Recertory jonotropowe i metabroponoe, PIELĘGNIARSTWO ROK 1 LICJENCJAT, FIZJOLOGIA


W mózgu ssaków zidentyfikowano już wiele odmiennych

farmakologicznie i strukturalnie grup receptor

ów, których specyficznymi agonistami są kwasy

aminowe. Głównym ligandem tych grup receptorów

jest L-glutaminian, najsilniej pobudzający te receptory

agonista. Receptory glutaminianergiczne podzielono

na dwie rodziny: jonotropowe oraz metabotropowe;

o pierwszych informowano już wcze.niej (11).

Receptory NMDA jonotropowe są integralnymi biał-

kami plazmatycznej błony neuronalnej. Zbudowane są

z kilku podjednostek i tworzą jonofory wybiórcze dla

kationów. Receptory te należą do 3 różnych klas:

N-metyl-D-asparaginowych (NMDA), L-amino-3-hydroxy-

5-metyl-4-izoksazolo propionianowych (AMPA)

oraz kainianowych . nazwanych tak na podstawie wybi

órczych agonistów syntetycznych. Receptory AMPA

oraz kainianowe nazywane są również receptorami nie-

-NMDA.

Receptory metabotropowe (mGluR) z kolei, sprzę-

żone są z wewnątrzkomórkowymi białkami wychwytu

. GTP (G) i powodują reakcje komórkowe przez

regulację metabolizmu inozytolofosfolipidu (15) lub

syntezę wewnątrzkomórkowych nukleotydów cyklicznych

(15).

Budowa molekularna

Metabotropowe receptory glutaminianergiczne

mGluR związane są z białkami wiążącymi GTP. Tradycyjnie

receptory te dzieli się na 3 grupy (mGluR I, II

i III) w oparciu o podobieństwa sekwencji aminokwas

ów (tab. 1). Podobieństwo genetyczne receptorów

w każdej z tych grup stanowi odzwierciedlenie podobie

ństwa we wła.ciwo.ciach wiązania ligand.receptor

przedstawicieli każdej z grup w stosunku do

innych grup receptora, jak również podobieństwa mechanizm

ów przekazywania sygnałów. Sklonowano

8 receptorów tej klasy (mGluR1-8), z których każdy

wydaje się mieć odmienną strukturę. Mają one długą,

pozakomórkową czę.ć N-końcową, 7 domen przekłuwaj

ących błonę komórkową oraz wewnątrzkomórkow

ą domenę C-końcowego (11). Ligandy wiążą się

z domeną N-końcowego, zawierającą homologiczne

aminokwasy do tych, które tworzą bakteryjne aminokwasy

periplazmatycznych białek wiążących. Ze

względu na ich homologię oraz wewnątrzkomórkowe

szlaki sygnałowe receptory metabotropowe klasyfikowane

są w 3 grupach . mGluR I, II i III.

Grupa I receptorów metabotropowych to receptory

mGluR1 oraz mGluR5. Te typy receptora pobudzają

najsilniej fosfolipazę C i generują syntezę inozytolu-

Tab. 1. Różne podtypy receptora mGluR, ich klasyfikacja na

grupy oraz wybiórczy agoni.ci i antagoni.ci (skróty obja.nione

w tek.cie)

868 Medycyna Wet. 2008, 64 (7)

á-cyklopropyl-4-fosfonofenyl-glicyna (CPPG) i DCG-

-IV (22) (tab. 1).

Jak informowano powyżej, grupa II receptorów

mGluR (zwłaszcza mGluR2) umiejscowiona jest zarówno

pre-, jak i postsynaptycznie, to grupa I oraz III tych

receptorów znajduje się, odpowiednio, post- (grupa I)

oraz presynaptycznie (grupa III). Tylko receptory

mGluR znajdują się w aktywnej strefie zakończenia presynaptycznego

włókien neuronalnych. Jedynie receptory

mGluR grupy II i III umiejscowione są głównie

presynaptycznie, podczas gdy receptory mGluR2 i, być

może, mGluR3 są zlokalizowane z dala od miejsca uwalniania

transmitera. Dwa z ostatnio wymienionych typ

ów receptorów presynaptycznych są autoreceptorami

hamującymi na synapsie glutaminianergicznej. Po pobudzeniu

zmniejszają one wewnątrzkomórkowe stężenia

cAMP i cGMP przez hamowanie aktywno.ci cyklaz

adenylanowej oraz guanylanowej. Receptory te

mogą wykazywać swe działania również przez białka

G po.redniczące kanałom Ca2+.

Tak więc receptory presynaptyczne hamują uwalnianie

glutaminianu oraz aktywno.ć komórek. Różne

typy receptorów mGluR mogą znajdować się w komórkach

glejowych (39). Jonotropowe receptory glejowe

AMPA, kainianowe oraz metabotropowe receptory

mGluR1, 5, 2, 3, 4, 7 są prawdopodobnie zaangażowane

w regulację komunikowania się neuronalno-glejowego

(22).

Rola receptorów mGluR w procesach bólu ostrego

Utrzymuje się, że aminokwasy pobudzające mają

duży wpływ na rozwój i przebieg nocycepcji oraz wielu

chorób neurologicznych. Zwłaszcza w patogenezie

chorób drgawkowych i neurodegeneracyjnych istotną

składową może stanowić zwichnięcie równowagi pomi

ędzy procesami o.rodkowego pobudzania i hamowania.

Potwierdzono już role glutaminianergicznego receptora

NMDA w mechanizmach uwalniania przeka.nik

ów, przewodzenia bod.ców nocyceptywnych oraz

analgezji i tolerancji morfinowej. Grupa Liebeskinda,

przy dużym udziale Marka dowiodła, że antagoni.ci

receptorów NMDA działają analgetycznie oraz hamuj

ą rozwój tolerancji na przeciwbólowe działania morfiny.

Niektórzy z nowych antagonistów receptora NMDA

zapobiegają rozwojowi zawału mózgu (działanie cytoprotekcyjne).

Po zastosowaniu koniecznych dawek pojawi

ły się zbyt intensywne działania niepożądane, w tym

psychozomimetyczne. Zmniejszyły one zainteresowanie

tym kierunkiem badań, a zwróciły całą uwagę na

ich potencjalne działania antynocyceptywne przez

ewentualną stymulację o.rodkowego, nieopioidowego

układu przeciwbólowego, być może, w okołowodocią-

gowej substancji szarej, okolicy jądra wielkiego szwu

i rdzenia kręgowego, gdyż tam stwierdzono duże zgęszczenie

tych receptorów (17, 18, 26).

Udowodniono, że zarówno analgetyczne, jak też

znoszące hiperalgezję działania agonistów grupy I i II

glutaminiaregicznych receptorów metabotropowych

(mGluR I oraz mGluR II), pełnią rolę po.redników

w różnych przypadkach ostrej nocycepcji w rdzeniu

kręgowym (6, 13).

Opisanie i poznanie tych funkcjonalnie oraz farmakologicznie

podobnych grup receptorów stanowi istotn

ą podstawę dla uznania czynno.ciowych ról różnych

podtypów receptorów mGluR w modulacji nocycepcji

(28-30). Należałoby jednak stwierdzić, że z racji stosowania

w większo.ci badań do.wiadczalnych wielu niewybi

órczych ligandów receptora mGluR . o których

dyskutuje się w niniejszym opracowaniu . trudno jest

przypisywać daną czynno.ć do specyficznego podtypu

receptora. Oczuwanie bólu może być istotnie zmienione

przez do.wiadczenie. W różnych szlakach neuralnych

plastyczno.ć w przebiegu informacji bólowej jest

taka sama jak w przypadku plastyczno.ci mającej miejsce

w zjawiskach uczenia się i pamięci (26). Wystarczy

podać, że stosowano wiele modeli bólu i prawie we

wszystkich przypadkach plastyczno.ć synaps w o.rodkach

procesów nocyceptywnych wymagała pobudzenia

receptorów NMDA (2, 28). W wielu przypadkach

plastyczno.ć ta wymaga również lub jest modulowana

przez receptory mGluR. Ekspresję wielu podtypów

receptora mGluR stwierdzono pre- i postsynaptycznie

na przebiegu szlaków nerwowych przewodzenia bólu,

a ostatnie badania wskazują na rolę mGluR w regulacji

transmisji nocyceptywnej i jej plastyczno.ci.

Bardzo szczegółowe badania receptorów NMDA jako

mediatorów plastyczno.ci bólowej miały na celu uznanie

ich za miejsca wychwytu dla nowo opracowanych

analgetyków. Po stosowaniu antagonistów receptora

NMDA w do.wiadczalnej terapii w zapobieganiu i leczeniu

bólu uporczywego po urazach (10, 20, 29) stwierdzano

jednakże istotne działania niepożądane będące

następstwem podawania niewybiórczych antagonistów

NMDA dla danego podtypu receptora, co spowodowa

ło w dużym stopniu krytykę roli receptorów NMDA

w normalnym przewodzeniu przeka.nictwa synaptycznego

w układzie nerwowym. Te niepożądane działania

u ludzi to zmęczenie, zawroty głowy, psychozy, nadczynno

.ć ruchowa. Po stosowaniu dużych dawek antagonist

ów NMDA obserwowano u ludzi utratę pamięci

oraz uszkadzanie neuronów. Ciekawe, że pobudzenie

receptorów mGluR zwiększa aktywno.ć receptora

NMDA w neuronach rogów grzbietowych rdzenia krę-

gowego i to prawdopodobnie zwiększa zależną od receptora

NMDA modulację plastyczno.ci w rogach

grzbietowych (26). Substancje będące specyficznymi

ligandami receptorów mGluR odpowiedzialnych za

trwałe zmiany w przewodzeniu bólu mają mieć minimalne

działania niepożądane na przeka.nictwo pobudzaj

ące, podczas gdy skutecznie zmieniały one nienormalnie

zwiększone przeka.nictwo stanowiące podstaw

ę stanów bólu trwałego. Tak więc antagoni.ci receptor

ów mGluR mogą być przydatni klinicznie w terapii

interwencyjnej, podczas urazów lub jako analgetyki

w stanach bólu chronicznego, jako pozbawieni działań

niepożądanych, nierozłącznie związanych z działaniem

antagonistów receptorów jonoforowych NMDA.



Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
Kolokwium II - Fizjologia 16-30, PIELĘGNIARSTWO ROK 1 LICJENCJAT, FIZJOLOGIA
Kolokwium II -Fizjologia1-15, PIELĘGNIARSTWO ROK 1 LICJENCJAT, FIZJOLOGIA
Kopia Fizjologia - odpowiedzi 1-15, PIELĘGNIARSTWO ROK 1 LICJENCJAT, FIZJOLOGIA
FIZJOLOGIA UKŁADU NERWOWEGO 5, PIELĘGNIARSTWO ROK 1 LICJENCJAT, FIZJOLOGIA
petagogika wykład, PIELĘGNIARSTWO ROK 1 LICJENCJAT
Ciśnienie tętnicze krwi zależy od, MATERIAŁY STUDIA - Pielęgniarstwo, I ROK - materiały, FIZJOLOGIA
20072008, MATERIAŁY STUDIA - Pielęgniarstwo, I ROK - materiały, FIZJOLOGIA CZŁOWIEKA
Temat - filozofia.pop, PIELĘGNIARSTWO ROK 1 LICJENCJAT, praca poprawiona
układ stawowy i układ mięśniowy, Pielęgniarstwo rok I i inne, Anatomia i Fizjologia
fizjo hormony, uczelnia - pielegniarstwo, I ROK, fizjologia, Nowy folder, aa ppokarmowy
uklad pokarmowy, Pielęgniarstwo rok I i inne, Anatomia i Fizjologia
V wykład - uklad pokarmowy, Pielęgniarstwo rok I i inne, Anatomia i Fizjologia
fizjolo-opracowane, Pielęgniarstwo, Rok I, Fizjologia
układ pokarmowy 2, Pielęgniarstwo rok I i inne, Anatomia i Fizjologia
Wprowadzanie nowej liczby, Pielęgniarstwo rok I i inne, Edukacja matematyczna
egz1, Pielęgniarstwo, rok I, podstawy pielęgniarstwa, giełdy
tabela-iniekcje, Pielęgniarstwo, Rok I, Podstawy pielęgniarstwa

więcej podobnych podstron