FARMAKOTERAPIA cz. 3
Cukrzyca i leki przeciwcukrzycowe
Cukrzyca- zaburzenie metaboliczne o wieloczynnikowej etiologii, w którym występuje przewlekła hiperglikemia z towarzyszącymi zaburzeniami gospodarki węglowodanowej, lipidowej i białkowej. Zaburzenia te są następstwem niedostatecznego uwalniania insuliny i/lub niedostatecznego efektu jej działania.
Klasyfikacja cukrzycy (wg. Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego ADA zalecana przez Światową Organizację Zdrowia WHO)
Cukrzyca typu I
Uszkodzenie komórek beta trzustki prowadzące do bezwzględnego niedoboru insuliny
Cukrzyca typu II
Postępujące zaburzenie wydzielania insuliny na tle insulinooporności
Inne typy cukrzycy
Zaburzenia czynności komórek beta trzustki o podłożu genetycznym
Zaburzenia działania insuliny o podłożu genetycznym
Choroby trzustki
Cukrzyca polekowa
Cukrzyca ciężarnych
Powikłania cukrzycy:
Śpiączka cukrzycowa
Podatność na zakażenia
Makroangiopatia
Nasilenie miażdżycy
Mikroangiopatia
Martwica piramid nerkowych
Zaćma (występuje głównie u osób starszych)
Neuropatia (najczęściej zaburzenia czucia)
Czynniki wpływające na powstawanie cukrzycy:
Predyspozycja genetyczna (podobne efekty dają złe nawyki żywieniowe przejmowane od rodziców)
Infekcja wirusowa
Wiek (> 45 roku życia; ciągłe obniżanie wieku chorych)
Płeć (częściej kobiety)
Ciężar ciała (BMI>25)
Schorzenia wątroby
Uszkodzenie trzustki
Zaburzenia hormonalne
Nazewnictwo stanów hiperglikemicznch
Prawidłowa glikemia na czczo (60-99mg/dl)
Nieprawidłowa glikemia na czczo (100-125 mg/dl)
Nieprawidłowa tolerancja glukozy- w 2h po podaniu glukozy glikemia 140-199 mg/dl
Cukrzyca
W 2h po podaniu glukozy glikemia >200 mg/dl
Lub
Dwukrotnie glikemia na czczo >126mg/dl
Lub
Objawy hiperglikemii i glikemia przygodna >200 mg/dl
Receptory insulinowe
Receptor błonowy obecny na powierzchni wszystkich komórek ssaków
Różna gęstość receptorów (krwinki czerwone 30-40, hepatocyty 300000)
Receptor jest tetrametrem (2alfa+2beta połączone mostkiem dwusiarczkowym)
Po połączeniu z insuliną- proces internalizacji, połączony z uczynnieniem kinazy tyrozynowej
Po aktywacji procesów biochemicznych receptor jest metabolizowany lub powraca na powierzchnię komórki
Główne działania insuliny
Przemiana węglowodanowa
Zwiększenie wewnątrzkomórkowego zużycia glukozy w tkankach
Zahamowanie procesu resyntezy glukozy w wątrobie
Efekt: hipoglikemia
Przemiana tłuszczowa:
Zwiększone wytwarzanie kwasów tłuszczowych i glicerolofosforanu
Nasilenie estryfikacji kwasów tłuszczowych do triglicerydów
Hamowanie aktywności lipazy triglicerydowej
Efekt: zmniejszenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych i gromadzenie lipidów
Przemiana białek
Nasilenie transportu aminokwasów do wnętrze komórki
Nasilenie syntezy białka i hamowanie jego rozpadu
Efekt: zmniejszenie stężenia wolnych aminokwasów w osoczu
Powikłania insulinoterapii
Hipoglikemia (np. zażycie leku i niespożycie posiłku)
Przyrost masy ciała (regulacja za pomocą odpowiedniej diety)
Insulinooporności (o charakterze receptorowym- zmniejszenie wrażliwości receptorów na działania insuliny; o charakterze przedreceptorowym- wiązanie insuliny przez inne związki)
Lipodystrofia insulinowa (w celu jej uniknięcia- zmiana miejsc wkłucia; występowała głównie u dzieci; dodatkowo zaburzenia czucia)
Hiperinsulinizm (ściśle związany z insulinoopornością)
Reakcje uczuleniowe (bardzo często związane z obecnością substancji dodatkowych; stosowanie insulin humanizowanych ogranicza powstawanie reakcji alergicznych)
Retencja wody (występowanie obrzęków, chwiejność naczyń krwionośnych)
Hipotonia ortostatyczna
-mają mniejsze znaczenie; występują w pierwszych tygodniach stosowania preparatu insuliny
-możliwość krótkotrwałego pogorszenia wzroku ( pacjent staje się dalekowidzem)
Objawy hipoglikemii
Neurowegetatywne, związane z uwalnianiem adrenaliny i glukagonu
Pobudzenie, dreszcze, drżenie rąk
Głód
Bladość skóry, wzmożona potliwość, osłabienie, niepokój
Zaburzenia widzenia
Częstoskurcz (tachykardia), kołatanie serca
Umiarkowany wzrost ciśnienia tętniczego
Ośrodkowe, związane z niedoborem glukozy w mózgu
Objawy psychiczne
Niepokój, zaburzenia myślenia
Rozkojarzenie, zaniki pamięci
Stany maniakalne, napady agresji
Objawy neurologiczne
Zaburzenia mowy
Kurcze mięśni
Utrata przytomności (glikemia <45mg/dl)
Przyczyny hipoglikemii
Stosowanie zbyt dużych dawek leków hipoglikemizujących
Interakcje lekowe
spożycie alkoholu
Błąd dietetyczny
Pominięcie posiłku
Wysiłek fizyczny
Cechy pacjenta (np. schorzenia współistniejące)
Podeszły wiek
Zaburzenia czynności nerek lub/i wątroby
Schorzenia przewodu pokarmowego
Brak wiedzy o chorobie
Nieodpowiedni styl życia
Preparaty insuliny
Insuliny i analogi o krótkim czasie działania
i.aspart początek 10-20min, maksimum 1-3h, koniec 3-5h
i glulisine początek 5-15min, maksimum ½-2h, koniec 3-4h
i. lispro początke początek 0-15min, maksimum 40-60min, koniec 2-5h
i. neutral inj początek 15-30min, maksimum 2-5h, koniec 7-8h
Insuliny i analogi o długim działaniu
i.detemir początek 1,5h, bezszczytowa, koniec >24h
i.glargine początek 1,5h, bezszczytowa, koniec 24h
i. zinc suspension crystalline początek 3-4h, maksimum 10-24h, koniec 26-36h
i. zinc suspension compound początek >2.5 h , maksimum 7-15 h , koniec <24h
Insulina glargine Lantus
Analog insuliny podawany I raz na dobę
Stosowany o dowolnej, lecz zawsze stałej porze dnia
Naśladuje fizjologiczną insulinemię podstawową
Płaski, bezszczytowy sposób działania zapewnia dobową kontrolę glikemii
Zmniejsza ryzyko wystąpienia hipoglikemii
Redukuje wartość HbA1C, nie zwiększając ryzyka hipoglikemii
Można kojarzyć z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi
Insulina wziewna- Exubera (Pfizer, luty 2006)
Szybko działająca insulina w postaci suchego drobnoziarnistego proszku o wielkości cząsteczek insuliny 1-3um w bistrach
System podawania preparatu: mechaniczny inhalator wielokrotnego użytku
Stabilność nieotartego bistra (w temp. Pokojowej) 2 lata
Zastosowanie:
Cukrzyca typu 1 (z insulina o średnim lub długim działaniu)
Cukrzyca typu 2 (z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi)
Działania niepożądane: kaszel
Przeciwwskazania: palenie papierosów, schorzenia układu oddechowego (astma, stany zapalne)
Farmakoterapia cukrzycy typu 2:
Doustne leki przeciwcukrzycowe:
Biguanidy (metformina)
Pochodne sulfonylomocznika (tolbutamid, glibenklamid, glikwidon, glipizyd, glimepiryd)
Glinidy (nateglinid, repaglinid)
Inhibitory alfa-glukozydazy (akarboza, miglitol)
Pochodne tiazolidynodionu (glitazony) (rosiglitazon)
Gdy doustne leki przeciwcukrzycowe tracą skuteczność:
Insulina (podanie podskórne)
Wybór preparatu do leczenia cukrzycy:
Indywidualne podejście uwzględniające:
Schorzenia współistniejące
Cele terapeutyczne
Przeciwwskazania do stosowania leków
Możliwości finansowe pacjenta
Po 10-15 latach stosowania doustnych leków przeciwcukrzycowych spada ich skuteczność, co wymaga włączenia preparatów insuliny
Biguanidy
Obecnie jedyny preparat: metformina
Mechanizm działania: (słabo poznany)
Hamowanie wchłaniania glukozy I innych substancji (aminokwasów, witamin, kwasów żółciowych I In.)
Hamowanie glukoneogenezy w wątrobie
zmniejszenie wątrobowej syntezy glukozy
Zwiększenie zużycia glukozy w tkankach
Wzrost transportu glukozy do komórek
Wzrost liczby receptorów insulinowych I nasilenie powinowactwa insuliny
Nasilenie pozareceptorowego działania insuliny
Hamowanie agregacji płytek krwi
Hamowanie procesu miażdżycowego
Wskazania do stosowanie biguanidów
Monoterapia:
Cukrzyca typu 2
Bez powikłań
U pacjentów otyłych
z zaburzeniami gospodarki lipidowej
terapia skojarzona
z pochodnymi sulfonylomocznika
z insuliną
Działania niepożądane pochodnych biguanidu:
nietolerancja leku:
przewód pokarmowy:
metaliczny smak w ustach
utrata łaknienia
nudności I wymioty
bóle brzucha
wzdęcia
biegunka
powikłania metaboliczne
kwasica metaboliczna
ketoza
zwiększone wytwarzanie mleczanu
kwasica mleczanowi
śpiączka
Przeciwwskazania do stosowania biguaniów:
Cukrzyca typu 1 (jako jedyny lek)
Nadwrażliwość
Wiek>65 r.ż. (większe ryzyko wystąpienie chorób będących przeciwwskazaniami do stosowania biguanidów)
Niewydolność nerek
Niewydolność wątroby
Niewydolność krążenia
Niewydolność oddechowa
Śpiączka cukrzycowa
Kwasica mleczanowa
Kwasica metaboliczna
Retinopatia cukrzycowa znacznego stopnia
Przewlekłe zakażenia
Alkoholizm
Pochodne sulfonylomocznika:
I generacja
Tolbutamid (500mg)
II generacja
Gliklazyd (80mg)
Glikwidon (30mg)
Glibenklamid (5mg)
Glipizyd (5,10mg)
III generacja
Glimepiryd (1,2,3,4 mg)
Mechanizm działania pochodnych sulfonylomocznika
Zwiększenie wydzielania insuliny przez komórki beta trzustki po związaniu się z podjednostka SUR kanału potasowego ATP-zależnego:
Pochodne sulfonylomocznika zamykają kanał potasowy, zmniejszając przepuszczalność błony komórkowej dla jonów potasowych
Występująca depolaryzacja błony komórkowej wywołuje otwarcie kanałów wapniowych zależnych od potencjału I napływ jonów wapniowych do wnętrza komórki
Jest to sygnałem do wydzielania insuliny z ziarnistości
Dla działania tych leków niezbędne jest zachowanie sprawności wydzielniczej przez komórki beta trzustki.
Działania pozatrzustkowe pochodnych sulfonylomocznika
Wpływ na wątrobę
Wpływ na mięśnie szkieletowe
Wpływ na adipocyty
Efekt:
Zmniejszenie wątrobowej produkcji glukozy
Lepsze wykorzystanie glukozy
Zmniejszenie insulinoopornośći
Wzrost liczby receptorów insulinowych w tkankach obwodowych
Wzrost wrażliwość na insulinę
Zastosowanie pochodnych sulfonylomocznika
Wyłączeni cukrzyca typu 2
Monoterapia
Terapia skojarzona z dowolnym doustnym lekiem
Działania niepożądane pochodnych sulfonylomocznika
Hipoglikemia- duże ryzyko- hospitalizacja: 4/1000 leczonych/ rok
Ryzyko zgonu- 4-10%
U 3% trwałe objawy uszkodzenia OUN
Rzadkie:
Hiperinsulinizm: przyrost masy ciała
Uszkodzenie układu krwiotwórczego: agranulocytoza, trombocytopenia, aplazja szpiku
Reakcje alergiczne: skórne, fotodermatozy
Zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, uszkodzenie wątroby, żółtaczka
Nietolerancja alkoholi (głównie chlorpropamid- wycofany)
Przeciwwskazania do stosowania pochodnych sulfonylomocznika
Nadwrażliwość
Cukrzyca typu 1
Cukrzyca niewyrównana (kwasica ketonowa, śpiączka cukrzycowa)
Niewydolność nerek
Niewydolność wątroby
Zabiegi chirurgiczne
Ostre zakażenia
Ciąża
Glinidy
Repaglinid- tabl. 0,5;1;2mg- dobowo 1-16mg
Nateglinid- tabl. 60mg- dobowo 180-720 mg
Mechanizm działania:
Podobnie jak pochodne sulfonylomocznika- wzrost wydzielania insuliny przez komórki beta trzustki wskutek pobudzenia innego niż SUR miejsca receptorowego w kanale potasowym ATP-zależnym.
Wydzielanie insuliny jest zależne od stężenia glukozy!!
Działanie jest szybkie I krótkotrwałe (1-4h) co umożliwia skuteczną redukcję hiperglikemii poposiłkowej!!
Nateglinid wykazuje działanie, gdy nieskuteczne są pochodne sulfonylomocznika i repaglinid, co sugeruje odmienny mechanizm działania.
Zastosowanie glinidów:
Wyłącznie cukrzyca typu 2
Monoterapia, gdy nie osiągnięto zadowalających efektów stosując pochodne sulfonylomocznika
Terapia skojarzona z dowolnym doustnym lekiem przeciwcukrzycowym (oprócz pochodnych pulfonylomocznika ) lub insuliną
Leki należy stosować 5-15 minut przed głównym posiłkiem
Działania niepożądane:
Hipoglikemia- ryzyko minimalne, nawet w przypadku niespożycia posiłku
Zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego (bóle brzucha, nudności, biegunka, zaparcia)
Skórne reakcje alergiczne
Zaburzenia widzenia- przemijające
Bóle pleców
Wzrost stężenia kwasu moczowego we krwi
Zaburzenia funkcji wątroby
Zaburzenia funkcji układu oddechowego (infekcje, objawy grypopodobne, kaszel)
Działania niepożądane występują rzadko I bardzo rzadko!!
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość
Cukrzyca typu 1
Cukrzyca niewyrównana
Ciąża I laktacja
Ciężkie uszkodzenia wątroby
Inhibitory alfa-glukozydazy
Akarboza, miglitol
Mechanizm działania:
Blokowane alfa- glukozydazy w odcinku bliższym jelita cienkiego, co hamuje enzymatyczny proces trawienia polisacharydów, oligosacharydów I disacharydów (np. Maltoza, sacharoza)
Efekty:
Opóźnienie wchłaniania węglowodanów
Spłaszczenie I wydłużenie krzywej absorpcji węglowodanów
Obniżenie glikemii poposiłkowej
Zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę
Lepsze wykorzystanie glukozy w tkankach
Działania niepożądane inhibitorów alfa- glukozydazy:
Dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (wskutek nadmiernej fermentacji w jelitach)
Wzdęcia
Nadmierne oddawanie gazów
Biegunki
Bóle brzucha
Przeciwwskazania do stosowania inhibitorów alfa-glukozydazy:
Poważnie schorzenia przewodu pokarmowego:
Niedrożność jelit
Zespół upośledzonego wchłaniania
Wrzodziejące zapalenie jelit
Nieswoiste stany zapalne jelit
Kamica dróg żółciowych
Marskość wątroby
Niewydolność nerek
Wiek<12 r.ż.
Ciąża
Pochodne tiazolidynodionów (TZD, glitazony)
Rosiglitazon
Mechanizm działania: (złożony i nie w pełni poznany)
Glitazony są agonistami receptorów aktywowanych proliferatorami peroksysomów gamma (PPAR gamma), dzięki czemu są aktywatorami lub supresorami wielu (ponad 100) genów zaangażowanych zaangażowanych:
Metabolizm I magazynowanie lipidów
Wychwyt i zużytkowanie glukozy
Ekspresję adiponektyny, leptyny, interleukiny-6 (IL-6), czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-alfa)
Wskutek interakcji tych leków z receptorem jądrowym
Efekty działania glitazonów:
Zwiększenie insulinowrażliwości tkanki tłuszczowej, wątroby I mięśnia szkieletowych
Korzystny wpływ na metabolizm glukozy I li[idów
Zwiększenie ekspresji transportera glukozy GLUT4
Poprawa funkcjonowania komórek beta trzustki (hamowanie apoptozy)
Działanie plejotropowe
Możliwośc zastosowania w prewencji zaburzeń gospodarki węglowodanowej I schorzeń układu secowo-naczyniowego
Korzystne działania glitazonów:
Zmniejszenie glikemii na czczo I glikemii poposiłkowej
Obniżenie wartośći glikohemoglobiny HbA1C
Zmniejszenie insulinemii
Modyfikacja profilu lipidowego:
Zmniejszenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych
Zmniejszenie stężenia triglicerydów
Zmniejszenie stężeniea cholesterolu fralcji LDL
Zwiększeni stężenie cholesterolu frakcji HDL o silnym działania kardioprotekcyjnym
Glitazony są lekami o umiarkowanej sile działania hipoglikemizującego
Wskazania:
Cukrzyca typu 2
Z wyraźną insulinoopornościa
Z podwyższonym stężeniem insuliny we krwi
Monoterapia
U pacjentów otyłych, otyłych których nie przyniosło spodziewanych efektów postępowanie niefarmakologiczne I nie można zastosować metforminy ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję
Terapia skojarzona
Z metformina u chorych otyłych
z sulfonylomocznikiem
Uwaga!! W Polsce nie jest zarejestrowany do stosowania z insuliną!!
Działania niepożądane glitazonów
Hipoglikemia (głównie w terapii skojarzonej)
Objawy dyspptyczne (wzdęcia, nudności, wymioty, zaparcia)
Retencja płynów (obrzęki obwodowe, obrzęk żółtej plamki)
Niedokrwistość
Przyrost masy ciała
Zmniejszenie masy kostnej (ryzyko złamań)
Hepatotoksyczność (głównie trglitazon- toksyczne metabolity)
Niewydolność krążenia
Przeciwwskazania:
Niewydolność krążenia w każdej klasie niewydolności wg. NYHA
Ciąża I okres laktacji
Wiek <16 r.ż.
Nadwrażliwość
w Polsce- cukrzyca typu 1
Nowe koncepcje farmakoterapii cukrzycy typu 2
Podwójni agoniści receptorów aktywowanych proliferatorami peroksysomów (PPARalfa/gamma)
Leki nasilające działanie inkretyn
Syntetyczne analogi żołądkowego peptydu hamującego (GIP - Gastric Inhibitor Polipeptide)
Syntetyczne analogi glukagono-podobnego peptydu -1 (GLP-1)
Inhibitory dipeptydylo-peptydazy IV (DPP-IV)
Receptory aktywowane proliferatorami peroksysomów (PPAR)
I. receptor PPAR alfa
Pobudza wątrobowe utlenianie kwasów tłuszczowych tłuszczowych czasie głodu
Ligandy naturalne: prostaglandyny I leukotrieny
Ligandy syntetyczne: fibraty
II receptor PPAR gamma
Zwiększa gromadzenie kwasów tłuszczowych w adipocytach w czasie sytości
Działa przeciwcukrzycowo, przeciwaterogennie i przeciwnowotworowo
Ligandy naturalne: kwasy eikozanoidowe i prostaglandyny
Ligandy syntetyczne : pochodne tiazolidynodionu (glitazony)
III Receptor PPAR beta/sigma
Reguluje wzrost oraz zróżnicowanie komórek nabłonka, mózgu i łożyska przez modyfikację przemian lipidów i lipidowych ścieżek sygnalizacyjnych
Działanie pobudzające tworzenie guzów okrężnicy
Ligandy naturalne: prostacyklina
Glitazary
Muraglitazar, tesaglitazar
Regaglitazar, reglitazar
Mechanizm działania
Podwójni agoniści receptorów PPARalfa/gamma
Zastosowanie:
Leczenie cukrzycy typu 2 u chorych chorych zaburzeniami gospodari lipidowej i schorzeniami układu krążenia (zespół metaboliczny)
Dodatkowe zalety :
Działanie przeciwzapalne
Zachowanie czynności śródbłonka
Remodeling naczyń
Działanie niepożądane glitazarów
Wzrost masy ciała
Obrzęki obwodowe
Objawy niewydolności krążenia (muraglitazar)
Nefrotoksyczne (tesaglitazar)
Karcynogenność
Nowotwór trzustki (muraglitazar)
Nowotwór pęcherza moczowego (regaglitazar, reglitazar)
Maj 2006 zaniechanie prowadzenia dalszych badań!!!
Inkretyny
Hormony wydzielane przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego pokarmowego w odpowiedzi na przyjęcie posiłku odpowiedzialne za wyrzut insuliny przez komórki beta trzustki po spożyciu glukozy.
Do inkretyn należą :
Żołądkowy peptyd hamujący (GIP=Gastric Inhibitor Polipeptide)
Glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1 = Glucagon-like peptide 1)
Cechy inkretyn:
Działają na receptory błonowe
Mają krótki okres półtrwania
Są metabolizowane przez dipeptydylo-peptydazę IV (DPP-IV)
Działanie inkretyn:
Wzrost wyrzutu insuliny
Wzrost wrażliwości na insulinę
Wzrost proliferacji komórek beta trzustki
Zmniejszenie apoptozy komórek beta trzustki
Zmniejszenie wyrzutu glukagonu
Analogi GLP-1
Eksendyna-4 (z gruczołów ślinowych jaszczurki Heloderma suspectum)
Eksenatyd (Eli Lilli, USA)- syntetyczny analog eksendyny-4
Kwiecień 2005- FDA - rejestracja preparatu Byetta
iniekcje podskórne 2x dziennie przed posiłkiem w cukrzycy typu II
nie stosować w niewydolności nerek
nie stosować w zaburzeniach żołądkowo jelitowych
Eksenatyd LAR (Xenatide, Long-acting Release) iniekcje podskórne 1x w tygodniu
Liraglutyd (Novo nordisk, Dania) - acylowany analog GLP-1
Albugon (GlaxoSmithKline - rekombinowany preparat GLP-1 związanego z albuminą)
Ograniczenia stosowania analogów GIP I GLP-1
Związki polipeptydowi, rozkładane w przewodzie pokarmowym
Musza być stosowane parenteralnie
Powodują powstawanie przeciwciał- mogą działać słabiej i osłabiać działanie endogennych inkretyn
Silniej zwiększają wydzielanie insuliny u osób zdrowych niż u chorych na cukrzycę
Działanie niekorzystne na przewód pokarmowy (nudności, wymioty, jadłowstręt)
Zwiększa to ryzyko hipoglikemii przy kojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi
Inhibitory dipeptydylo-peptydazy IV (DPP-IV)
Wildagliptyna (Novartis, Szwecja)
2007 - FDA rejestracja preparatu Galvus
Sitagliptyna (MERCK &Co. USA)
Październik 2006 - FDA rejestracja preparatu Januvia
Saksagliptyna (Bristol - Myers Squibb, USA)
Zaleta - podanie doustne
Ograniczenia stosowania inhibitorów DPP-IV
Za słabo podwyższa stężenie endogennego GLP-1
Możliwość wystąpienie wielu trudnych do przewidzenia działań niepożądanych z powodu niespoistości działania enzymu DPP-IV
Zaburzenia metabolizmu różnych związków endogennych o silnym działaniu biologicznym
Zaburzenia reakcji metabolicznych
Terapia cukrzycy typu 2
I monoterapia
Rozpocząć przy braku wyrównania glikemii dietą i wysiłkiem fizyczny,
Wybór leku:
Metformina (chorzy otyli, z dyslipidemią)
Gdy przeciwwskazania lub nietolerancja- glitazony lub inhibitor alfa-glukozydazy
Pochodne sulfonylomocznika (chorzy z niewielką nadwagą, z zachowaną czynnością trzustki)
Glinidy (chorzy j.w., z hiperglikemią poposiłkową)
Inhibitor alfa-glukozydazy (chorzy otyli, z hiperglikemią poposiłkową)
Glitazony (chorzy otyli, z hiperglikemią poposiłkową, zaburzeniami lipidowymi)
II leczenie skojarzone
Metformina + glitazon (chorzy z zespołem metabolicznym)
Metformina+ sulfonylomocznik (chorzy bez zespołu X)
Sulfonylomocznik/ glinie + metformina lub inh. Alfa-glukozydazy
Sulfonylomocznik+ glitazon
Rzadko sulfonylomocznik + metformina+ glitazon
Włączenie insuliny (NIE- do glitazonów)
Zastąpienie leków doustnych insuliną
Zespół metaboliczny (zespół X)
To pojęcie medyczne wprowadzone przez WHO, wiążące pospolicie występujące zaburzenia metaboliczne ze zwiększonym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych.
Czynniki ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych w zespole metabolicznym
Otyłość trzewna
Insulinooporność
Nadciśnienie tętnicze
Dyslipiemia (której mogą towarzyszyć stany zapalne)
Stan prokoagulacyjny
Kryteria zespółu metabolicznego wg WHO
Czynnik ryzyka |
charakterystyka |
Otyłość trzewna |
Obwód pasa: obwód bioder Mężczyźni >0.9 Kobiety >0.85 Lub BMI > 30 kg/m2 |
Triglicerydy |
>150 mg/dl |
HDL |
Mężczyźni <35 mg/dl, kobiety <39 mg/dl |
Ciśnienie tętnicze |
>140/>90 mmHg |
Glukoza na czczo |
>110mg/dl |
mikroalbuminuria |
>20 mg/min albumin w moczu lub albuminy : kreatynina > 30mg/g |
Otłuszczenie wątroby, stany zapalne kości i stawów
Terapia zespołu metabolicznego
Zwalczenia otyłośći
Dieta
Ograniczenie spozycie NaCl
Suplementacja potasu
Chirurgia bariatryczna
Technika pierścieni żołądkowych
Bajpasy żołądkowe
Aktywność fizyczna
Obniżanie poziomu glukozy we krwi
Pobudzanie receptorów w komórkach beta trzustki
Pochodne sulfonylomocznika
Glinidy
Zmniejszenie produkcji glukozy w wątrobie
Biguanidy
Zwalnianie wchłaniania węglowodanów
Inh. Alfa-glukozydazy
Zwiększenie wrażliwości tkanek na insulinę
Tiazolidynodiony (glitazony)
Terapia zaburzeń gospodarki lipidowej
Statyny
Fibraty
Kwas nikotynowy (niacyna)
Terapia nadciśnienia
Inhibitory konwertazy
Antagoniści receptorów angiotensyny
Diuretyki
Antagoniści kanałów wapniowych
Leki beta- adrenolityczne
Zapobieganie i leczenie powikłań cukrzycy
1. choroby układu krążenia
a. normalizacja ciśnienia tętniczego
b. leczenie hiperlipidemii
c. leczenie przeciwpłytkowe
d. zaprzestanie palenia tytoniu
e. ocena ryzyka choroby wieńcowej
II ocena ryzyka nefropatii cukrzycowej
III ocena ryzyka retinopatii cukrzycowej
IV ochrona stóp
Nienarkotyczne leki przeciwbólowe
Niesteroidowe leki przeciwzapalne
Cechy wspólne NLPZ
Identyczne podstawowe właściwości farmakologiczne
Zbliżony mechanizm działania
Podobne działania niepożądane
Wszystkie NLPZ działają:
Przeciwgorączkowo
Przeciwzapalnie
Przeciwbólowo
Przeciwzakrzepowo (antyagregacyjnie)
Wpływają na cykl przemian kwasu arachidonowego. Hamują działanie cyklooksygenazy, co prowadzi do zaburzenia powstawania prostaglandyn (szczególne znaczenie PGE-I2 i tromboksan).
W wyniku zahamowania cyklooksygenazy pojawi
Mechanizmy działania NLPZ
Hamowanie cyklooksygenazy (wszystkie NLPZ)
Hamowanie lipooksygenazy (ketoprofen, diklofenak, kwas tolfenamowy)
Izoenzymy cyklooksygenazy (COX)
Cyklooksygenaza-1 (COX-1)
Forma konstytutywna
Przewód pokarmowy
Płytki krwi
Nerki
Cyklooksygenaza-2 (COX-2)
Powstaje pod wpływem mediatorów zapalenia
Zalety selektywnych inhibitorów COX-2
Silniejsze działanie (przeciwzapalne, przeciwbólowe, przeciwgorączkowe)
Ograniczenie działań niepożądanych (przewód pokarmowy, nerki, płytki krwi)
Cyklooksygenaza-3 (COX-3)
Specyficzny izoenzym w OUN
Podział
Leki o działaniu przeciwbólowym i przeciwgorączkowym (paracetamol, proparacetamol)
Leki o działaniu przeciwbólowym, przeciwzapalnym i przeciwgorączkowym
I generacja (> powinowactwa do COX-1 niż do COX-2)
Klasyczne NLPZ
Kwas acetylosalicylowy
Ibupforen
Ketoprofen
Naproksen
Diklofenak
Piroksykam
Kwas mefenamowy
Kwas tolfenamowy
Etofenamat
Indometacyna
Acematacyna
Fenylbutazon
Metamizol
Propyfenazon
Aminofenazon
II generacja (działające preferencyjnie na COX-2)
Meloksykam
Nabumeton
Nimesulid
III generacja (selektywne inhibitory COX-2)
Celekoksib
Etorikoksib
Często stosowane są jako leki przeciwprzeziębieniowe:
Z dodatkiem:
Leków animizujących (zwalczają katar)- fenylefryna, pseudoefedryna
Leków przeciwkaszlowych- kodeina, dekstrometorfan
Leków uszczelniających naczynia- kwas askorbowy (witamina C), rutozyd
Leków przeciwhistaminowych- feniramina, chlorofeniramina
Zastosowanie NLPZ
Przeziębienie (leki przeciwgorączkowe w chorobach infekcyjnych)
Nerwobóle
Bóle różnego pochodzenia
Bolesne miesiączkowanie
Bóle głowy
Bóle pourazowe (ogólnie i miejscowo)
Bóle zębów
Zapalne/ zwyrodnieniowe bóle stawów
Reumatoidalne zapalenia stawów
Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa
Reumatyzm pozastawowy (ścięgna, wiązadła)
Bóle okolicy lędźwiowo-krzyżowej
Napady dny moczanowej ( z wyjątkiem salicylanów)
Okulistyka
Po urazie lub operacji
Działania niepożądane NLPZ
Zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego
Objawy dyspetyczne
Owrzodzenia, krwawienia
Enteropatie
Działanie hepatotoksyczne
Działanie ototoksyczne
Zaburzenia funkcji nerek
Reakcje alergiczne
Zaburzenia funkcji układu oddechowego
Astma aspirynowa
Zaburzenia hematologiczne
Działanie ośrodkowe (gł. indometacyna)
Bóle i zawroty głowy
Znużenie
Depresja
Stany splątania
Wpływ NLPZ na funkcje nerek
Zmniejszenie przepływu przez część rdzeniową nerki
Zmniejszenie filtracji kłębkowej
Nasilenie działania wazopresyny
Zwiększenie cewkowej resorpcji NaCl
Interakcje w fazie farmakodynamiczne
Osłabienie działania leków hipotensyjnych (wpływ na funkcje nerek)
Osłabienie działania leków moczopędnych (wpływ na funkcję nerek)
Nasilenie działania leków przeciwzakrzepowych (działanie przeciwpłytkowe)
Interakcje w fazie farmakokinetycznej
I wpływ NLPZ na inne leki (bardzo silne wiązanie NLPZ z białkami, często silniejsze niż innych leków- wzmocnienie działania leków uwolnionych z połączenia z białkami; niebezpieczeństwo wywołania działań toksycznych uwolnionych leków niwelowane jest przez wiązanie z białkami tkankowymi)
Doustne leki przeciwzakrzepowe
Doustne leki przeciwcukrzycowe
Leki przeciwpadaczkowe
Sole litu
Aminoglikozydy
II wpływ innych leków na NLPZ
Środki zobojętniające (zmiana pH w żołądku zmieniają dostępność preparatów podawanych droga doustną)
Barbiturany (przyspieszanie metabolizmu- obniżenie skuteczności NLPZ; działanie hipotetyczne)
Probenecyd (nasilenie działania NLPZ- rywalizacja w kontekście wydalania przez nerki z moczem, probenecyd jest szybciej wydalany więc stężenie NLPZ jest wyższe w organizmie nasila się ich działanie)
Kolestyramina (tworzenie połączeń z NLPZ i osłabienie ich działania)
Dlaczego kwas acetylosalicylowy jest przeciwwskazany jako lek przeciwgorączkowy u dzieci do 16 roku zycia?
Ryzyko wystąpienia zespołu Reye'a u dzieci z infekcją wirusową
Zwyrodnienie stłuszczeniowe wątroby i encefalopatia
Śmiertelność 20-80%
Jako lek przeciwgorączkowy u dzieci można stosować:
Paracetamol
Ibuprofen
Naproksen
Bezpieczne i skuteczne stosowanie NLPZ:
Skuteczność przeciwbólowa NLPZ jest ograniczona- działanie pułapowe
Dawka przeciwbólowa stanowi ½ dawki przeciwzapalnej
Podawać leki wstępnie szybko działające
Przestrzegać zaleceń dotyczących przyjmowania leku
Nie stosować łącznie różnych NLPZ
Zwrócić uwagę na typowe interakcje
Ostrożnie stosować u osób starszych
Ostrożnie stosować u kobiet w ciąży
Paracetamol
Preparaty proste:, Apap, Antidol, Benuron, Codipar, Calpol, Efferalgan, Acenol, Panadol
Preparaty złożone:
Apap C Plus, Apap Noc, Cefalgin, Codipar Plus, Coldrex HotRem, Coldrex MaxGrip, Febrisan, Fervex, Gripex, Grypolek, Grypostop, MaxFlu, Panadol Extra, Saridon, Tabcin
Choroby reumatyczne
Przyczyny powstawania reakcji zapalnych w chorobach reumatycznych
Zakażenie (najczęściej paciorkowcowe)- objawy gorączka reumatyczna; leczenie: stosowanie antybiotyków
Zaburzenia immunologiczne
Mikrourazy
Zmiany zwyrodnieniowe w układzie kostno-stawowym (zużycie stawów, najczęściej u osób po 50 r.ż.)
Zaburzenia metaboliczne (dna moczanowa, rozwijanie procesu zapalnego)
Klasyfikacja chorób reumatycznych
1. choroby i zaburzenia stawowe
a) zapalenie i nieznane etiologii (idiomatyczne)
gorączka reumatyczna (choroba reumatyczne)
reumatoidalne zapalenie stawów
b)zakażenie
zapalenie stawów wywołanie swoistymi zakażeniami
c) zwyrodnieniowe
choroba zwyrodnieniowe stawów (CHZ)
uszkodzenie krążków międzykręgowych (dyskopatie
2. choroby i zaburzenia pozastawowe
zapalenia kaletek maziowych
zapalenie mięśni (mięśnioból)
zapalenie nerwu (nerwoból, neuropatia)
zapalenie ścięgien
3. choroby i zaburzenia o cechach schorzeń reumatycznych
a)zmiany pourazowe
b)zmiany zapalne
c)nadwrażliwość z objawami mięśniowo-stawowymi (np. na leki)
d) zaburzenia metaboliczne
e) zaburzenia hormonalne (np. akromegalia, niedoczynność tarczycy)
Możliwości terapii schorzeń reumatycznych
Farmakoterapia
Kinezyterapia
Fizykoterapia
Odciążenie (laski, wkładki do butów)
Leczenie uzdrowiskowe (borowiny)
Leczenie operacyjne
Leki stosowane w terapii schorzeń reumatycznych
1. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
leki I generacji
leki II generacji (hamowanie działania metaloproteinaz, zmniejszenie aktywności wolnych rodników)
leki II generacji
2. leki modyfikujące przebieg schorzeń reumatycznych
leki starszej generacji- sole złota
leki hamujące powstawanie cytokin- glikokortykosteroidy, metotreksat, cyklosporyna, leflunomid
leki antagonizujące działanie cytokin
leki hamujące działanie czynnika martwicy nowotworu alfa- infliksimab
leki hamujące receptory interleukiny 1 (IL-1 Ra)- anakinra
Leki antagonizujące działanie cytokin
I leki hamujące działanie czynnika martwicy nowotworu alfa
Infliksimab (początkowo był stosowany we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego)- powstają przeciwko niemu przeciwciała co doprowadza do tolerancji; dodatek metotreksatu ma zapobiegać powstawaniu tolerancji ale zwiększa ryzyko powstawania zakażeń
Adalimumab
Etanercept- ma bardziej złożony mechanizm działania: poza łączeniem z TNFalfa łączy się także z receptorem dla tego czynnika
Efekty niepożądane:
Infekcje( skórne, oddechowe, układu moczowego)
Reakcja alergiczna
Niedokrwistość plastyczna
Zapalenie naczyń, zakrzepica żył głębokich
Niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego
Zaburzenia ciśnienia
Depresja, splątanie, zaburzenia osobowości
Uszkodzenia przewodu pokarmowego
Działanie nefrotoksyczne
Nowotwory łagodne i złośliwe
Niedowłady mięśniowe
Zaburzenia czucia
Leki antagonizujące działanie cytolik
II leki hamujące receptory interleuki 1
Anakinra (lek niezarejestrowany w Polsce)
Działa długotrwale
Może być stosowana u pacjentów powyżej 18 roku życia, gdy inna terapia nie jest skuteczna
Działa karcynogennie
Osłabienie czynności immunologicznych, zakażenia o ciężkim przebiegu, zakażenia kości
Wyzwala objawy grypopodobne
Powstawanie przeciwciał unieczynniających lek (podawanie z metoterksatem)
15