaru uczynnia mechanizmy odpowiedzialne za zatrzymanie i wytwarzanie ciepła (zwężenie naczyń skórnych, jeżenie włosów, przyspieszenie czynności serca, dreszcze, uwalnianie adrenaliny, hiperglikemia, wzmożona przemiana materii).

Czynność ośrodków termoregulacji warunkują impulsy z termoreceptorów obwodowych (skórnych) oraz temperatura krwi.

HIPERTERMIA

1. Gorączkowa

2. Niegorączkowa

1. Hipertermia ośrodkowa (urazy głowy, stany zapalne mózgu, wodogłowie, stwardnienie rozsiane, „hipertermia złośliwa” - w przypadkach zastosowania narkozy wziewnej u osób podatnych genetycznie).

2. Hipertermia obwodowa (wzmożony metabolizm w stanach nadczynności tarczycy, kory nadnerczy, rdzenia nadnerczy).

3. Przegrzanie (nadmierne pochłanianie energii cieplnej z otoczenia przy niewielkiej utracie ciepła).

Hipertermia złośliwa:

Narkoza halotanowa (wziewna)

↓

Mięśnie szkieletowe (intensywne skurcze)

↓

Wzrost produkcji ciepła => wzrost ciepłoty ciała

Hipertermia złośliwa (mechanizm)

Rec. DHP (dihydropirydynowy) Rec. RyR (ryanodynowy)

Uwalnianie Ca²⁺ do cytoplazmy włókienek mięśniowych.

Przejście fali depolaryzacji do cewek poprzecznych T.

↓

Aktywacja powolnych kanałów Ca²⁺ zależnych od receptora DHP

↓

Aktywacja kanału Ca²⁺ zależnego od receptora RyR

Narkoza → HALOTAN ↓ Hamow. zwrotnego pobierania Ca²⁺ do SER

Narastanie stężenia Ca²⁺ w cytozolu

↓

Wtórne uczynnienie włókien mięśniowych

↓

Tworzenie energii cieplnej

OBCIĄŻENIE CIEPLNE ORGANIZMU

Pierwszą odpowiedzią organizmu na wzrost temperatury otoczenia jest rozszerzenie naczyń skórnych
i wzrost skórnego przepływu krwi. Kiedy temp. otoczenia przekracza 28^o - 30^oC uruchomiony zostaje drugi mechanizm termoregulacyjny - wydzielanie potu. Oba te mechanizmy pozwalają utrzymać homeostazę termiczną w ustroju w pewnym dopuszczalnym zakresie temperatur. Działanie tych mechanizmów powoduje zmiany czynnościowe ze strony różnych narządów i układów. Zmiany dotyczą:

• rozmieszczenia krwi

• czynności krwi

• odwodnienia

• utraty soli

• czynności OUN.

Utrzymanie odpowied. przepływu krwi przez rozszerzone naczynia krwionośne skóry jest możliwe dzięki:

1. zwiększeniu pracy serca

2. przesunięciu krwi z obszaru trzewnego do skóry

3. zwiększeniu ilości osocza.

Działanie wyższej temperatury (40 - 50^oC) na organizm prowadzi do:

wzrostu pojemności minutowej serca, zwłaszcza w początkowym okresie ekspozycji. Jest to wynikiem wzrostu objętości wyrzutowej serca i przyspieszenia częstości skurczów. W czasie długo trwającej ekspozycji na gorąco, zwłaszcza w pozycji stojącej, efektem może być hipotonia i zapaść.

Zmiany we krwi u ludzi w gorącym otoczeniu zachodzą zależnie od:

• czasu ekspozycji

• zachowania człowieka (aktywność, bierność)

• stopnia odwodnienia ustroju.

Dochodzi do wzrostu zawartości O₂ i spadku CO₂ w krwi żylnej. Tym zmianom towarzyszy ↓ [HCO₃^-]
i ↑[Cl^-] (wymiana HCO₃^- i Cl^- między erytrocytami i osoczem). Pierwotną przyczyną ↓ [HCO₃^-] we krwi jest hiperwentylacja.

W miarę postępującego odwodnienia ustroju następuje:

• ↑ [K⁺]

• ↑ aktywności fibrynolitycznej osocza

• ↑ stężenia histaminy i frakcji γ-globulinowej osocza.

WYSOKA TEMP. A UKŁAD ODDECHOWY

Stres cieplny powoduje wzrost wentylacji płuc. Jest to reakcja o charakterze termoregulacyjnym - zwiększenie wentylacji płuc zwiększa usuwania ciepła na drodze parowania przez płuca. Dłużej utrzymująca się hiperwentylacja termiczna powoduje alkalozę oddechową.

WYSOKA TEMP. A UKŁAD TRAWIENNY

Główne zaburzenia to zmniejszenie trzewnego przepływu krwi powodujące bóle spastyczne.

WYSOKA TEMP. A UKŁAD DOKREWNY

Wzrost stężenia ADH (hormon antydiuretyczny) we krwi powodujący obniżenie diurezy, a więc w rezultacie ochronę przed utratą wody.

Czynność rdzenia nadnerczy jest kontrowersyjna. Stwierdza się ↓ lub ↑ katecholamin po zadziałaniu gorąca.

WYSOKA TEMP. A UKŁAD NERWOWY

Gorąco wywiera wpływ na funkcje neuropsychiczne. U ludzi narażonych na wysoką temperaturę przez dłuższy czas charakterystyczna jest ogólna bierność oraz trudności w koncentracji.

KLINICZNE ZESPOŁY HIPERTERMII

1. Omdlenie cieplne - Rozwija się w otoczeniu o wysokiej temperaturze. Spowodowane jest rozszerzeniem obwodowego łożyska naczyniowego.

2. Wyczerpanie cieplne - Może wystąpić u ludzi nie zaaklimatyzowanych, podczas wysiłku fizycznego, przy wysokiej temp. otoczenia (35 - 45^oC), przy niedostatecznym uzupełnieniu wody traconej z potem.

Objawy:

• hipowolemia

• obniżenie ciśnienia krwi

• tachykardia

• niewydolność serca

• zapaść

• wstrząs.

• Udar cieplny - Rozwija się w następstwie dużego pochłaniania ciepła z otoczenia i niedostatecznego pozbywania się go z ustroju. Powoli ustaje wydzielanie potu, wzrasta temperatura ciała, dochodzi
  do utraty świadomości. Chory zapada w śpiączka z oddechem Cheyne`a Stokesa i zanikającym tętnem. Udar cieplny często kończy się śmiercią.

• Porażenie słoneczne - następstwo oddziaływania na odkrytą głowę człowieka przenikliwego promieniowania cieplnego. Dochodzi do ↑ temp. ciała, ↑ temp. mózgu i objawów mózgowych: obrzęk, krwawienie w oponach mózgu, ↑ wzrost ciśnienia płynu mózgowo - rdzeniowego, krwotoczne zapalenie mózgu i opon mózgowych.

• Skurcze mięśniowe - mogą wystąpić u ludzi wykonujących ciężką pracę fizyczną w wysokiej temperaturze otoczenia. Jest następstwem odwodnienia i utraty NaCl.

• Hipertermia pochodzenia mózgowego - Spowodowana jest podrażnieniem ośrodków termoregulacji przez choroby nowotworowe mózgu, procesy zapalne, zaburzenie ukrwienia międzymózgowia.
  Objawy: unieczynnienie mechanizmów oddawania ciepła.

• Hipertermia rdzeniowa - złamanie kręgosłupa w odcinku szyjnym z poprzecznym przerwaniem rdzenia kręgowego, może spowodować wzrost temp. ciała. Oddawanie ciepła jest upośledzone z powodu zupełnego ustania wydzielania potu.

PIROGENY ENDOGENNE (PE, EP)

Mechanizm działania PE polega na aktywacji fosfolipazy A₂ i fospolipazy C i uwalnianiu kwasu arachidonowego oraz stymulowaniu enzymów szlaku cyklo- i lipooksygenacji tego kwasu. Tworzą się eikozanoidy (leukotrieny, prostaglandyny, tromboksany, prostacykliny), spośród których właściwości pirogenne posiadają prostaglandyny (PG).

Same pirogeny endogenne nie przechodzą do mózgu, takie zdolności mają PG ze względu na małą masę cząsteczkową - przenikają przez barierę krew-mózg do podwzgórza i do neuronów ośrodka termoregulacji.

Grupy pirogenów endogennych:

1. Interleukina I (IL - 1) - białko produkowane w fagocytach, zwłaszcza w monocytach, limfocytach T
   i B, komórkach śródbłonka, komórkach mięśni gładkich, keratynocytach, komórkach mikrogleju. Występuje w formie a i b, które wywołują gorączkę działając na te same receptory w mózgu.

2. Czynnik martwicy nowotworów (tumor necrosis factor - TNF) - białko produkowane w ustroju głównie przez makrofagi aktywowane przez endotoksynę LPS bakterii Gram (-). TNF powoduje rozwój gorączki dwufazowej.

3. Interferony α i γ - białka lub kompleksy związków, których głównych składnikiem jest białko. Wytwarzane przez makrofagi, limfoblasty, limfocyty aktywowane wirusami. Obie formy różnią się sekwencją aminokwasową, strukturą antygenową, właściwościami immunologicznymi. Indukują gorączkę jednofazową.

4. Interleukina 6 (IL - 6) - Jest pirogenem endogennym u ludzi i zwierząt. LPS powoduje wzrost stężenia IL - 6 w osoczu i płynie mózgowo - rdzeniowym.

PATOGENEZA GORĄCZKI

LPS

↓

C3a -----→ C5a Układ dopełniacza

↓

Cytokiny (EP) Wątroba

↓

Wzbudzanie impulsacji we włóknach

aferentnych nerwu błędnego

↓

Jądro pasma samotnego, Rdzeń

noradrenergiczne neurony przedłużony

skupień A₁ i A₂

↓

Okolica przedwzrokowa (POA), narząd Podwzgórze

naczyniowy blaszki krańcowej (OVLT)

↓

Uwalnianie NA

↓

Wzrost syntezy PGE₂

↓

Ośrodek utraty ciepła - przestawienie set-point

na wyższy poziom.

↓

GORĄCZKA

RÓŻNE RODZAJE GORĄCZKI

Gorączka stała

1. okres narastania gorączki

2. okres gorączki ustalonej

3. okres ustępowania gorączki

• spadek powolny (kilka dni)

• spadek krytyczny (kilka godzin).

Stan podgorączkowy - temp. do 37,5 ^oC

Gorączka niska - 37,5 - 38,5 ^oC

Gorączka umiarkowana - 38,5 - 39,0 ^oC

Gorączka wysoka - ponad 39,0 ^oC

Hiperpireksja - ponad 41,0 ^oC

Gorączka zwalniająca - dobowe wahania temperatury przekraczając od 1 ^oC do 2 ^oC.

Gorączka septyczna - dobowe wahania wyższe.

Gorączka trwająca - dobowe wahania powyżej 3 ^oC.

INNE ZWIĄZKI TERMOREGULACJI

1. Pirogeny steroidowe - najsilniej działający pirogen steroidowy to etiocholanolon. Jest on izomerem androsteronu, jest metabolitem pośrednim w biosyntezie steroidów. Podwyższa ciepłotę ciała wyłącznie u ludzi. Podany domięśniowo wywołuje gorączkę około 40 ^oC. Działa on poprzez uwalnianie pirogenów endogennych.

2. Kriogenny - przed nadmiernym wzrostem temperatury ciała w gorączce chronią ustrój endogenne substancje kriogenne. Działanie takie wykazują: wazopresyna (AVP), adrenokortykotropina (AXTH), melanotropina (α-MSH).

Mikroiniekcje AVP do podwzgórza lub do komór mózgu u zwierząt doświadczalnych hamują gorączkotwórcze działanie pirogenów bakteryjnych i obniżają gorączkę. Również ACTH i α-MSH wstrzyknięte dożylnie lub do komór bocznych mózgu zwierząt blokują działanie pirogenów endo-
i egzogennych oraz skracają czas trwania gorączki. W dużych dawkach obniżają podstawową temperaturę ciała.

MECHANIZM TERMOREGULACJI DRŻENIOWEJ

Pobudzanie skórnych receptorów zimna

←

Obniżenie temperatury skóry

←

Obniżenie przepływu krwi przez skórę

←

Skurcz naczyń skórnych

↓

↑

NA/PGE2 →

POA/OVLT Ośrodek utraty ciepła w przednim podwzgórzu

→

Podwzgórze: ośrodki kontrolujące przepływ krwi

→

Część presyjna ośrodka naczyniowo - ruchowego w rdzeniu przedłużonym

→

Autonomiczne ośrodku współczulne w rogach bocznych rdzenia kręgowego

KONSEKWENCJE GORĄCZKI DLA ORGANIZMU

1. Wzrost podstawowej przemiany materii o ok. 13 - 20% na 1^oC wzrostu temperatura ciała. Następuje wzmożona przemiana węglowodanów, tłuszczów, białek ustrojowych. Hamowany jest ośrodek łaknienia. Wzrost tendencji do zakwaszenia organizmu. Białka są zużywane w czasie gorączki
   w znacznym stopniu, powodują ujemny bilans azotowy. Rozpad białek jest rzędu 200 - 400 g/dobę.

2. Zaburzona gospodarka wodno - elektrolitowa. Może dojść do odwodnienia, ponieważ:

• ↑ parowania z powierzchni wody z powierzchni skóry

• pobudzony zostaje ośrodek oddechowy

• przyspieszenie i pogłębienie oddechów - ↑ wydalania pary wodnej.

1. Obciążenie układu krążenia:

↑ tempa powolnej spontanicznej depolaryzacji w obrębie węzła zatokowo - przedsionkowego

↓

↑ częstości tętna (na każdy 1^oC przyrostu temperatury, ↑ tętna o 8 - 10 na minutę)

↓

↑ pojemności minutowej

↓

↓ oporu naczyniowego - może dojść do ↓ ciśnienia tętniczego

W gorączce może dojść do zaburzenie rytmu serca a nawet migotania przedsionków.

2. Zmiany stanu naczyń w okresie narastania gorączki - zwężenie naczyń krwionośnych skóry, rozszerzenie naczyń w mięśniach. Krew płynie do głębszych obszarów naczyniowych. Wzrasta powrót żylny. Następuje zwiększenie pojemności minutowej i w konsekwencji tachykardia.

Przy wzroście częstości akcji serca powyżej 160/min → skrócenie czasu wypełniania komór → spada pojemność minutowa.

3. Wzrost częstości oddychania - Następstwem może być tendencja do rozwoju alkalozy oddechowej.

4. Krew - Przy wzroście temperatury dochodzi do ↓ lepkości osocza krwi, ale ze wzgl. na odwodnienie może dojść do zagęszczenia krwi i ↑ lepkości krwi.

Przy zaburzeniu stosunku objętości krwi krążącej (spadek w następstwie odwodnienia) do pojemności łożyska naczyniowego (↑ ze względu na rozszerzenie naczyń w stadium spadku gorączki) może dojść
do rozwoju zapaści, a nawet wstrząsu.

5. Czynność OUN - upośledzenie czynności:

• znużenie

• zaburzenie snu

• objawy encefalopatii:

• omamy

• bredzenie

• utrata świadomości

Przy temperaturze powyżej 40^oC u dzieci dochodzi do drgawek.

1. Przewód pokarmowy. Nerki - ↓ wydzielania śliny i soku żołądkowego, utrata łaknienia, zaparcia.

W okresie początkowym narastania gorączki ↑ przepływ krwi przez nerki. Dochodzi do ↑ tworzenia moczu. W czasie obfitego pocenia się rozwija się ujemny bilans wodny i ↓ objętość wydalanego moczu.

2. Wzrost odporności. W czasie gorączki dochodzi do pobudzenia aktywności makrofagów, nasilone jest działanie bakteriostatyczne. Wzrasta wytwarzanie interferonu.

3. Wysiłek fizyczny w czasie gorączki powoduje dodatkowy wzrost temperatury.

Temat: Mechanizmy odczynu zapalnego.

CZYNNIKI POBUDZAJĄCE ROZWÓJ ZAPALENIA:

• bakterie oraz inne mikroorganizmy

• uszkodzenia mechaniczne

• uszkodzenia chemiczne tkanki

• promieniowanie

• działanie miejscowe obniżonej lub podwyższonej temperatury

• odczyn autoimmunizacyjny

• brak czynników fizjologicznych, np. spadek poziomu estrogenów w czasie klimakterium może być przyczyną stanów zapalnych narządów rodnych.

CECHY KARDYNALNE ZAPALENIA:

• CALOR → ↑ ciepłoty w miejscu zapalenia

• RUBOR → zaczerwienienie

• TUMOR → obrzmienie

• DOLOR → ból

• FUNCTIO LAESA → upośledzenie czynności tkanki.

ZMIANY PRZEPŁYWU KRWI:

1. Warunki fizjologiczne (krwinki płyną osiowo w osoczu).




2. Zapalenie - brak układu osiowego; krew ulega wymieszaniu. Zwolnienie przepływu krwi.




3. Marginacja przyścienna krwinek białych; rulonizacja (aglutynacja) krwinek czerwonych; zastój.




TOK ROZWOJU ODCZYNU ZAPALENEGO (ZMIANY NACZYNIOWE)

Pod wpływem mediatorów zapalenia dochodzi do:

• przekrwienia czynne

• zwiększenia ciepłoty (wskutek ↑ glikolizy)

• wzrostu ciśnienia śródtkankowego

• rozwoju obrzęku

• wyzwolenia impulsacji bólowej

• zakwaszenia miejsca bólowego.

Zmiany naczyniowe odnoszą się głównie do szerokości światła naczyń, struktury ściany naczyniowej
i szybkości przepływu krwi.

W pierwszym okresie zapalenia rozwija się skurcz naczyń krwionośnych (spowodowany wyrzutem katecholamin i serotoniny), które następnie szybko rozszerzają się i pozostają tak do końca zapalenia. Dochodzi do wzrostu przepływu krwi przez tkanki, otwierają się zwieracze przedwłośniczkowe, krew przepływa do naczyń żylnych przez wszystkie naczynia przedwłośniczkowe. Światło naczyń staje się szersze, wzmaga się przepływ krwi. Objętość krwi przepływającej przez naczynia - wzrasta. Krew przenosi większą ilość ciepła - miejsce zapalenia jest cieplejsze ~38^oC.

Mediatory procesu zapalenia powodują ↑ rozszerzalności ścian naczyniowych, ↑ prędkości przepływu krwi, ale tylko w początkowej fazie zapalenia. Dość szybko dochodzi do zwolnienia przepływu krwi i zastoju (stasis). W naczyniach dochodzi do marginacji leukocytów, rulonizacja erytrocytów, przesuwania trombocytów w stronę ściany naczyniowej. Przepływ krwi w naczyniach traci charakter osiowy. Krew jest „wymieszana”.

Komórki śródbłonka naczyniowego stają się obrzmiałe i pokrywają się warstwą żelatynową. Podczas zastoju krwi dochodzi do rozszerzenia ściany naczyniowej i ↑ jej przepuszczalności. Krew ulega zagęszczeniu wskutek tendencji do przechodzenia osocza poza naczynia. ↑ lepkość krwi, ↑ tendencja do tworzenia zakrzepów.

MECHANIZM ODRUCHU AKSONOWEGO:

W mechanizmie rozszerzenia naczyń krwionośnych i zaczerwienienie skóry ważny jest udział czynnika nerwowego, który działa bezpośrednio na naczynia - tzw. odruch aksonowy. Udział w tym procesie biorą: SP - subst. P, PG, histamina.

MECHANIZM BÓLU W ZAPALENIU:

Miejsce zmieniane przez zapalenie cechuje wzmożone odczuwanie bólu. Odpowiedzialne za to zjawisko są:

• Bradykinina wraz z serotoniną (serotonina potęguje działanie bradykininy - główny mediator).

• Zakwaszenie środowiska na skutek wychodzenia K⁺ i H⁺ z uszkodzonych i rozerwanych komórek. Kwasica jest też uwarunkowana wzrostem tworzenia kwasu mlekowego w procesie glikolizy beztlenowej oraz jego utrudnionym odpływem z miejsca zapalenia.

• Powstający wysięk zapalny jako czynnik mechaniczny powoduje rozpychanie tkanek i ucisk nagich zakończeń bólowych.

• Nadmiar K⁺ w środowisku powoduje wzmożoną depolaryzacja zakończeń nerwów przewodzących ból.

• Duża ilość enzymów lizosomalnych uwolnionych w procesie niszczenia komórek, trawi nagle zakończenia nerwowe bólowe.

TWORZENIE PŁYNU WYSIĘKOWEGO
RÓWNOWAGA STARLINGA - WARUNKI FIZJOLOGICZNE




1. Ciśnienie hemodynamiczne krwi płynącej:

1. część tętnicza: 30 - 32 mmHg (skierowane na zewnątrz naczynia)

2. część żylna: 12 - 15 mmHg (skierowane na zewnątrz naczynia)

2. Ciśnienie onkotyczne osocza krwi: 25 mmHg (skierowane do wnętrza naczynia)

3. Ciśnienie hydrostatyczne płynu tkankowego: 5 - 6 mmHg (skierowane od tkanek do naczyń)

4. Ciśnienie koloidoosmotyczne (onkotyczne) płynu tkankowego: około 10 mmHg (skierowane do wnętrza tkanek).

Równowaga Starlinga - wypadkowe ciśnień:

• Część tętnicza:

(32 + 10) - (25 + 6) = 42 - 31 = 11 mmHg

Wypadkowa ciśnień skierowana na zewnątrz naczynia tętniczego: proces filtracji.

• Część żylna:

(15 + 10) - (25 + 6) = 25 - 31 = - 6 mmHg

Wypadkowa ciśnień skierowana do wnętrza naczynia: proces resorpcji.

ZAPALENIE




Zapalenie - wypadkowa ciśnień

• Część tętnicza:

(60 + 10) - (25 + 6) = 39 mmHg

Wypadkowa ciśnień skierowana na zewnątrz naczynia tętniczego: proces filtracji.

• Część żylna:

(30 + 10) - (25 + 6) = 40 - 31 = 9 mmHg

Wypadkowa ciśnień skierowana na zewnątrz naczynia: proces filtracji.

• Filtracja w części tętniczej > w części żylnej

• Płyn wysiękowy tworzy się do momentu wyrównania filtracji w części żylnej i tętniczej.

Procesy zachodzące w naczyniach podczas tworzenia wysięku zapalnego:

Marginacja (margination) - proces czynny. We wczesnym okresie zapalenia granulocyty przechodzą
z osiowego strumienia krwi, dochodzą do wewnętrznej strony ściany naczyniowej, przylegając do komórek śródbłonka.

W procesie marginacji dużą rolę pełni tworzona w ziarnistościach granulocytarnych lektoferyna (białko
o dużym powinowactwie do żelaza). Adhezja granulocytów do komórek śródbłonka naczyniowego zachodzi wtedy łatwiej.

Dla procesu przylegania mają znaczenie:

• integryny (integrins)

• selektyny (selectins)

• pewne immunoglobuliny: ICAM - 1,2,3 (intercellular adhesion molecules), VCAM - 1 (vascular cell adhesion molecule)

• kadheryny - znaczenie w mechanizmach prawidłowych połączeń międzykomórkowych.

Następnym etapem jest emigracja granulocytów - za pomocą ruchów amebowatych przechodzą przez ściany naczyniowe. Pomagają tu enzymy lizosomalne, które mogą trawić błonę podstawną śródbłonka naczyń.

Diapedeza - przechodzenie bierne - dotyczy przemieszczania elementów morfotycznych, np. erytrocytów przez otwory w zniszczonej ścianie naczynia (na zasadzie różnicy między ciśnieniem hemodynamicznym
a śródtkankowym).

ADHEZYNY - Białka adhezyjne:

• Błonowe glikoproteiny komórek biorących udział w zapaleniu.

• Spełniają kryteria białek receptorowych, ich połączenie z odpowiednim ligandem indukuje:

• aktywację kinazy tyrozynowej

• przepuszczalność kanałów Ca²⁺

• uczynnienie białek G

• zmiany w czynności komórki.

INTEGRYNY

Zbudowane są z 2 podjednostek α i β, które są łańcuchowe i mogą tworzyć różne kombinacje. Podjednostki mają krótką część śródkomórkową i długą - pozakomórkową wiążącą się z ligandem. Mogą znajdować się na płytkach krwi i megakariocytach, niektóre tylko na leukocytach.

Mechanizm łączenia z ligandem:

• rozpoznanie określonej sekwencji aminokwasów -Arg-Gli-Asp-

• łączenie się z innymi białkami adhezyjnymi

• łączenie się integryn ze sobą.

SELEKTYNY

Pojedynczy łańcuch zbudowany z podjednostki wewnętrznej i zewnętrznej. Koniec obwodowy łańcucha rozpoczyna się peptydem sygnałowym, następnie występuje domena lektynowa, domena o budowie przypominającej EGF, sekwencja połączona z komórką.

Część lektynowa ma zdolność selektywnego łączenia się z odpowiednimi składowymi cukrowymi komórek lub macierzy pozakomórkowej. Domeny EGF łączą się z ligandami białkowymi bądź składowymi dopełniacza.


Selektyna L - powierzchnia granulocytów, monocytów, limfocytów.

Selektyna E - powierzchnia komórek śródbłonka w czasie zapalenia. Powoduje adhezję leukocytów.

Selektyna P - przesuwana z ziarnistości wewnątrzkomórkowych na powierzchnię płytek lub komórek śródbłonka w zapaleniu. Powoduje adhezję komórek śródbłonka, granulocytów oraz płytek krwi
i leukocytów.

FAGOCYTOZA

• Faza chemotaktyczna




Efekt chemotaktyczny wywierają:

• Składniki układu dopełniacza C₅, C₆, C₇

• Interleukiny IL - 1 i IL - 8

• Leukotrieny LTB₄

• Kachektyna TNF

• Interleukina IL - 6 (czynnik chemotaktyczny limfocytów).

• Opsonizacja




OPSONINY są to substancje warunkujące pochłanianie bakterii przez fagocyt. Do opsonin należą:

• przeciwciała opsonizujące (IgM, IgG)

• składniki C_3b, C_3d, C_4d układu dopełniacza

• „białko wiążące mannan” (MBP)

• Przytwierdzanie bakterii do komórki neutrofila:




• Wchłanianie i wytwarzanie fagosomu:

Przenoszenie materiału do ziarnistości cytoplazmatycznych

Degranulacja (uaktywnienie enzymów: proteazy, fosfatazy, kolagnazy)

• Trawienie:




• Działanie enzymów lizosomalnych

• Działanie toksycznych metabolitów tlenowych.

WOLNE RODNIKI TLENOWE:

O₂^' - wolny amonorodnik ponadtlenkowy

H₂O₂ - nadtlenek wodoru

HO^' - rodnik hydroksylowy

HO₂^' - rodnik perhydroksylowy

¹O₂^' - rodnik singletowy

Usuwanie tlenu cząsteczkowego z tkanek

O₂ + 4e + 4H⁺ ←→ 2H₂O

Enzym: oksydaza cytochromowi

Usuwanie O₂^-

O₂^' + O₂^- + H₂ → H₂O₂ + O­₂

Enzym: dysmutaza ponadtlenkowa

Rozkład H₂O₂

2H₂O₂ → 2 H₂O + O₂

Enzym: katalaza

FAGOCYTOZA - trawienie

W fagocytach podczas degradacji bakterii dochodzi do gwałtownego nasilenia metabolizmu tlenowego
i zużycia tlenu (tzw. wybuch oddechowy - tlenowy).

1. 2 O₂ + NADPH → 2 O₂^- + NADP + H⁺ Enzym: oksydaza NADPH

2. O₂^- + 2H⁺ → H₂O₂ Enzym: dysmutaza ponadtlenkowa

3. O₂ + H₂O₂ → OH^- + OH^' + O₂

Tlenek azotu

1. Reaguje z białkami (mioglobina) i w obecności tlenu tworzy dwutlenek azotu:

2 NO + O₂ → 2 NO₂

a ten reaguje ze związkami nienasyconymi (kwasy tłuszczowe) i powstaje rodniki nadtlenkowe:

R + O₂ → ROO^-

W środowisku obojętnym tworzą aniony: azotynowy NO₂^- i azotanowy NO₃^-

2 NO₂^- + H₂O → NO₂^- + NO₃^- + 2H⁺

2. Tlenek azotu może też reagować z anionorodnikami (pH kwaśne) i wówczas daje nadtlenoazotyny

NO + O₂^- → ONOO^-

Związek ten ma silne właściwości utleniające, reaguje z białkami i z kwasami tłuszczowymi, hamując ich dalsze przemiany.

MEDIATORY OSTREGO ODCZYNU ZAPALNEGO

AMINY

• Katecholaminy - wcześnie pojawiają się w miejscu zapalenia, wywołują krótkotrwały skurcz naczyń, szybko ulegają rozpadowi wskutek działania MAO (monoaminooksydazy).

• Serotonina - kurczy naczynia żylne ale rozszerza tętniczki, występuje głównie w komórkach tucznych (ale nie u człowieka), poza tym obecna jest w płytkach krwi. Jest głównym mediatorem wstrząsu anafilaktycznego u świnki morskiej.

• Histamina - jest wczesnym mediatorem procesu zapalnego. W miarę trwania zapalenia tkanka staje się niewrażliwa na histaminę. W zapaleniu uwalnia się z komórek tucznych razem z serotoniną i heparyną - stąd zmniejszenie krzepliwości krwi. We krwi najwięcej histaminy zawierają bazofile.

• Poliaminy (spermina, spermidyna, które są pochodnymi ornityny po procesie dekarboksylacji) - wzmagają proliferację komórek, stabilizują zdrowe komórki, stymulują biosyntezę RNA i DNA.

Efekty działania histaminy w zapaleniu:

H₁ - skurcz mięśni gładkich

• wydzielanie przez komórki śródbłonka związków rozkurczających mięśnie gładkie (NO, PGJ₂)

• rozszerzenie naczyń krwionośnych

• pobudzenie włókien doprowadzających nerwu błędnego i nerwów czuciowych

• wytwarzanie PG w płucach

• uwalnianie cytokin (IL - 6, IL - 8) z komórek nabłonkowych oskrzeli

• pobudzenie eozynofilów

H₂ - wzrost wydzielania śluzu w drogach oddechowych

• hamowanie uwalniania histaminy i bazofilów

• hamownie chemotaksji neutrofilów i uwalnianie enzymów lizosomalnych

• pobudzenie komórek T supresorowych

• hamowanie powstawania przeciwciał

• hamowanie powstawania limfocytów T cytotoksycznych.

H₁ + H₂ - efekty związane z rozszerzeniem naczyń

• obniżenie ciśnienia krwi, zaczerwienienie, bóle głowy.

H₃ - hamowanie neurotransmisji w układzie współczulnym

• hamowanie syntezy histaminy.

MEDIATORY POCHODZENIA KOMÓRKOWEGO:

Cytokiny

• Są to wydzielane przez komórki układu odpornościowego (limfocyty, monocyty) w następstwie kontaktu z antygenem.

• Modyfikują wzrost aktywności i różnicowanie komórek.

• Pełnią funkcję mediatorów międzykomórkowych

1. Interleukiny (IL - 1, IL - 8) - pochodne kwasu arachidonowego.

2. Interferon (IFN-α i INF-γ) - limfocyty, fibroblasty,

3. Czynnik martwicy nowotworów (TNF)

• TNF-α - (kachektyna) monocyty, makrofagi; indykuje odczyn fazy ostrej,

• TNF−γ (limfotoksyna) - aktywowane limfocyty T.

4. Czynniki wzrostowe - wydzielane przez makrofagi w ognisku zapalenia.

• czynnik wzrostu naskórka EGF

• czynnik wzrostu fibroblastów FGF

• czynniki wzrostu transportujące TGF₅

• czynnik wzrostu płytkopochodny PDGF

• Czynniki pobudzające kolonie granulocytów i makrofagów (GM - CSF)

Chemokiny

Są to grupy związków wyzwalających lub/i nasilających odczyn zapalny. Tworzone są pod wpływem IL - 1, TNF−α, INF−γ, PDGF. Chemokiny wywierają efekty chemotaktyczne w stosunku do granulocytów obojętnochłonnych, monocytów, granulocytów zasadochłonnych i kwasochłonnych oraz limfocytów.

MEDIATORY POCHODZENIA OSOCZOWEGO

Kininy

Prekursor - KININOGEN (frakcja α 2 - globulin osoczowych)
HMW kininogen Kininogen o dużej masie cząsteczkowej (100 tyś. - 250 tyś.)		LMW kininogen Kininogen o małej masie cząsteczkowej (50 tyś. - 75 tyś.)
Bradykinina	←---------------------------------		Kalidyna

Przemiany te katalizuje enzym kininogenazy. Właściwości takie wykazują:

• kalikreina osoczowa

• kalikreina tkankowa

• czynnik XII Hagemanna

• trypsyna

• pepsyna

• plazmina

• jady niektórych węży

• enzymy bakteryjne

Działanie kinin:

Rozszerzają naczynia krwionośne, powodują wzrost przepuszczalności naczyń, doprowadzają do obrzęku, kurczą mięśnie gładkie przewodu pokarmowego, oskrzeli i macicy.

Obok substancji P są jedynymi substancjami wywołującymi uczucie bólu. Aktywują wytwarzanie PG. Działają poprzez pobudzanie 3 rodzajów receptorów (B₁, B₂, B₃), co doprowadza do aktywacji fosfolipazy C i zwiększenia stężenia jonów Ca²⁺ wewnątrz komórki.

Działanie naczyniozwężające kinin zależy od aktywacji syntezy PG oraz EDRF (śródbłonkowy czynnik rozszerzający naczynia), - czyli NO (tlenek azotu).

MEDIATORY LIPIDOWE

Jeden z fosfolipidów błon komórkowych kw. arachidonowy (AA) jest metabolizowany:

• Na szlaku cyklooksygenazy → tworzą się prostaglandyny, prostacykliny, trombksany (TXA₂).

• Na szlaku lipooksygenazy → powstają leukotrieny oraz lipoksyny (LX).

Prostaglandyny: PGE₂, PGF₂, PGD₂, PGJ₂ (prostacykliny)

Leukotrieny: Leukotrien A­₂ (LTA₂)

• TLB₄

• LTC₄, LTD₄, LTE₄ - substancja anafilaktyczna wolnodziałająca (SRSA)

LTB₄ powoduje chemotaksję, agregację i denaturację leukocytów.

LTC₄, LTD₄, LTE₄ powodują skurcz mięśni gładkich, zwiększenie przepuszczalności naczyń.

PGE₂, PGF₂, PGD₂, PGJ₂ rozszerzają naczynia, wzmagają ich przepuszczalność.

Czynnik aktywujący trombocyty (PAF)

• fosfolipid, pochodzenia fosfocholiny,

• powoduje agregację trombocytów,

• uwalniany z granulocytów zasadochłonnych i monocytów oraz granulocytów obojętnochłonnych komórek śródbłonka wcześniej aktywowanych cytokinami.

Działanie:

• mediator zapalenia oraz odczynów zapalnych

• uczynnia płytki krwi

• kurczy mięśnie gładkie oskrzeli

• wzmaga chemotaksję, agregację, denaturację granulocytów obojętnochłonnych

• pobudza powstawanie pochodnych kwasu arachidonowego.

ODCZYN OSTREJ FAZY

Odczyn ten jest ogólnoustrojowym procesem zmian równowagi czynnościowej wielu układów oraz narządów. Na odczyn ten składa się:

• gorączka

• głębokie zaburzenia metaboliczne

• znaczny wzrost wytwarzania tzw. białek ostrej fazy:

• Białko c-reaktywne (CRP) - wiąże się z wielocukrem C pneumokoków. Jego stężenie w osoczu krwi wzrasta wybitnie w czasie zapalenia.

• Amyloid surowiczy (SAA) - grupa apoliporotein, o małej cząsteczce, wiąże się z frakcją HDL we krwi.

• Białka układu krzepnięcia krwi (fibrynogen - czynnik I) - czynnik von Willebrant.

• Inhibitory enzymów proteolitycznych, inhibitory aktywatorów plazminogenu,
  α₁-antychemotryosyna, α₁-antytrypsyna.

• Białka nośnikowe - haptoglobina (wiążąca Hb), hemopeksyna (B₁-globulina - wiąże wolny hem),

• Niektóre składniki układu dopełniacza (głównie C₃).

GOJENIE RAN - ETAPY:

1. Wytworzenie skrzepu - uszczelnienie rany.

2. Po 24h - fagocytoza - ostry odczyn zapal. Wchłanianie martwiczych tk. - trawienie, wybuch tlenowy.

3. Po około 48 h - aktywacja zasadniczych procesów gojenia - odnowa utraconych tkanek - ziarninowanie. Intensywna odnowa naczyń, aktywacja komórek śródbłonka, zapoczątkowanie syntezy białka kolagenowego.

1. ↑ syntezy kolagenu typu I i ↑ syntezy przeciwciał dla kolagenu III

2. rozwój włośniczek - dalszy napływ fibroblastów - wzmożona produkcja elastyny, kolagenu, substancji podstawowej

3. zapoczątkowanie tworzenia blizny - ↑ wytrzymałości mechanicznej rany, poprawienie usieciowania tkanki

4. ↑ syntezy kolagenu typu III i ↓ syntezy przeciwciał skierowanych przeciwko kolagenowi typu III

5. dojrzewanie blizny - do końca życia - procesy biochemiczne zachodzą bezustannie.
   Cechy charakterystyczne dla blizn:

• brak melanocytów

• brak gruczołów potowych

• brak mieszków włosowych

• mała elastyczność

• duża wytrzymałość 70 - 80 %.

Ad. 2 - 3:

↑ syntezy glikozaminoglikanów w fibroblastach. Efekt chemotaktyczny w stosunku do fibroblastów wykazują:

• IL - 1

• PDGF

• fragmenty fibronektyny, fibrynogenu

• limfokiny

• czynniki aktywowanego układu dopełniacza

• kalikreina.

Ad. 3:

Procesy tworzenia tkanki ziarninującej podlegają kontroli ze strony licznych regulatorów:

• czynniki wzrostowe fibroblastów (FGFS)

• płytkowopochodny czynnik wzrostowy (PDGF), pochodzi z płytek, makrofagów, komórek śródbłonka, pobudza makrofagi i fibroblasty,

• czynik wzrostowy transformujący B - (TGF - β), uwalniany przez makrofagi, ma kluczowe znaczenie dla tworzeni kolagenu i białek substancji podstawowej tkanki łącznej.

• IL - 1, IL - 6, PAF, fibrynolektyna.

Ad. 3b:

Czynniki pobudzające angiogenezę:

• FGFS

• PDGF

• TGF - β

• IL - 1, IL - 6, PAF, fibrynolektyna

• TNF

• czynnik stymulujący kolonie granulocytów G-CGF

• czynnik stymulujący kolonie granulocytów i makrofagów GM-CGF.

CZYNNIKI PRZYSPIESZAJĄCE PROCES GOJENIA:

• prostaglandyny PGE₂ (przyspieszenie syntezy białek, glikoprotein)

• witamina C (bezpośrednio wpływa na syntezę kolagenu - na poziomie hydroksylacji proliny)

• witamina A (przyspiesza angiogenezę - rozwój nabłonka i naskórka)

• cAMP (synteza kolagenu)

• hormony: hormon wzrostu, PTH, hormony gruczołu tarczowego

• Zn (wchodzi w skład układów enzymatycznych syntetyzujących białka potrzebne do odnowy)

• cysteina (zwiększa syntezę GAG)

CZYNNIKI HAMUJĄCE PROCES GOJENIA:

• Czynniki cytotoksyczne (np. leki - antybiotyki) - upośledzenie syntezy fibroblastów.

• Zaburzenia immunologiczne (brak syntezy przeciwciał skierowanych przeciwko właściwemu typowi kolagenu).

• Tworzenie nieprawidłowych form białka kolagenowego.

• Zaburzenia układów enzymatycznych syntetyzujących kolagen (hydroksylaza prolinowa, oksydaza lizynowa).

• Awitaminoza C.

• Przewlekła niewydolność wątroby.

RODZAJE ZAPALENIA:

• ROPNE

• wysięk zawiera liczne emigrujące z naczyń granulocyty obojętnochłonne

• uwalniane z granulocytów enzymy lizosomalne stają się przyczyną zupełnego zniszczenia pewnego obszaru tkanki.

• WYSIĘKOWE

• wśród zmian procesu zapalnego dominuje tworzenie wysięku.

• USZKADZAJĄCE

• w trakcie zapalenia dominują procesy uszkadzające tkankę.

• WYTWÓRCZE

• dominują w nim procesy wytwórcze.

• ZIARNINIAKOWE

• charakteryzuje się tworzeniem tkanki bogatej w makrofagi, komórki plazmatyczne, fibroblasty,
  z licznymi nowo tworzącymi naczyniami krwionośnymi.

Temat: Patofizjologia układu dokrewnego.

Działanie hormonów na komórki docelowe:

Receptory w komórce mogą być umiejscowione w:

• w błonie komórkowej (receptory błonowe)

• w cytoplazmie komórki

• w jądrze komórkowym.

Poprzez związanie z receptorem błonowym (w błonie komórkowej) działa wiele hormonów niesteroidowych. Dodatkowe mechanizmy (wewnątrzkomórkowe mediatory oraz zmiana przepływu jonów przez błonę) przenoszą sygnał z receptorów na struktury wewnątrzkomórkowe. W procesie tym uczestniczy białko G, które działa na zawarte w błonie enzymy lub komórki jonowe.

Cyklaza adenylanowa katalizuje powstawanie cAMP z ATP, który aktywuje enzymy wewnątrzkomórkowe - kinazy białkowe.

W przypadku działania inhibitorów fosfodiesteraz takich jak metyloksantyny (kofeina, aminofilina, teofilina) oraz papaweryna dochodzi do wzrostu cAMP w komórce, co nasila efekt działania hormonów.

Do hormonów działających przez cAMP zaliczamy:

• adrenalina (receptor β-adrenergiczny)

• dopomina (receptor D₁)

• histamina (receptor H₂)

• wazopresyna (receptor V₂)

• glukagon, tyreotropina, kortykotropina, luteotropina, folitropina.

Czasem interakcja hormonu z receptorem błonowym prowadzi do zahamowania aktywności cyklazy adenylowej i spadku stężenia cAMP:

• dopomina (receptor D₂)

• somatostatyna

• melatonina.

Za pośrednictwem białka G działają:

Fosfolipaza C - substratem dla tego enzymu jest fosfatydyloinozytol. Fosfolipaza C powoduje jego rozkład na diacyloglicerol i trifosforan inozytolu.

Diacyloglicerol aktywuje tzw. fosfolipido-zależną kinazę białkową C, która wywołuje fosforylację pewnych białek komórkowych. Z diacylogliceroli pod wpływem fosfolipazy A₂ uwalniany jest kwas arachidonowy - prekursor prostaglandyn, prostacyklin, tomboksanów, leukotrienów.

Trifosforan inozytolu powoduje uwalnianie wapnia z magazynów wewnątrzkomórkowych. Wzrost stężenia Ca²⁺ w komórce wiąże się z aktywacją takich procesów jak skurcz, wydzielanie, proliferacja.

Do hormonów, które działają przez aktywację fosfolipazy C należą:

• noradrenalina (receptor α₁)

• acetylocholina (receptor muskarynowy)

• histamina (receptor H₁)

• wazopresyna (receptor V₁)

• angiotensyna II,

• tyreoliberyna, gonadoliberyny.

SZYSZYNKA

Szyszynka jest częścią nadwzgórza. Narząd dzieli się na tzw. zraziki, w których znajdują się pinealocyty (komórki miąższowe), komórki glejowe, pojedyncze komórki nerwowe, fibroblasty, limfocyty, komórki plazmatyczne, makrofagi, komórki tuczne, komórki barwnikowe. Występuje tzw. piasek szyszynkowy zbudowany z hydroksyapatytu i węglanu wapnia.

Główne hormony:

• melatonina (N - acetylo - 5 hydroksytryptofan) - powstaje z tryptofanu

• serotonina

• 5 - hydroksytryptamina

• noradrenalina

• dopomina

• wazopresyna argininowa

• histamina

• tyreoliberyna

Synteza melatoniny oraz innych związków szyszynki wykazuje wyraźny rytm dobowy. W ciągu dnia stężenie melatoniny w osoczu krwi jest niskie, wyraźnie wzrasta po rozpoczęciu ciemności i osiąga szczyt między godziną 24 a 2 w nocy. Informacja o warunkach oświetleniowych dociera do szyszynki
za pośrednictwem autonomicznego układu nerwowego. Bodziec będący sygnałem rozpoczęcia „nocy” syntetyzujący melatoniny powstaje w jądrze nadskrzyżowaniowym podwzgórza.

Działanie melatoniny

1. Melatonina działa silnie rozjaśniająco na komórki barwnikowe w skutek skupienia się melanosomów wokół jądra tych komórek.

2. Melatonina reguluje wydzielanie prolaktyny poprzez hamowanie uwalniania dopaminy z podwzgórza. Sprzyja zatem hiperprolaktynemi.

3. Między hormonem wzrostu istnieje sprzężenie zwrotne o charakterze ujemnym, tj. wzrost wydzielania hormonu wzrostu hamuje wydzielanie melatoniny.

4. Prawdopodobnie melatonina tłumi wydzielanie gonadotropin przysadkowych i w ten sposób wpływa hamująco na proces dojrzewania płciowego.

5. Może uczestniczyć w regulacji snu jako czynnik determinujący dobowy rytm snu i czuwania.
   Jej podawanie u ludzi wywołuje efekt uspokojenia, nasenny, łagodzi zaburzenia wynikające ze zmian stref czasowych.

6. Postulowany jest mechanizm „onkostatyczny” działania hormonów szyszynki.

PATOLOGIA SZYSZYNKI

• Zmiany patologiczne obserwowane w miarę starzenia się organizmu: zwapnienie szyszynki, zmniejszenie syntezy i poziomu melatoniny.

• Guzy szyszynki o różnym charakterze, najczęściej rozrost o charakterze ekspansywnym. Guzy szyszynki wywodzą się z komórek miąższowych. Określa się je jako pineoblastoma i pineocytoma.

UKŁAD PODWZGÓRZOWO - PRZYSADKOWY

Mechanizm sprzężenia zwrotnego kontrolujący wydzielanie hormonu wzrostu:




linia przerywana - wpływ hamujący

linia ciągła - wpływ pobudzający

HORMON WZROSTU - GH

1. GH bierze udział w syntezie i metabolizmie białek, tłuszczy, węglowodanów. Zwiększa transport aminokwasów do komórki, pobudza syntezę białek, kolagenu, tkanki łącznej, kości i tkanki chrzęstnej.

2. Pod wpływem GH poszerzają się chrząstki przynasadowe kości długich i następuje wydłużenie kości. Działanie to jest pośrednie i następuje za pośrednictwem IGF - 1 (somatomedyna C), która pobudza wbudowywanie siarczanów do tkanki chrzęstnej.

3. GH działa lipolitycznie powodując hydrolizę triacyloglicerydów tkanki tłuszczowej, pobudza uwalnianie FFA, glicerolu o krwi, nasila się proces β - oksydacji FFA w wątrobie. Po długotrwałym działaniu GH może zwiększyć się we krwi ciał ketonowych - ketogenne działanie tego hormonu.

4. GH wykazuje działanie antagonistyczne względem insuliny: hamuje transport glukozy do wnętrza komórki i hamuje proces glikolizy. Obserwuje się wzrost poziomu glukozy we krwi (częściowo wskutek nasilenia glukoneogenezy). GH zwiększa zawartość glikogenu.

5. GH (a bardziej nawet IGF - 1) nasila wchłanianie wapnia i magnezu z jelit, zatrzymuje w ustroju sód, potas, chlorki i fosforany.

6. GH, wiążąc się z receptorami laktogenowymi, pobudza gruczoł sutkowy i laktogenezę.

Zaburzenia w zakresie wydzielania hormonu wzrostu

1. Karłowatość przysadkowa (hiposomatotropowa)

• Niedobór somatoliberyny (GRH)

• brak hormonu wzrostu

• wzrost ulega zahamowaniu w 2-3 roku życia

• rozwój umysłowy prawidłowy

• zachowane proporcje ciała

• znacznie opóźnione dojrzewanie płciowe

• progeria.

1. Karłowatość typu Larona

• Brak reaktywności receptorów tkankowych na GH

• duże wydzielanie somatotropiny

• brak somatomedyny C.

1. Gigantyzm przysadkowy - Najczęściej spowodowany:

• gruczolakiem kwasochłonnym przysadki

• nadmiernym wydzielaniem somatoliberyny

• ekotopowym wydzielaniem GH (np. nowotwór trzustki).

• Objawy:

• wzrost nadmierny, gigantyczny lecz proporcjonalny,

• skłonność do hiperglikemii,

• zaburzenia rozwoju płciowego.

1. Akromegalia - Nadmiar hormonu wzrostu po okresie zarastania chrząstek przynasadowych kości długich powoduje przerost części chrzęstnych i miękkich [śródręcza, śródstopia, żuchwy (prognatyzm), języka] a także narządów wewnętrznych (serca, żołądka, wątroby, śledziony).

Inne objawy:

• Cukrzyca przysadkowa,

• zanik popędu płciowego,

• ginekomastia,

• laktacja,

• zmiany zwyrodnieniowe kręgosłupa,

• dwuskroniowe niedowidzenie połowicze,

• bóle głowy.

PROLAKTYNA - PRL

• Wpływa na gruczoł mleczny - wpływa na wzrost, różnicowanie oraz sekrecję gruczołu mlecznego.

• PRL w nadmiarze hamuje wydzielanie gonadoliberyny z podwzgórza oraz w konsekwencji hamuje wydzielanie gonadotropin.

• PRL nasila wydzielanie androgenów nadnerczowych.

• Uwalnianie PRL jest hamowane w czasie ciąży przez progesteron pochodzenia łożyskowego.

• Silnym bodźcem rozpoczynającym wydzielanie PRL jest odruch wywołany podrażnieniem receptorów szyjki macicy podczas porodu oraz receptorów brodawki sutkowej podczas ssania.

Regulacja wydzielania prolaktyny:

Pobudzanie wydzielania:

+ peptydy opiatowe

+ serotonina

+ sen

+ stres

+ LTH-RF (prolaktoliberyna uwalniana w podwzgórzu)

+ TRH (tyreoliberyna)

Hamowanie wydzielania:

- dopomina.

HIPERPROLAKTYNEMIA

1. Przyczyny fizjologiczne nadmiernego wydzielania prolaktyny

• ciąża

• pierwsze 2-3 miesiące karmienia

• drażnienie brodawek sutkowych

• stosunek płciowy

• sen

• stres

• hipoglikemia.

• Przyczyny chorobowe nadmiaru prolaktyny

1. postać organiczna

• gruczolaki przysadki wydzielające w nadmiarze prolaktynę (prolactinoma)

• procesy chorobowe uszkadzające ośrodki dopaminergiczne podwzgórza - niedostateczne hamowanie wydzielania prolaktyny przez dopaminę.

2. postać czynnościowa

• POLEKOWA - w następstwie przyjmowania leków upośledzających wydzielanie
  lub działanie dopaminy:

• metyldopa - hamuje syntezę katecholamin

• metyloklopramid - broker receptorów dopaminowych.

• TOWARZYSZĄCA PIERWOTNEJ NIEDOCZYNNOŚCI TARCZYCY - nadmierne wydzielanie TRH doprowadza wówczas do pobudzania prolaktyny.

• TOWARZYSZĄCA NIEWYDOLNOŚCI NEREK - niedostateczna eliminacja PRL przez nerki.

• TOWARZYSZĄCA MARSKOŚCI WĄTROBY - zaburzenie katabolizmu estrogenów
  w wątrobie marskiej doprowadza do wzrostu ich stężenia.

• SAMOISTNA - bez uchwytnej przyczyny.

OBJAWY HIPERPROLAKTYNEMII U MĘŻCZYZN:

• obniżenie libido

• niemoc płciowa

• upośledzenie procesu spermio- i spermatogenezy - oligospermia

• ginekomastia

• mlekotok (galactorrhea).

OBJAWY HIPERPROLEKTYNEMII U KOBIET:

• zaburzenie czynności gonad (brak miesiączki lub rzadkie miesiączkowanie - anemorrhea, oligomenorhea), cykle bezowulacyjne, niepłodność niewydolność ciałka żółtego

• pobudzenie czynności wydzielniczych gruczołów mlecznych

• objawy androgenizacji - trądzik, łojotok, hirsutyzm.

• obniżenie libido.

PREPROOPIOMELANOKORTYNA (POMC)

Wiele hormonów przysadkowych pochodzi od wspólnej cząsteczki prekursorowej - preproopriomelanokortyny. POMC jest wytwarzana w komórkach płata przedniego, zwanych kortykotropinami oraz w komórkach części pośredniej. Przy udziale odpowiednich enzymów ulega ona fragmentacji na aktywne biologicznie hormony polipeptydowe.

POMC ulega rozkładowy na:

• ACTH (miejsce od 1 do 39),

• CLIP (peptyd płata pośredniego zbliżony do kortykotropiny - 18 - 39)

• β-LPH (beta - lipotropina, 1 - 91) rozpadająca się na:

• β-MSH (41 - 58)

• β-endorfinę (61 - 91).

α-MSH stanowi miejsce od 1 do 13 w cząsteczce ACTH.

GONADOTROPINY

• Lutropina u płci męskiej pobudza czynność wydzielniczą komórek śródmiąższowych jądra (komórki Leydiga) - wzrasta wydzielanie testosteronu.

U płci żeńskiej LH pobudza pękanie pęcherzyka Graafa, tworzenie ciałka żółtego, syntezę progesteronu.

• U płci męskiej docelowymi komórkami są komórki Serowego. PSH pobudza ich wzrost, nasila proces spermiogenezy.
  PSH u płci żeńskiej pobudza wzrost pęcherzyków jajnikowych, nasilając podziały komórkowe warstwy ziarnistej oraz indukuje enzym aromatazę, uczestniczący w przekształceniu androgenów w estrogeny.

TYREOTROPINA

• Wydzielana przez przysadkę pod wpływem tyreoliberyny, zimna, stanów emocjonalnych oraz obniżenia poziomu hormonów tarczycy we krwi.

• TSH pobudza wzrost i czynność wydzielniczą tarczycy.

PANHYPOPITUITARYZM - całkowita niewydolność części przedniej przysadki

Jednostki chorobowe:

• choroba Glińskiego - Simmondsa

• zespół Sheehana

• choroba Babińskiego - Frőehlicha.

Do niewydolności płata przedniego przysadki mogą prowadzić:

1. poporodowa martwica przysadki; po patologicznym nadmiernym krwawieniu podczas porodu,

2. zapalenia opon mózgowych i mózgu,

3. guzy nowotworowe (gruczolaki przysadki, guzy mózgu),

4. zmiany o charakterze zwyrodnieniowym (amyloidoza),

5. zaburzenia rozwojowe (torbiele),

6. urazy mózgu (wypadki, powikłania po zabiegach neurochirurgicznych),

7. niedobór podwzgórzowych hormonów uwalniających.

I - CHOROBA GLIŃSKIEGO - SIMMONDSA

• Niewydolność całkowita płata przedniego przysadki,

• brak łaknienia,

• spadek masy ciała prowadzący do krańcowego wychudzenia (kacheksja),

• zanik czynności płciowych,

• obniżenie przemiany materii,

• otępienie,

• depresja,

• hipotermia,

• hipotonia

• bradykardia

• objawy przedwczesnego starzenia.

II - ZESPÓŁ SHEEHANA

Wystąpić może u kobiet po przebytym porodzie z masywnym krwawieniem. Dochodzi do zaburzeń przepływu krwi w naczyniach krążenia wrotnego przysadki, skutkiem czego są mikrozakrzepu, mikrowylewy, niedotlenienie tkanek.

Objawy:

• niedoczynność płciowa (brak laktacji, zanik miesiączki, atrofia macicy i przydatków),

• apatia,

• bóle głowy,

• ogólne osłabienie.

III - CHOROBA BABIŃSKIEGO FRŐEHLICHA (dystrophia adiposogenitalis)

• Występuje przede wszystkim u chłopców. Istotne zaburzenia to:

• znaczne otłuszczenie (typowo kobiece)

• hipogonadyzm hipogonadotropowy:

• niedorozwój płciowy

• brak zstąpienia jąder

• brak popędu płciowego

• Przyczyną są zróżnicowane organiczne uszkodzenia podwzgórza takie jak guzy, zmiany degeneracyjne lub zapalne podwzgórza i obszarów otaczających.

• Otłuszczenie jest skutkiem uszkodzenia ośrodków podwzgórzowych regulujących pobieranie pokarmu. Zaburzenia rozwoju płciowego wynikają z braku wydzielania hormonów gonadotropowych (LH, PSH), co jest uwarunkowane zaburzeniem czynnościowym podwzgórza w zakresie produkcji gonadolibertyn.

PANHYPOPITUITARYZM - OBJAWY

• osłabienie, apatia - niedobór ACTH, TSH

• osłabienie popędu płciowego, impotencja u mężczyzn - brak LH

• brak miesiączki, niepłodność - brak FSH, LH

• postępujący zanim narządów płciowych oraz sutków - brak FSH, LH

• brak laktacji - niedobór PRL

• skąpe owłosienie na wzgórku łonowym i pod pachami - brak ACTH, LH, GH

• zaburzenia łaknienia (brak apetytu) - niedobór ACTH, TSH

• bladość skóry - brak ACTH, MSH

• skóra zimna i sucha - brak TSH

• niskie ciśnienie tętnicze - niedobór ACTH

• objawy hipoglikemii - niedobór ACTH, TSH, GH.

MOCZÓWKA PROSTA

Choroba jest następstwem niedoboru wazopresyny.

Przyczyny:

Uszkodzenie układu nieurosekrecyjnego wydzielającego AVP

↓ ↓ ↓

Jąder NPV i SON

drogi nadwzrokowo- lub przykomorowo - przysadkowej

części nerwowej przysadki

Moczówka prosta objawowa

Przyczyną są:

• guzy okolicy podwzgórzowo - przysadkowej, najczęściej czaszkogardlaki

• urazy oraz choroby zapalenia mózgu i opon mózgowych.

Moczówka prosta samoistna

Przyczyną jest prawdopodobnie autoagresja przeciwko neuronom wytwarzającym AVP.

Objawy:

• oddawanie dużych ilości moczu (do 25 l/dobę) o małej gęstości względnej,

• wzmożone pragnienie.

HIPERWAZOPRESYNIZM

Nadmiar AVP występuje jako zaburzenie pierwotne, bez uchwytnej przyczyny lub jako następstwo różnych procesów chorobowych.

Wtórny nadmiar AVP spostrzega się w przypadkach:

1. chorób mózgu (urazów czaszkowo - mózgowych, guzów śródczaszkowych, zapalenia opon mózgowych i mózgu),

2. nowotworów złośliwych wytwarzających ekotopowo wazopresynę (rak drobnokomórkowy oskrzela
   i płuc, rak dwunastnicy, rak trzustki, rak gruczołu krokowego, tak kory nadnerczy, grasiczak) -
   tzw. zespół Schwartza - Barttera,

3. nie nowotworowych chorób płuc, ponieważ zmieniona zapalnie tkanka płucna ma prawdopodobnie zdolność ektopowego wytwarzania AVP,

4. prawokomorowej i niewydolności krążenia (wiąże się to z obecnością receptorów objętościowych
   w lewym przedsionku serca, których pobudzanie hamuje wydzielanie AVP; przy niedostatecznym wypełnieniu lewego przedsionka występuje nadmierna sekrecja tego hormonu),

5. marskości wątroby przebiegającej z wodobrzuszem,

6. chorób nerek i wątroby (oba te narządy uczestniczą w metabolizmie AVP),

7. niedoczynności przysadki, nadnerczy, tarczycy (gkikokortyko - steroidy hamują uwalnianie AVP, hormony tarczycy nasilają jej katabolizm),

8. krwotoku i niedożywienia białkowego.

Główną cechą nadmiaru AVP jest zwiększone zatrzymywanie wody w organizmie prowadzące do
tzw. zatrucia wodnego. Charakterystyczną zmianą biochemiczną jest hiponatriemia, hipotonia płynów ustrojowych i hipernatriuria. Nadmierna retencja wody w ustroju jest przyczyną zwiększenia przestrzeni wodnej zarówno śródkomórkowej jak i pozakomórkowej. Wzrost objętości pozakomórkowej zwiększa przesączanie kłębuszkowe oraz hamuje resorpcję sodu w cewkach bliższych nefronu. W konsekwencji ładunek sodu docierający do cewki dalszej zwiększa się tez wymiana Na⁺ na K⁺ w tym odcinku nefronu,
co może stać się przyczyną hipokaliemii.

Zespół hipomolalności osocza z normalnym lub nadmiernym wydzielaniem wazopresyny;

zespół nieadekwatnej diurezy

(syndrome of inappropriate secretrion of ADH - SIADH;

syndrome of inappropriate antidiuresis - SIAD)

Zespół SIADH charakteryzuje się normalnym lub nadmiernym stężeniem ADH w surowicy pomimo istniejącej hipomolalności osocza i hiponatriemii. Przyczyną jego może być:

• nadmierne wydzielanie ektopowe ADH przez tkanki nowotworowe lub zapalne,

• nadmierne pobudzenie endogennego wydzielania ADH przez bodźce fizjologiczne i nie fizjologiczne,

• nadmierna aktywność nerkowa receptora V₂ uwarunkowana przez leki lub endogenne czynniki antydiuretyczne.

Zespół SIADH

Przyczyny zespołu SIADH

1. Autonomiczne, ektopowe nadmierne wytwarzanie ADH

1. Nowotwory

• rak oskrzeli i płuc

• rak dwunastnicy

• rak trzustki

• rak gruczołu krokowego

• rak kory nadnerczy

• nowotwory układu krwiotwórczego

• grasiczak

2. Inne przyczyny

• gruźlica płuc

• jamista postać grzybicy kropidlakowej.

1. Nadmierne pobudzenie enogennego wydzielania ADH

1. Choroby płuc (zapalenie płuc o różnej etiologii)

2. Choroby ośrodkowego układu nerwowego (urazy głowy, ropień, guz mózgu, zapalenie opon mózgowych lub mózgu)

3. Choroba narządów wewnątrzwydzielniczych (niedoczynność części przedniej przysadki, kory nadnerczy lub tarczycy)

4. Leki (winkrystyna, leki moczopędne, doustne leki przeciwcukrzycowe, morfina, eter)

5. Inne przyczyny:

• sztuczne oddychanie,

• urazy,

• krwotok,

• niedożywienie białkowe,

• spadek efektywnej objętości krwi krążącej u chorych z przewlekłą niewydolnością krążenia, marskością wątroby, wodobrzuszem,

• zespół Barttera (przerost aparatu przykłębuszkowego z wtórnym hiperaldosteronizmem
  i normalnym ciśnieniem tętniczym).

2. Substancje zwiększające nerkowe działanie ADH (chlorpropamid, niedobór glikokortykosteroidów,
   T₃, T₄).

3. Substancje pochodne ADH.

W zespole SIADH pomimo efektywnej hipomolalności płynów ustrojowych (hipomolalność jest silnym bodźcem hamującym uwalnianie ADH) w surowicy krwi stwierdza się prawidłowe, a czasem nawet znacznie zwiększone stężenie ADH. Może to być wynikiem:

• nadmiernego ektopowego i autonomicznego wydzielania tego hormonu przez tkankę nowotworową (paraendokrynopatia),

• nadmiernego pobudzenia układu podwzgórze - przysadka pod wpływem różnych czynników

• zwielokrotnienia „nerkowego efektu” ADH pod wpływem niektórych leków.

We wszystkich zespołach chorobowych, będących przyczyną zespołu SIADH, pojawiają się objawy biochemiczne i kliniczne będące następstwem nadmiernej aktywności ADH, tj. zmniejszenie klirensu wolnej wody, prowadzące do hiponatriemii i hipotonii płynów ustrojowych oraz do wystąpienia objawów zatrucia wodnego.

Nadmierna retencja wody w ustroju jest przyczyną zwiększenia przestrzeni zarówno śródkomórkowej, jak
i pozakomórkowej. Wzrost ECF zwiększa przesączanie kłębuszkowe oraz hamuje resorpcję sodu
w kanalikach bliższych nefronów. Ładunek sodu docierający do kanalika dalszego ulega zwiększeniu. Podnosi się też wymiana sodu na potas w tym odcinku nefronu.

Nadmierna retencja wody w ustroju jest przyczyną rozcieńczenia osocza i spadku urykemii i kreatyninemii.

HORMONY TARCZYCY - DZIAŁANIE

Hormony tarczycy wiążą się ze swoistymi receptorami zlokalizowanymi w jądrach komórek docelowych. T₃ i T₄ nasilają aktywność Na⁺, K⁺ -ATP-azy w błonie komórkowej oraz wzrost liczby i funkcję mitochondriów, zwiększają przemianę podstawową (zużycie tlenu), warunkują prawidłowe procesy wzrostu oraz właściwy przebieg przemiany węglowodanowej, tłuszczowej i białkowej.

Ważnym skutkiem działanie prawidłowych ilości T₃ i T₄ jest wzrost syntezy białka oraz dodatni bilans azotowy. W mechanizmie tym hormony tarczycy nasilają transkrypcję genów. Podwyższone ilości T₃ i T₄ nasilają procesy kataboliczne.

PATOGENEZA WOLA OBOJĘTNEGO




NIEDOCZYNNOŚĆ TARCZYCY

1. Obrzęk śluzowaty młodociany - kretynizm tarczycowy

1. Postać pierwotna - wrodzony brak lub dystrofia gruczołu tarczowego, znaczny niedobór jodu, blok enzymatyczny w biosyntezie hormonów tarczycy.

2. Postać wtórna - defekt syntezy i wydzielania hormonu tyreotropowego przysadki.

Obraz kliniczny: zaburzenia rozwoju fizycznego i umysłowego - kretynizm, proporcje ciała jak
u niemowląt, karłowatość, często głuchoniemota, podskórne gromadzenie glikozaminoglikanów.

2. Obrzęk śluzowaty dorosłych

1. Postać pierwotna - następstwo tyreoidektomii, leczenia jodem radioaktywnym lub tyreostatykami, w przebiegu zapalenia Hashimoto.

2. Postać wtórna - brak wydzielania TSH w wyniku zniszczenia przysadki (składowa choroby Glińskiego - Simmondsa lub zespołu Sheehana) lub niedobór TRH w wyniku uszkodzenia podwzgórza (trzeciorzędowa niedoczynność tarczycy).

Obraz kliniczny:

• hipersomnia (nadmierna senność)

• apatia

• letarg

• GAG (gromadzenie podskórne glikozoaminoglikanów)

• bradykardia (spowolnienie akcji serca)

• hipotonia

• hiperwentylacja

• hipotermia

• hipoglikemia.

• spowolnienie procesów umysłowych

• bladość

• suchość powłok skórnych gromadzenie podskórne.

NADCZYNNOŚĆ TARCZYCY

• choroba Gravesa - Basedowa - wole rozlane nadczynne, podłoże choroby autoimmunologiczne

• wole wielogózgowe - autonomia wydzielania hormonów tarczycy

• przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie tarczycy

• wtórna nadczynność tarczycy - gruczolak przysadki wydzielający TSH

• wysoko zróżnicowane rozbudowanie tarczycy

• następstwo stosowania preparatów tarczycy - w celu diagnostycznym lub leczniczym.

Obraz kliniczny:

• nasilenie kalorigenezy - hipotermia obwodowa, subiektywne uczucie ciepła, wzmożone pocenie się,

• intensyfikacja procesów katabolicznych, spadek masy ciała, osłabienie siły mięśniowej,

• wzrost podstawowej przemiany materii - wzrost procesów spalania, obniżenie poziomu cholesterolu,

• pobudzenie części współczulnej autonomicznego układu nerwowego (uogólniona sympatykotonia):

• tachykardia

• zaburzenie rytmu serca (np. migotanie przedsionków)

• nadciśnienie tętnicze (hormony tarczycy działają na rozrusznik, podwyższenie depolaryzacji; uczulają m.in. mięśnie gładkie naczyń na działanie katecholamin)

• niewydolność krążenia,

• wzrost częstości wentylacji

• labilność emocjonalna, nadmierna reaktywność, skłonność do histerii

• bezsenność, gonitwa myślowa

• hiperglikemia powodująca pobudzenie glikogenolizy

• wytrzeszcz gałek ocznych „niezłośliwy”, zmiany oczne postępujące.

• obrzęk przedgoleniowy.

W chorobie Gravesa - Basedowa nie zawsze występuje wytrzeszcz gałek ocznych. Mogą być stany przykurczowe dźwigaczy powiek - poszerzany pasek białkowy - rozszerzenie szpary powiekowej.

Oftalmopatia naciekowa (orbitopatia) - na początku stan zapalny, wykształca się tkanka łączna włóknista wypychająca gałkę oczną do przodu. Występuje rzadkie mruganie, mało jest wydzielanych łez - oko podatne na zanieczyszczenia.

PATOGENEZA

We krwi jest przeciwciało TSH-R (stim) Ab, reagujące z receptorami dla THS zlokalizowanymi na tarczycy. TSH-R (stim) Ab było określane jako długo działający czynnik tyreotropowy (long acting thyroid simulator - LATS) lub immunoglobularna tyreotropowa.

Regulacja gospodarki wodno - elektrolitowej

PRZYTARCZYCE

PARATHORMON (PTH)

• Przywraca prawidłowe stężenie Ca²⁺ w płynie pozakomórkowym, bezpośrednio działa na kości i nerki, oraz błonę śluzową jelit.

• Uwalnia Ca²⁺ i PO₄^3- - powoduje wzrost stężenia we krwi Ca²⁺.

• Obniża wydalanie Ca²⁺ przez nerki.

• Podwyższa skuteczność wchłaniania wapnia przez jelita, pobudza syntezę kalcytriolu w nerkach.

• Zwiększa nerkowy klirens PO₄^3- - usuwa ich nadmiar z ECF.

• Podwyższa poziom Ca²⁺ i obniża poziom PO₄^3-.

KALCITRIOL (Hormon D) - 1,25 - dihydroksycholekalcyferol

• Receptor kalcitriolowy - steroidowy.

• Wiąże się z chromatyną jądrową, pobudza proces transkrypcji genów oraz powstanie swoistego mRNA.

• Indukuje w jelitach syntezę mRNA kodującego białko wiążącego wapń (CBP).

• Zwiększa wchłanianie Ca²⁺ w jelitach i powoduje zwiększenie jego stężenia w osoczu.

• Wzmaga wchłanianie zwrotne Ca²⁺ i PO₄^3- w kanalikach bliższych nerki.

• W kościach uwalnia Ca²⁺ i PO₄^3-.

KALCYTONINA

• Hormon produkowany w komórkach okołopęcherzykowych (c) tarczycy.

• Obniża stężenie Ca²⁺ oraz PO₄^3- w osoczu, bo przyczynia się do ich odkładania w kościach w skutek pobudzania osteoblastów.

• Zwiększa wydalanie z moczem Ca²⁺ i PO₄^3- co pogłębia hipokalcemię i hipofosfatemię.

NIEDOCZYNNOŚĆ PRZYTARCZYC:

• Często przyczyną niedoczynności przytarczyc jest ich usunięcie w przypadku tyreidektomii.

• Brak parahormonu powoduje hipokalcemię i hiperfosfatemię. Alkaloza metaboliczna w następstwie zwiększa wchłanianie wodorowęglanów w nerkach.

• Główny objaw kalcemii to tężyczka:

• przejawia się skurczami mięśni szkieletowych:

• kończyn,

• twarzy (szczękościsk - „uśmiech sardoniczny”),

• klatki piersiowej (możliwość uduszenia).

PATOGENEZA TĘŻYCZKI HIPOKALCEMICZNEJ:

• Ca²⁺ konkurują z Na⁺ przy wnikaniu do wnętrza komórki.

• Hipokalcemia powoduje wzrost przepuszczalności błony komórkowej dla jonów Na⁺, które napływają do komórki powodując obniżenie progu pobudliwości komórki.

• Tężyczka powoduje stan nadpobudliwości komórek układu nerwowego i mięśniowego, mogący doprowadzić do spontanicznego wyzwalania potencjału czynnościowego.

• Patogeneza jest związana z zaburzeniem równowagi elektrofilowej ustroju wyrażonej równaniem:




Kiedy licznik wzrasta, a mianownik maleje, następuje wyzwolenie napadu tężyczki.

NADCZYNNOŚĆ PRZYTARCZYC:

1. Gruczolaki lub rozrost komórek głównych przytarczyc.

2. Ektopowe wydzielanie PTH.

3. Hiperkalcemia.

4. Hiperfosfatemia.

5. Hipofosfatemia.

Obraz kliniczny:

• Zanik kostny o typie osteoporozy, resorpcja podokostnowa i śródkostna - powstanie torbieli kostnych (choroba Recklinghausena czyli włókniejące zapalenie kości). Kości kruche i łamliwe.

• Kamica moczowo wapniowa - złogi Ca²⁺ odkładają się w cewkach nerkowych, co prowadzi do ich zwyrodnienia.

• Moczówka nerkowa wapniowa - poliuria (wielomocz) i następcza polidypsja (picie dużej ilości płynów). Wielomocz związany jest z zahamowaniem przez wysokie stężenie jonów Ca²⁺ układu cyklazy adenylanowej i cAMP swoistego dla AVP w cewkach zbiorczych nefronu.

RDZEŃ NADNERCZY - AMINY KATECHOLOWE

ADRENALINA (A) i NORADRENALINA (NA)

SERCE:

• A pobudza siłę i częstość skurczów serca. Oddziałuje na receptory β. NA działa słabiej.

• Nasilają pobudliwość mięśnia sercowego.

NACZYNIA:

• Noradrenalina kurczy wszystkie naczynia poza naczyniami wieńcowymi.

• Adrenalina rozszerza naczynia krwionośne w mięśniach szkieletowych i wątrobie.

• Adrenalina kurczy naczynia skórne i nerkowe.

GLIKEMIA

• Adrenalina silniej niż NA - wywołuje glikogenolizę za pośrednictwem receptora β₂ - adrenergiczne (wzrost cAMP) oraz α - adrenergicznego (wzrost Ca²⁺).

• A i NA hamują uwalnianie insuliny i glukagonu (receptor α) lub podwyższają wydzielanie tych hormonów (receptor β).

GUZ CHROMOCHŁOMKOWY (Phaeochromocytoma)

• Nowotwór wywodzący się z rdzenia nadnerczy lub z tkanki chromochłonnej pozanadnerczowej

• wydziela katecholaminy (dopaminę, NA i A),

• może wydzielać także inne polipeptydy:

• kortykotropinę

• somatostatynę

• kalcytoninę

• endorfiny

• enkefaliny

• gastrynę,

• cholecystokininę (CCK).

• Pojawia się między 20 a 50 rokiem życia, może występować u dzieci,

• około 10 % ma charakter złośliwy.

• Objawy:

• nadciśnienie tętnicze napadowe lub utrwalone

• wzrost przemiany materii

• hiperglikemia z glukozurią (obecność moczu we krwi)

• hiperlipoliza

• bóle kończyn

• mroczki przed oczami

• nudności

• gwałtowna zwyżka ciśnienia skurczowego do 200 - 300 mmHg

• tachykardia

• duszności

• drżenie i niepokój

• bladość powłok

• potliwość

• bóle głowy

• wymioty i biegunki

• sinica obwodowa

• rozszerzenie źrenic

• zaburzenie widzenia.

• W ciężkich przypadkach występuje:

• niewydolność krążenia z obrzękiem płuc i zapaścią,

• zaburzenia rytmu serca,

• hiperglikemia z cukrzycą.

UKŁAD RAA (Renina - Angiotensyna - Aldosteron)




RENINA

Czynniki wzmagające sekrecję reniny:

• pionowa postawa ciała

• zubożenie organizmu w sód

• hipoowolemia (krwotok, wymioty, biegunka, nadmierna diureza, obfite poty)

• obniżenie ciśnienia tętniczego

• ACTH

• inhibitory angiotensyny II

• hiperpotasemia

• hipoksja

Czynniki obniżające sekrecję reniny:

• pozioma postawa ciała

• nadmierna podaż sodu

• hiperwolemia (podaż nadmiernych ilości krwi osocza, koloidowych roztworów krwiozastępczych)

• wzrost ciśnienia tętniczego

• wazopresyna, angiotensyna II, aldosteron, glikokortykosteroidy

• niedobór K⁺ i Mg²⁺

• przedsionkowy peptyd natriuretyczny.

HIPERALDOSTERONIZM

• Pierwotny (Conna)

• Przyczyny:

• gruczolak kory nadnerczy wydzielający aldosteron

• obustronny wzrost kory nadnerczy (rzekomo pierwotny aldosteronizm)

• Objawy:

• nadciśnienie tętnicze

• bóle głowy

• osłabienie siły mięśni

• wzmożone pragnienie

• wielomocz

• objawy tężyczkowe

• obniżenie stężenia jonów K⁺

• umiarkowane podwyższenie stężenia jonów Na⁺.

• Wtórny - stan w którym nadmierne wydzielanie aldosteronu jest wynikiem nadmiernego pobudzania kory nadnerczy przez układ RAA oraz inne czynniki pozanadnerczowe.

• Przyczyny:

• stany chorobowe przebiegające z zaburzeniem czynności nerek (niedokrwienie, zespół nerczycowy)

• obniżone wypełnienie łożyska naczyniowego (niewydolność krążenia)

• zaburzenie katabolizmu aldosteronu (marskość wątroby)

• nowotwory wydzielające reninę (wywodzące się z aparatu przykłębuszkowego
  lub wytwarzające reninę ektopowo).

ZESPÓŁ NADNERCZOWO - PŁCIOWY

Podstawą zaburzeń są bloki enzymatyczne w syntezie hormonów kory nadnerczy.

• I brak 21-β-hydroksylazy

• zaburzenie elektrolitowe.

• II brak 11-β-hydroksylazy

• wirylizacja,

• nadciśnienie tętnicze.

• III brak 18-hydroksylazy

• hipotonia,

• hiponatriemia - obniżony poziom sodu we krwi,

• hiperkaliemia, zaburzenie rytmu serca.

• IV brak 3β OH-dehydrogenazy

• zaburzenia elektrolitowe,

• słaba wirylizacja.

• V brak 17-α-hydroksylazy

• nadciśnienie tętnicze,

• zasadowica hipokaliemiczna.

NIEDOCZYNNOŚĆ KORY NADNERCZY (Choroba Addisona)

• Pierwotna - zależna od uszkodzenia nadnercza.

• Etiologia: gruźlica, pierwotny zanik kory nadnerczy spowodowany autoagresją, przerzuty nowotworowe, wylewy krwawe, kiła.

• Objawy:

• męczliwość, słabość mięśni (adynamia), bóle mięśniowe

• odwodnienie hipotoniczne, głód soli, chudnięcie

• hiponatriemia, hiperkaliemia, kwasica

• niskie ciśnienie tętnicze krwi

• hipoglikemia

• nudności, wymioty, zaparcia na przemian z biegunkami

• spowolnienie, ociężałość umysłowa, ostre psychozy

• przebarwienia na skórze.

• Wtórna - zależna od wypadnięcia czynności kortykotropowej przysadki, zwykle w skojarzeniu
  z niedoborem innych hormonów przysadkowych.

Ma lżejszy przebieg od postaci pierwotnej ponieważ mimo braku ACTH istnieje tzw. podstawowe wydzielanie kory nadnerczy (20% poziomu prawidłowego). Niedobór ACTH w nieznacznym stopniu upośledza wydzielanie aldosteronu.

Różnica między pierwotną a wtórną niedoczynnością kory nadnerczy:

Zabarwienie skóry: pierwotna - ciemne z dużą ilością nierównomiernie rozłożonego barwnika,

wtórna - wybitnie blade ze względu na obniżenie ilości barwnika w skórze.

CHOROBA I ZESPÓŁ CUSHINGA

1. Postać podwzgórzowo - przysadkowa (choroba Cushinga) - wtórna nadczynność kory nadnerczy.

• Przyczyna:

• nadmierne wydzielanie ACTH przez przysadkę

• nadmierne wydzielanie kortykoliberyny przez podwzgórze.

• Zespół Cushinga - ektopowe wydzielanie ACTH przez nowotwór złośliwy umiejscowiony poza układem dokrewnym, np. drobnokomórkowy rak oskrzela.

• Nadnerczowa postać zespołu Cushinga - pierwotna nadczynność kory nadnerczy.

• Przyczyna:

• hormonalnie czynny gruczolak

• rak kory nadnerczy.

• Objawy:

• ogólne osłabienie,

• zanik popędu płciowego, zanik potencji,

• u kobiet miesiączkowanie nieregularne lub ustające,

• zaburzenia psychiczne o charakterze depresji lub euforii,

• bóle kostne, osteoporoza, złamanie,

• nadmierne odkładanie tłuszczu w obrębie tułowia i twarzy (twarz księżycowata),

• skóra zaczerwieniona, na brzuchu czerwono - fioletowe rozstępy,

• nadciśnienie tętnicze,

• hiperglikemia, wirylizacja u kobiet.

SKUTKI NADMIERNEGO WYDZIELANIA GLIKOKORTYKOSTEROIDÓW

1. Hamują rozwój zapalenia: marginację i emigrację leukocytów, fagocytów, proces gojenia ran, depolimeryzację substancji podstawowej (obniżają przepuszczalność błon komórkowych).

2. Hamują proces tworzenia przeciwciał, ale nie zmieniają reakcji antygen - przeciwciało.

3. Obniżają zawartości limfocytów we krwi (limfocytopenia) ponieważ powodują limfocytolizę
   w narządach limfatycznych (grasica).

4. Obniżają liczbę leukocytów eozynochłonnych (eozynopenia) ponieważ przechodzą one do tkanek.

5. Obniżają szybkość opadania erytrocytów (przesuwają równowagę białkową krwi na korzyść albumin).

6. Zwiększają krzepliwość krwi.

7. Działają antymetabolicznie i katabolicznie na przemianę białkową.

8. Hamują wewnątrzkomórkowe spalanie glukozy, pobudzają glukoneogenezę i magazynowanie glukozy
   w postaci glikogenu, obniżają próg nerkowy dla glukozy, zwiększają glikemię).

9. Nasilają liolizę trójglicerydów.

10. Hamują wchłanianie Ca²⁺ z jelit, nasilają metabolizm Ca²⁺ z kości oraz jego wydalanie przez nerki - osteoporoza sterydowa.

11. Działają silnie antymitotycznie (obniżają syntezę DNA), obniżają odnowę hepatocytów i nabłonka błony śluzowej żołądka i jelit, zwiększają kwasowość soku żołądkowego, powodując nadżerki i owrzodzenie błony śluzowej żołądka.

- 12 -

---