FIZJOLOGIA UKŁADU NERWOWEGO 5

Jan Bilski 2010-01-15

Spis treści

Regulacja CZynności trzewnych

Podwzgórze cd.

Kontrola przyjmowania pokarmu

Mechanizmy kontroli przyjmowania pokarmu

• Podwzgórze jest obszarem mózgu odpowiedzialnym za utrzymanie równowagi energetyczne.

• Wpływa na łaknienie, termoregulację oraz odpowiada za odbieranie i przetwarzanie sygnałów nerwowych, endokrynnych i metabolicznych.

• Integruje te sygnały i włącza odpowiednie drogi efektorowe.

• Anatomicznym podłożem układu regulującego łaknienie są neurony zlokalizowane w jądrach podwzgórza.

• Najważniejsze z nich to jądro łukowate, jądro przykomorowe, jądro brzuszno-przyśrodkowe, grzbietowo przyśrodkowe, obszar bocznego podwzgórza oraz jądro nadskrzyżowaniowe będące częścią zegara biologicznego

• Istnieją dwa ośrodki podwzgórza regulujące przyjmowanie pokarmu:

1. ośrodek sytości w jadrze brzuszno-przyśrodkowym podwzgórza stymulowany

2. ośrodek łaknienia w jadrze bocznym podwzgórza.

• Zaobserwowano zależność powyższych ośrodków z ośrodkiem pragnienia i termoregulacji.

• Wzrost temperatury ciała w wyniku pobudzenia ośrodka termoregulacji w przedniej części podwzgórza hamuje łaknienie, jednocześnie stymuluj pragnienie.

• Zimno pobudza boczne partie podwzgórza, a tym samym ośrodek głodu, jednocześnie hamując ośrodek sytości i pragnienia.

• Regulacja przyjmowania pokarmu może opierać się na 2 mechanizmach: kontroli długoterminowej oraz krótko­terminowej.

• Kontrola krótkoterminowa wiąże się z rozciąganiem ścian żołądka przez pokarm.

• Ważną rolę odgrywają tutaj walory smakowe i zapachowe pokarmu,

• Historycznie istniały trzy teorie regulacji przyjmowania pokarmu

• Pierwsza - regulacją lipostatyczna.

• W warunkach fizjologicznych, wzrost masa ciała prowadzi do wzrostu stę­żenia wolnych kwasów tłuszczowych (FFA, free fatty acids) we krwi, a tym samym ograniczać przyjmowanie pokarmów na skutek opóźnienia uczucia głodu.

• Obecnie w tej regulacji główną role przypisujemy leptynie

• Druga - kontrola glukostatyczna, której celem jest zapobieganie spadkowi stężenia glukozy we krwi.

• Glukoza to najważniejszy substrat energetyczny dla komórek mó­zgowych oraz krwinek, dlatego też utrzymanie odpowied­niego stężenia tego monocukru jest tak ważne dla organi­zmu.

• Kiedy następuje spadek stężenia glukozy we krwi, zostają pobudzone glukoreceptory ośrodkowe, co wywo­łuje uczucie głodu.

• Następuje rów­nież uwalnianie zapasów glukozy z wątroby i mobilizacja kwasów tłuszczowych, co ogranicza zużycie glukozy przez czynniki neurohormonalne.

• Kiedy stężenie glukozy wzra­sta we krwi, podnosi się ciśnienie osmotyczne krwi oraz jest wydzielana insulina.

• Wydzielanie glukagonu zostaje zahamowane.

• Dochodzi wówczas do aktywacji ośrodka sytości z równoczesnym zahamowaniem ośrodka głodu.

• Trzecia - termostatyczna




Rysunek 1 Elementy krótko i długoterminowej kontroli przyjmowania pokarmu. Stawiarska-Pięta i In. Ann. Acad. Med. Siles. 2007, 61, 1




Rysunek 2 Czynniki pobudzające i hamujące przyjmowanie pokarmu. Stawiarska-Pięta i In. Ann. Acad. Med. Siles. 2007, 61, 1

• Ważny obszar mózgu, odpowiedzialny za kontrolę homeostazy energetycznej - jądro łukowate (ARC), w którym zlokalizowane są dwie grupy neuronów AGRP/NPY i POMC/CART zależnych.

• Białko AGRP (agouti-related protein) i NPY (neuropeptyd Y) stymulują przyjmowanie posiłków i zmniejszają wydatkowanie energii w warunkach głodu.

• Pochodna POMC (proopiomelanokortyny) - hormon stymulujący melanocyty (MSH) i peptyd CART (cocaine-and amphetamine-regulated transcript) hamują przyjmowanie posiłków i zwiększają wydatkowanie energii w czasie jej nadmiaru.

• Insulina i leptyna, wydzielane proporcjonalnie do zasobów energetycznych organizmu, hamują aktywność neuronów AGRP/NPY i stymulują neurony POMC/CART.

• Wydzielana w żołądku ghrelina stymuluje przyjmowanie posiłków przez pobudzenie neuronów AGRP/NPY z jednoczesnym hamowaniem neuronów POMC/CART.




Rysunek 3 Jądro łukowate mózgu zawiera dwa rodzaje neuronów: AgRP/NPY oraz POMC/CART o przeciwstawnym działaniu.

Hormonalna aktywacja neuronów AgRP/NY powoduje wzrost naszego apetytu, z kolei aktywacja neuronów POMC/CART hamuje apetyt i ogranicza metabolizm organizmu

• Neuropeptyd Y (NPY, Y neuropeptide) to neuroprzekaźnik syntetyzowany w jądrze łukowatym podwzgó­rza. Neuropeptyd Y ma działanie antagonistyczne w stosunku do leptyny.

• Pobudza on spożycie pokarmu, wywołując uczucie gło­du oraz zwiększa gromadzenie zasobów tkanki tłusz­czowej, powoduje łaknienie na węglowodany oraz ogranicza wydatek energetyczny.

• Grelina to endogenny hormon peptydowy.

• Okolice jej występowania są liczne: od jądra łukowatego podwzgó­rza, przez błonę śluzową przewodu pokarmowego, po nerki.

• Produkują ją również czynne hormo­nalnie guzy przysadki i układu pokarmowego.

• Przyczynia się ona do zwiększenia łaknienia i zmniej­szenia utylizacji tłuszczu, a tym samym do przyrostu masy ciała.

• Nasila wydzielanie GH oraz zwiększa ape­tyt. Grelina wzmaga wydzielanie gastryny i soków żołąd­kowych.

• Wykazano, że dieta wysokotłuszczowa zmniej­sza sekrecję greliny, natomiast dieta ubogobiałkowa je zwiększa.

• Leptyna. Hor­mon ten syntetyzowany jest głównie przez dojrzałe komórki tłuszczowe, a jego produkcja zależy od za­wartości tłuszczu w adipocytach.

• Jego najwięk­sze stężenie występuje w nocy.

• Wpływa na pod­wzgórze, hamując pobór pokarmu oraz zwiększając energię wykorzystywaną na proces termogenezy.

• Obestatyna to niedawno odkryty hormon, wywodzący się z tego samego genu co grelina, ale o przeciwstawnym działaniu niż ona.

• GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1) jest wydzielany przez ko­mórki błony śluzowej jelita cienkiego i komórki a wysp trzustkowych.

• Wpływa on stymulująco na zmniejsze­nie objętości przyjmowanych posiłków.

• Insulinę wydzielają komórki B wysp trzustkowych pro­porcjonalnie do poboru energii i stopnia otyłości.

• Hor­mon ten ma możliwość przechodzenia przez barierę krew-mózg, a receptory dla insuliny można znaleźć w podwzgórzu.

• Hamuje ona syntezę i wydzielanie NPY oraz stymuluje powstawanie i sekrecję leptyny w tkance tłuszczowej.

• Cholecystokinina (CCK), peptyd uwalniający gastrynę — GRP (gastrin-releasing peptide), oraz insulina pobudzają ośrodek sytości,

• peptydy opioidowe, pochodne preproenkefaliny A i B. pobudzają ośrodek głodu,

• Znajdujące się w przełyku, żołądku i jelitach mechanoreceptory (zakończeń czuciowych nerwu błędnego) oddziaływają na ośrodek sytości.

• Ich działanie może być modyfikowane przez substancję P (SP), leptynę, cholecystokininę (CCK) i serotoninę.

• Receptory ghreliny wykryto w neuronach nerwu błędnego

• Ich pobudzenie powoduje hamowanie impulsów we włóknach aferentnych tych neuronów, powodując zwiekszenie łaknienia.

• We włóknach doprowadzających nerwu błędnego stwierdzono obecność receptorów dla cholecystokininy (CCK), leptyny, wydzielanego przez błonę śluzową jelita czczego peptydu YY, a także obecność mechanoreceptorów.

• Ich pobudzenie wpływa na ośrodek sytości w podwzgórzu, powodując zmniejszenie łaknienia

Zaburzenia łaknienia na poziomie podwzgórza

• Nadmierny apetyt, będący najczęstszą przyczyną roz­woju otyłości, może być wynikiem:

• uszkodzenia mechanizmów tłumiących łaknienie;

• zaburzeń wydzielania leptyny (hipo- i hiperleptynemii);

• zaburzeń interakcji między NPY a leptyną;

• leptynooporności;

• zaburzenia w transporcie neurotransmiterów do ośrod­kowego układu nerwowego .

• Uszkodzenia ośrodków podwzgórza poprzez urazy, nowotwory czy zapalenia prowadzą do znacznych zmian w równowadze energetycznej.

• Obustronne uszkodze­nie bocznych części podwzgórza powoduje zahamowanie spożycia pokarmów oraz apatię.

• Odwrotny efekt obser­wuje się przy uszkodzeniu jąder brzuszno-przyśrodkowych podwzgórza dokonanego w badaniach doświadczalnych na szczurach.

• Rozwija się wtedy hiperfagia i agresja, nato­miast wśród zaburzeń hormonalnych obserwuje się wzrost stężenia insuliny we krwi oraz zmniejszenie wydzielania glukagonu.

• Zaobserwowano także, że uszkodzenia jąder podwzgórza zawierających ośrodek sytości powodują prze­rost wysp trzustkowych, hiperchlorhydrię, spadek napię­cia układu współczulnego, nadreaktywność układu przywspółczulnego, hipertriglicerydemię, zmniejszenie inten­sywności lipolizy oraz wzrost magazynowania zasobów tłuszczowych.

• Uszkodzenie jądra brzuszno-przyśrodkowego wywołuje otyłość nawet bez przekarmiania.

• Zmia­ny te ograniczają zużycie energii na termogenezę, a także zmniejsza się uwalnianie wolnych kwasów tłuszczowych pod wpływem wysiłku fizycznego.

• Spowodowany hiperfagią przyrost masy ciała ulega stabilizacji w pewnym momencie, a organizm przystosowuje się do nowego sta­nu energetyczneg.

• Podobne efekty do obserwowanych po uszkodzenia jądra brzuszno-przyśrodkowego podwzgó­rza daje uszkodzenie jądra przykomorowego podwzgórza.

• Zarówno u myszy, jak i u człowieka mutacje w genie kodującym leptynę oraz innych genach związanych z tym systemem regulacji powodują przejadanie się i otyłość

Stres

• Termin „stres" -wprowadzony w latach trzydziestych naszego wieku przez kanadyjskiego uczonego H. Sely'ego.

• jest nim określany zespół nerwowych i humoralnych reakcji organizmu na nieobojętne biologicznie bodźce nazwane stresorami,

• reakcje te pozwalają na reorganizację i przystosowanie rozmaitych funkcji życiowych do działania stresorów, są więc istotnym składnikiem procesów homeostazy wewnątrzustrojowej,

• stres może zostać wywołany czynnikami zarówno fizycznymi, takimi jak nagłe zmiany temperatury, urazy mechaniczne, infekcje bakteryjne lub zatrucia, jak również czynnikami psychicznymi.

• Stres ułatwia wykształcenie nowych zachowań adaptacyjnych, udoskonalenie dawnych, przyczyniając się do rozwoju jednostki.

Stres krótkotrwały i długotrwały

• Tak bywa w przypadku stresu krótkotrwałego, zwanego eustresem.

• Długo utrzymujący się stres (distres) jest reakcją dezadaptacyjną, prowadzącą do zaburzeń funkcjonowania organizmu.

• Ujawnieniu może ulec predyspozycja genetyczna do wystąpienia zaburzeń psychicznych czy schorzeń somatycznych.

Anatomiczne i fizjologiczne podstawy stresu

• Wyróżnia się nastepujące mechanizmy stresu, kierowane przez nadrzędne ośrodki znajdujące się w centralnym układzie nerwowym:

• jądra podwzgórza (głównie uwalnianie kortykoliberyny -Corticotropic Releasing Hormone - CRH, również wazopresyny ADH),

• noradrenergiczne neurony miejsca sinawego (locus caeruleus),

• dopaminergiczne neurony śródmózgowia

• istota szara okołowodociągowa.

• Ulegają one aktywacji w sytuacji stresowej.

• W przypadku zakłócenia środowiska wewnętrznego najczęściej odbywa się to poprzez interleukiny,

• w przypadku czynników psychicznych (np. strach) poprzez układ limbiczny (głównie hipokamp), który aktywowany jest przez korę mózgu (głównie przedczołową).
  

• W inicjowaniu, buforowaniu i zakończeniu reakcji stresowej najważniejsza rola przypada tzw. osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej.

• Uwalniany z jądra przykomorowego podwzgórza hormon kortykotropowy (CRH) jest transportowany naczyniami krwionośnymi do przedniego płata przysadki mózgowej.

• Tam wpływa na syntezę propiomelanokortyny (POMC), prohormonu przysadkowego hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), będącego także prekursorem beta-endorfiny, peptydu o znaczącej roli w mechanizmach związanych z bólem.

• Większość stresorów znacznie zwiększa aktywność wszystkich tkanek gruczołowych osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej.

• Impulsy nerwowe za pośrednictwem podwzgórza i nerwowego układu wegetatywnego pobudzają komórki rdzenia nadnerczy do wydzielania katecholamin.

• Większość stresorów aktywuje również czynność OUN.

• Czynniki stresogenne wywołują zespół reakcji obronnych, wśród których Selye wyróżnił :

• początkową fazę reakcji alarmowych, przejawiających się w formie ogólnej mobilizacji organizmu;

• drugą fazę nazwaną zespołem adaptacji której następuje:

• wzrost przemian katabolicznych,

• wzrost procesów transportu wewnątrzustrojowego,

• reakcje przeciwzapalne,

• zmiany naczyniowe,

• stan ogólnego pobudzenia mięśniowego i nerwowego.




Rysunek 4 Główne neurohormonalne reakcje w odpowiedzi na stres

• Oprócz glikokortykosteroidów i amin katecholowych, w przebiegu stresu zwiększa się uwalnianie somatotropiny, prolaktyny oraz hormonów tarczycy.

• W znacznych ilościach uwalniana jest też do krwi wazopresyna z części nerwowej przysadki (tylko w czasie stresu wywołanego oziębieniem ustroju uwalnianie wazopresyny jest obniżone).

• W czasie stresu może uwalniać się również oksytocyna.

Stres - mechanizm analgezji

• W warunkach stresu obniża się podatność na ból.

• Mechanizm analgezji uwarunkowanej stresem zależy głównie od endorfin oraz wazopresyny.

• Analgezja nie występuje u zwierząt, którym usunięto przysadkę (bogate źródło endorfin), a także po stosowaniu deksametazonu (hamującego uwalnianie CRH, a więc pośrednio uwalnianie ACTH oraz peptydów opioidowych z proopiomelanokortyny - POMC).

• W mechanizmie analgezji uwarunkowanej stresem duże znaczenie ma wazopresyna, która:

• jest mediatorem hamowania na zakończeniach wazopresynergicznych w istocie galaretowatej rogów grzbietowych rdzenia kręgowego (gdzie kończą się włókna aferentne C obwodowej drogi czucia bólu);

• synergicznie z CRH działa na uwalnianie ACTH oraz substancji opioidowych pochodzących z POMC.

• Analgezja uwarunkowana stresem zależy w pewnej mierze od przenoszenia adrenergicznego, dopaminergicznego i serotoninergicznego w ośrodkowym układzie nerwowym.

Stres- działanie przeciwzapalne i modyfikacja odpowiedzi immunologicznej

• W czasie stresu hamowany jest odczyn zapalny oraz odpowiedzi immunologiczne.

• Glikokortykosteroidy zmieniają czynność leukocytów i obniżają tworzenie cytokin (głównie interleukin IL-1 i IL-6, a także czynnika martwicy nowotworów [TNF], eikozanoidów i czynnika aktywującego płytki [PAF]).

• Przeciwnie, wymienione mediatory immunologiczne pobudzają czynność osi LHPA na każdym jej poziomie, szczególnie zaś zwiększają wydzielanie CRH i ACTH (mają tu znaczenie wszystkie wymienione cytokiny).

Stres - wpływ na łaknienie

• W warunkach stresu często występują zaburzenia łaknienia: zarówno wzmożenie (częściej w warunkach stresu przewlekłego; zdarza się wzmożone łaknienie prowadzące nawet do otyłości), jak i obniżenie (częściej towarzyszy ostrym odczynom stresowym).

• CRH hamuje przyjmowanie pokarmu.

• Neuropeptyd Y (NPY), najsilniejszy ze znanych czynników pobudzających ośrodek łaknienia, zwiększa wydzielanie CRH (hamującego łaknienie).

• W warunkach stresu często występują, u ludzi i zwierząt, nadżerki i owrzodzenia błony śluzowej żołądka. Przyczyny tego są następujące:

• zwiększone stężenie kortyzolu we krwi zahamowuje regenerację komórek nabłonka błony śluzowej żołądka oraz zwiększa zawartość kwasu solnego w soku żołądkowym;

• w warunkach stresu zmienia się czynność neuronów podwzgórza, w tym neuronów kontrolujących czynność przewodu pokarmowego.

• Drażnienie neuronów przedniego podwzgórza zwiększa czynność ruchową oraz wydzielniczą żołądka i jelit.

• Przewlekłe ich drażnienie powoduje powstawanie nadżerek i wrzodów na błonie śluzowej żołądka (tu znaczenie patogenetyczne ma skurcz zwieraczy przedwłośniczkowych w naczyniach błony śluzowej, tj. niedokrwienie tej błony).

• Również uszkodzenie przedniego podwzgórza bywa przyczyną wybroczyn i nadżerek krwotocznych na błonie śluzowej żołądka.

• W warunkach przewlekłego stresu mogą rozwinąć się mechanizmy ochronne błony śluzowej żołądka.

Układ limbiczny

• Układ limbiczny - układ struktur korowych i podkorowych mózgu, biorący udział w regulacji zachowań emocjonalnych.

• Istotny dla procesu zapamiętywania oraz motywacji danego osobnika, a także dla procesu decyzyjnego.

• Bierze również udział w koordynacji czynności układu somatycznego i autonomicznego.

• W jego skład wchodzą różne struktury, zwykle wymienia się:

• ciało migdałowate

• jądro półleżące

• opuszka węchowa

• hipokamp

• zakręt obręczy

• zakręt przyhipokampowy

• sklepienie

• podwzgórze

• ciało suteczkowate

• wzgórze

Zwany jest też rąbkowym lub brzeżnym.

• W ten sposób określa się pewne struktury przodomózgowia (głównie kresomózgowia) odgrywające podstawową rolę w koordynacji czynności układu somatycznego i autonomicznego oraz w powstawaniu stanów emocjonalnych.

• Pojęcie "stany emocjonalne" obejmuje : percepcję - świadomość wrażeń, a także ich przyczyny; efekt - w postaci samopoczucia; wreszcie wolę - czyli napęd do podjęcia działania.

• Emocjom towarzyszą takie zjawiska, jak wzrost ciśnienia tętniczego krwi, przyspieszenie czynności serca, pocenie się, ślinienie itp.

• Układ brzeżny został przez fizjologów określony "mózgiem trzewnym".

• Struktury korowe młodsze są ściśle związane z reakcjami emocjonalnymi oraz ze związaną z tymi reakcjami aktywacją układu autonomicznego - na pojęcie emocji składają się czynniki zarówno psychiczne (percepcja, afekt, wola), jak i fizyczne (wzrost ciśnienia tętniczego krwi, przyśpieszenie czynności serca, pocenie się itd.).

• Upatruje się rolę struktur korowych młodszych jako koordynatora czynności układu nerwowego somatycznego z autonomicznym. W zakręcie obręczy, hipokampie, przegrodzie kresomózgowia i ciele migdałowatym znajduje się hipotetyczny "ośrodek nagrody".

• Z kolei struktury podkorowe sterują pierwotnymi reakcjami popędowymi (reakcje agresji i obrony, pobieranie pokarmu i wody, reakcje seksualne). W podwzgórzu, niektórych jądrach wzgórza oraz nakrywce śródmózgowia znajduje się ośrodek "kary".

• Układ limbiczny kieruje także zachowaniem motywacyjnym. Pełni rolę w procesie tzw. "pamięci świeżej" (hipokamp - znaczne zmiany degeneracyjne w chorobie Alzheimera) oraz procesach uczenia się.

• Reguluje tzw. "rytmami biologicznymi", analizuje bodźce środowiska zewnętrznego pod kątem ich znaczenia emocjonalnego.

• Prawdopodobnie wraz z układem siatkowatym uczestniczy w procesie snu i czuwania.

• Jest nadrzędnym selekcjonerem w zakresie reakcji obronnych, agresji, a także czynności pobierania pokarmu (usunięcie obustronne ciał migdałowatych powoduje złagodnienie zwierząt doświadczalnych, polifagię = wszystkożerność, wzmożenie pobudliwości seksualnej).

• Wreszcie układ limbiczny zawiera nadrzędne ośrodki układu autonomicznego sterujące wydzielaniem hormonów i gospodarką wodno-mineralną (głównie przez wpływ na podwzgórze).

Czynność układu limbicznego

zachowania pokarmowe,

funkcje seksualne,

stany emocjonalne jak strach, gniew oraz motywacja,

układ kary (mediatory - Ach i 5HT) i nagrody (NA)

Główne połączenia

• Sklepienie łączy hipokamp z ciałami suteczkowymi, które są z kolei połączone z jądrami przednimi wzgórza drogą suteczkowo-wzgórzową.

• Jądra przednie wzgórza wysyłają swoje projekcje do kory zakrętu obręczy.

• Kora zakrętu obręczy łączy się z hipokampem, zamykając złożony zamknięty krąg, nazywany kręgiem Papeza




Rysunek 5 Krąg Papeza i Nauty

Układ kary i nagrody

• Układ limbiczny odpowiada. za stan przyjemności lub nieprzyjemności

• W nim znajdują się układ nagrody i układ kary.

• Układ nagrody to ściśle określony układ ośrodków i szlaków neuronalnych, których pobudzenie przez odpowiednie neuroprzekaźniki (dopamina) wywołuje reakcje wskazujące na subiektywne przyjemne odczuwanie tej stymulacji (czyli dążenie do ponowienia bodźca).

• Układ nagrody to: ciało migdałowate, przegroda, kora węchowa, jądra podstawy, jądra śródmózgowia i nakrywki.

• Struktura zwana jądrem przegrody jest częścią dopaminowego układu limbicznego, łączy pierwotne ośrodki nagrody i przyjemności z wyższą korą mózgową, która dokonuje interpretacji i wyzwala odczuwane emocje.

• Układ nagrody ściśle wiąże się z uzależnieniami.

Układ nagrody

Neurony dopaminoergiczne

U LUDZI POWODUJE:

Uczucie spokoju i relaksu

Układ kary

Neurony cholinergiczne

Tylna część podwzgórza

Węchomózgowie

U LUDZI POWODUJE:

Reakcje unikania

Spis ilustracji





2

1

---