17 II 2010

24 II 2010

WYKŁAD 9

by pupazzo

Przechodzimy do metabolizmu, czyli tzw. biochemii klinicznej. Jest tego znacznie, znacznie więcej niż było w semestrze poprzednim. Ten semestr poprzedni będzie się Państwu na każdym etapie kłaniał. Proszę sobie przypomnieć, szczególnie Ci, którym udało się przemknąć bez wystarczającej znajomości hormonów, witamin, enzymów, koenzymów.

Co jest potrzebne w metabolizmie? Muszą znać Państwo wszystkie substraty, produkty, enzymy… (ktoś wchodzi) Nie, nie, nie - ten pociąg już odjechał. Eeee… Trzeba wiedzieć, jak związki są zbudowane, żeby w teście wyboru umieć je rozpoznać. Obowiązuje znajomość hormonalna wszystkich procesów, o których będziemy mówili, no i po prostu wszystko, tutti frutti.

Zaczynamy od metabolizmu węglowodanów. Następnie omówimy metabolizm lipidów, puryn, pirymidyn, porfiryn. Wspólną drogę końcową, czyli trzeci etap metabolizmu, cykl Krebsa no i potem przejdziemy do metabolizmu białek. Części azotowej białek oraz części węglowej, biosyntezy ważnych biologicznie związków i kończymy semestr tzw. biochemią narządową, która wszystkie te procesy w jakiś sposób postara się alokować. Tak jak mawiałem w semestrze poprzednim, tak i w tym, proszę od pierwszego dnia się intensywnie zainteresować, trzeba być przygotowanym na seminaria, ćwiczenia, bo jest tego znacznie więcej i jest to znacznie trudniejsze w sensie rozumowym, poznawczym niż to, co było w semestrze poprzednim. Są pytania jakieś?

WĘGLOWODANY

Przechodzimy Proszę Państwa, mianowicie, do zagadnienia. Skąd pozyskujemy węglowodany? Otóż pozyskujemy je z diety.

CUKROWCE W DIECIE

Skrobia

Głównym węglowodanem nie jest oczywiście glukoza, tylko skrobia, cukier złożony, którego struktura jest tutaj pokazana. Składa się z amylozy i amylopektyny. Pod względem takim filozoficznym w odniesieniu do organizmu zwierzęcego niejako przypomina glikogen.

W zależności od tego, jak szybko skrobia, która występuje wyłącznie w roślinach, jest degradowana, a zbudowana jest, przypominam, z glukozy, jakby ktoś nie wiedział o tym, taki jest stopień pozyskiwania glukozy z przewodu pokarmowego do krwioobiegu. Manipulacja w zakresie składu diety i w zakresie stopnia trawienia skrobi ma kluczowe znaczenie w regulacji dietetycznej takich zaburzeń metabolizmu, jak cukrzyca czy upośledzona tolerancja glukozy. Na to będziemy zwracać uwagę.

A więc jest skrobia. Gdzie występuje skrobia? W mące wszelakiego pochodzenia, w ziemniakach, w ryżu, w tych wszystkich zapychaczach… Przepraszam, Pani w jakiej sprawie? Wykład się rozpoczął o godzinie 8, proszę wyjść z sali. Czyli w tych wszystkich zapychaczach, które z punktu widzenia współczesnej dietetyki są jak najbardziej niepożądane. Do tego też na innym slajdzie wrócimy.

CUKROWCE W DIECIE

Sacharoza

Drugim istotnym składnikiem diety jest sacharoza. Czyli ten cukier, który występuje w burakach cukrowych, który występuje w krajach, w których się nie uprawia ziemniaków, w trzcinie cukrowej, który służy do słodzenia.

Czystej glukozy nie używamy, nie pozyskujemy w żaden sposób. Sacharoza, jak widać na załączonym obrazku jest dwucukrem, zbudowanym z glukozy i fruktozy. W wyniku trawienia w przewodzie pokarmowym w bardzo łatwy sposób pozyskujemy glukozę.

Trawienie skrobii odbywa się w obrębie jamy ustnej, z dobrze Państwu znanym enzymem, amylazą. Ten kontakt, w zależności jak kto długo żuje, jest krótszy lub dłuższy, ale raczej krótszy. W żołądku z cukrami nic się nie dzieje, dalsze trawienie odbywa się w dwunastnicy przy udziale takiej samej amylazy, pochodzenia trzustkowego. W sytuacjach, w których dochodzi do niewydolności części egzokrynowej trzustki, w przewlekłym zapaleniu trzustki, wówczas ten proces trawienia ulega zahamowaniu.

Jeśli chodzi o sacharozę, trawienie odbywa się w miejscu trawienia kontaktowego w obrębie błony śluzowe jelita.

Trzecim cukrem pozyskiwanym przez osoby, które tak a nie inaczej się odżywiają, jest galaktoza pochodząca z laktozy. To, co warto mieć na uwadze, że dwucukry, w tym tzw. cukry mleczne, w populacji europejskiej szacuje się, że 25%, a może więcej, populacji ma defekt enzymu trawiącego laktozę, czyli defekt laktazy, w efekcie czego duża ilość laktozy przechodzi do dalszej części jelita, w jelicie grubym pod wpływem enzymów bakteryjnych następuje fermentacja laktozy i gromadzenie się dużej ilości gazów. W efekcie osoby posiadające niedobór laktazy mają po przyjęciu pokarmu mlecznego wzdęcia, biegunkę, dużą ilość gazów jelitowych. To sprawia, że konsumpcja mleka w populacji europejskiej jest dosyć mało popularna. Z tym również wiążą się konsekwencje w postaci niedoboru wapnia dostarczanego z pokarmem. Każdy z Państwa doskonale wie, czy dobrze toleruje laktozę, czy też nie.

WCHŁANIANIE W JELICIE

transport aktywny

glukoza

galaktoza

dyfuzja ułatwiona

fruktoza

mannoza

pentozy

Jak już się cukry proste dostały do jelita, to muszą zostać wchłonięte. I są 2 sposoby wchłaniania cukrów prostych z przewodu pokarmowego. Inne cukry niż cukry proste z przewodu pokarmowego są nie wchłaniane. I ani skrobii nie wchłaniamy, ani sacharozy nie wchłaniamy, ani laktozy nie wchłaniamy.

Transport aktywny. W taki sposób glukoza i galaktoza są wchłaniane. Ten transport jest typem transportu wtórnie aktywnego, o czym za chwilę. Natomiast pozostałe wymienione tutaj cukry są wchłaniane na drodze dyfuzji ułatwionej, czyli transportu biernego z gradientem stężeń przy udziale przenośnika i bez udziału ATP.

Transport wtórnie aktywny glukozy polega na jej przenoszeniu przy udziale przenośnika, tzw. symportera glukozo-sodowego. Mianowicie po stronie intraluminalnej, czyli skierowanej do wnętrza światła jelita, w przenośniku są
2 miejsca asymetryczne, czyli różne. Jedno miejsce zajmuje jon sodowy, jedno miejsce zajmuje cząsteczka glukozy. Materiałem napędowym jest różnica w gradiencie stężenia jonów sodowych świetle jelita i wewnątrz komórki, czyli enterocyta. Dopóki ten gradient będzie skierowany do wnętrza komórki, dopóty przy okazji wraz z jonami sodu glukoza będzie transportowana. To oznacza, że stężenie glukozy może być niższe w obrębie światła jelita niż w obrębie cytoplazmy enterocyta, a transport będzie tak długo trwał, dopóki stężenie jonów sodowych wewnątrz komórki enterocytarnej będzie niższe niż w świetle jelita. Wobec powyższego komórka enterocytarna musi robić wszystko, aby możliwie niskie stężenie sodu utrzymywać w obrębie swojej cytoplazmy.

Po przeniesieniu do wnętrza enterocyta jony sodowe i glukoza mówią sobie do widzenia, glukoza zostaje wciągnięta do dalszych przemian, natomiast jony sodowe muszą być wyrzucone na zewnątrz komórki. I tym procesem zawiaduje dobrze Państwu znany enzym, pompa sodowo-potasowa, czyli ATP-aza Na/K zależna, która wypompowując do naczyń krwionośnych oplatających enterocyt jony sodowe, doprowadza do jego obniżenia w obrębie cytoplazmy enterocyta. Stężenie jonów sodowych ulega obniżeniu, wobec czego mechanizm transportowy uruchamia napływ jonów sodowych łącznie z cząsteczką glukozy. I to ma znaczenie teoretyczne, ale przypominam o tym Państwu, że pompa sodowo-potasowa jest wrażliwa na glikozydy nasercowe, które obecnie używa się ultrarzadko, ale mają też swoje jakieś miejsce. I osoba, która przyjmuje glikozydy nasercowe drogą doustną, narażona jest na zaburzenie wchłaniania glukozy z przewodu pokarmowego.

Poza jelitem istnieją mechanizmy transportu dokomórkowego glukozy, które są bardzo istotne, które się nazywają w skrócie GLUT, od Glucose Transporter. Nasz szczególnie będą interesowały 2, mianowicie GLUT 2 i GLUT 4. Ale zacznijmy po kolei.

GLUT 1. Jest to transporter, który dawniej był nazywany jako transport glukozy niezależny od insuliny. Tak naprawdę wszystko jest zależne od insuliny, natomiast kwestia tylko stężenia glukozy, które wysyca mechanizm transportowy i uruchamia ten transport. GLUT 1 występuje w tych tkankach, które są niezależne od insuliny, ale skrajnie zależne od glukozy.

Nieco antycypując bieg wypadków, trzeba powiedzieć, że spalanie glukozy jest procesem wysoce nieefektywnym. Uzyskuje się relatywnie mało ATP, a w pewnych tkankach nie uzyskuje się ATP w ogóle. Powstaje pytanie: to po co w ogóle spalać glukozę? Podstawowe znacznie ma fakt, że jest to jedyny materiał pędny, materiał energetyczny, który może być spalany z uzyskiem bardzo niewielkiej ilości energii w warunkach beztlenowych, czyli tkanki, które zaciągają dług tlenowy, które mają konieczność stałego metabolizmu, np. mięśnie szkieletowe w sytuacjach również takich, w których podaż tlenu jest ograniczona, bo zbyt dużo mięśnie pracują, a zbyt mało krwi dopływa mówiąc trywialnie, są zależne od spalania glukozy nawet celem pozyskania tej niewielkiej ilości energii. To jest pierwszy powód. A drugi powód, to są tkanki, które praktycznie w całości swój metabolizm mają oparty na tym paliwie energetycznym. Mam tu na myśli przede wszystkim ośrodkowy układ nerwowy oraz erytrocyty, które poza spaleniem, to ośrodkowy układ nerwowy, niewielkich ilości ciał ketonowych nic innego spalić, by pozyskać energię, nie potrafią. I te tkanki, które są zależne w sposób całkowity od glukozy, muszą mieć ten transport nazwijmy to umownie niezależny od insuliny, nie może być dodatkowego ograniczenia dostępu glukozy od samej jej obecności. Tak dziś nie rozróżniamy - transport insulinozależny, insulinoniezależny, to są z tych starych podręczników, jak ktoś weźmie do ręki, wieści, natomiast to jest ten transporter GLUT 1.

GLUT 2. To jest transporter, który ma kluczowe znaczenie dla wydzielenia insuliny. On w sensie tej dawnej systematyki jest transporterem niezależnym od insuliny. Komórka β trzustki, która wydziela insulinę, to nie może być od tej insuliny zależna w sensie receptywności dostępności glukozy. GLUT 2.

GLUT 3. Transport o wysokim powinowactwie do glukozy występujący
w łożysku, w neuronach. Też nas nie będzie interesował.

Kolejny bardzo ważny transporter glukozowy - GLUT4. Dlaczego ważny? Bo rozpowszechniony w tkankach, w których metabolizm glukozy w warunkach beztlenowych ma kluczowe znaczenie, mianowicie w mięśniach szkieletowych. Oprócz tego obecny w tkance tłuszczowej, w mięśniu sercowym. A ważny jest również z tego powodu, że zaburzenia w obrębie tego GLUTotransportera, którego za chwilę obraz pokażę, leżą u podłoża oporności tkanek na działanie insuliny. Oporność tkanek na działanie insuliny, która jest chorobą cywilizacyjną, leży u podłoża tzw. zespołu metabolicznego, a ten to już jest uwertura do cukrzycy
typu II.

No i wreszcie mamy GLUTotransporter typu 5, występuje w wielu miejscach, miejscach jest to przede wszystkim transporter fruktozowy. Powinowactwo tego transportera do glukozy jest generalnie niskie.

Także to, co trzeba mieć, że tak powiem, w dystalnym policzku małego palca lewej ręki, to jest wiedza na temat GLUT 2 i GLUT 4, reszta to są ciekawostki przyrodnicze.

INSULINA

Przyjrzyjmy się GLUT 2, jak to wszystko działa. Na razie nikt nic nie pisze, tylko wszyscy z zapartym tchem to oglądają. Mamy komórkę β w układzie wysp Langerhansa, glukotransporter typu 2, przypominam niezależny od insuliny.

W okresie postresorpcyjnym glukoza wchłania się z układu pokarmowego, dociera do komórek β trzustki, wchodzi do tej komórki zgodnie z gradientem swoim, różnicy stężeń między osoczem krwi a komórką β, zostaje wciągnięty proces fosforylacji, w pierwszej reakcji heksokinaza, przekształca się w glukozo-6-fosforan, wchodzi w glikolizę, która powoduje wzrost ATP. Czyli stosunek ATP do ADP rośnie, bo taki jest cel glikolizy.

Ten wzrost ATP prowadzi do zamknięcia kanału potasowego obecnego w błonie cytoplazmatycznej komórek β. W efekcie następuje depolaryzacja komórek β, otwarcie kanały wapniowego, jony wapnia napływają do komórki. Co to będzie za kanał wapniowy? Proszę? Proszę? Tak jest, VOC. Unisono.

Jony wapnia łączą się z kalmoduliną, powstaje kompleks kalmodulina-wapń, i to powoduje uwolnienie insuliny zdeponowanej w ziarnistościach β komórek. Tak wygląda wydzielenie insuliny. Ale ja jeszcze nic nie mówiłem o pisaniu, chyba że się przesłyszałem.

W obrębie błony cytoplazmatycznej komórek β trzustki w ostatnich kilkudziesięciu latach został wykryty receptor, który nazywa się receptorem dla pochodnych sulfonylomocznika. Pochodne sulfonylomocznika to grupa leków stosowanych od kilkudziesięciu lat w leczeniu cukrzycy, leków doustnych. Co się dzieje?

Jeśli lek z grupy pochodnych sulfonylomocznika połączy się z tym receptorem, to dalszy ciąg zjawisk jest taki, jak w przypadku napływu glukozy przez GLUT 2 do wnętrza komórki. Mianowicie dochodzi do zamknięcia kanału potasowego, depolaryzacji, wydzielenia insuliny. Zaraz do tego jeszcze wrócimy, bo to bardzo ciekawa sprawa z tym SURem, czyli SulfonylUrea Receptor. Z tego jasno wynika, że jeśli insuliny w komórce β trzustki nie ma, w wyniku skrajnego defektu tej komórki, zaniku, działania autoimmunologicznego, to nawet cały wagon pochodnych sulfonylomocznika nie może do wydzielenia insuliny doprowadzić, czyli jest to grupa leków, które są przeznaczone dla osób, które mają insulinę w obrębie komórek β trzustki, ale proces receptywności, czyli odpowiedzi na glukozę i dalszy ciąg zdarzeń z różnych powodów może być zaburzony. No to proszę sobie z tego zrobić jakieś résumé.

Glukoza wchodzi przez GLUT 2, włączenie glukozy w glikolizę, wzrost ATP, zamknięcie kanału potasowego, depolaryzacja komórki, napływ jonów wapniowych do wnętrza komórki, połączenie się z kalmoduliną i dalszy ciąg zdarzeń prowadzący do wydzielenia insuliny zsyntetyzowanej uprzednio i powodem do wydzielenia w tzw. wczesnej fazie wydzielania insuliny. Natomiast nie synteza insuliny de novo.

KANAŁ POTASOWY

budowa kanału potasowego

4 podjednostki Kir6.x

4 podjednostki SUR

geny kanału potasowego

2 dla Kir6.x: Kir6.1, Kir6.2

2 dla SUR: SUR-1, SUR-2

Kanał potasowy zbudowany jest z 2 struktur. Właściwej podjednostki, tzw. Kir6 oraz właściwej podjednostki receptywnej dla pochodnych sulfonylomocznika, która nazywa się SUR. SUR, to jest, przypominam, SulfonylUrea Receptor, SUR.

Jak wygląda taki kanał potasowy? Proszę sobie zobaczyć. Tu mamy to, o czym mówiłem. Przez GLUT 2 dostaje się glukoza, wzrost ATP w obrębie komórki. ATP hamuje przepływ jonów potasowych, natomiast tu mamy taki historyczny, taki dinozaur pochodnych sulfonylomocznika, już nie używamy. Poliglutamid, wprowadzony w latach 60 do lecznictwa, ale tu wymieniony. Który działając z zewnątrz komórki robi to samo, czyli hamuje kanał potasowy, depolaryzacja błony. Przez VOC, jak tu słusznie powiedziano, napływ jonów wapniowych, połączenie z kalmoduliną i uwolnienie insuliny.

Jest również substancja, która kanał potasowy pobudza. To jest diazoksyd, albo czyli inaczej hiperstat. Ale jego raczej już nie używamy. Lek hipotensyjny, czyli obniżający ciśnienie. Jaki będzie wpływ diazoksydu na wydzielanie insuliny? Powiedziałem: unisono (jednogłośnie), jak ktoś nie wie, co to znaczy, to niech sobie sprawdzi w słowniku. Proszę? Obniżony. Jakie może być zastosowanie? - Insulinoma. Świetnie. Odpowiedź padła insulinoma.

Skąd takie zainteresowanie SURami? Mianowicie SURy, wyprzedzająć bieg wypadków, należą do tzw. grupy białek ABC. O tych białkach szczególnie będziemy mówić przy metabolizmie lipoprotein osocza. Ten skrót od ABC oznacza: A od ATP. B znaczy Binding, wiążące, A C znaczy Casette. Czyli białka posiadające domenę, czyli kasetę wiążącą ATP. Historia, myślę, białek ABC ma nie więcej niż 10 lat. W tej grupie mamy SUR, w tej grupie mamy białka decydujące o opróżnianiu komórki z cholesterolu. Z takich innych ciekawostek mamy białka, które pojawiają się w komórkach nowotworowych i które warunkują odporność komórki nowotworowej na cytostatyki. Jest rzeczą znaną wśród ludu powszechną, Kowalska chorowała na raka, na początku dobrze jej szło, brała chemię, wszystko było dobrze, a tu nagle przestało jej dobrze iść. A dlaczego? Bo komórki nowotworowe tak się stały sprytne, że zaczęły produkować białka oporności wielolekowej na cytostatyki. I cytostatyk, który do tej pory do komórki nowotworowej wchodził, przy udziale tych białek jest wyrzucany z komórki niczym drzwi obrotowe. I takich różnych ciekawostek jest więcej i w tej grupie tych białek wiążących ATP mamy również pochodne sulfonylomocznika.

SUR

SulfonyloUrea Receptor

lokalizacja narządowa:

• SUR-1 - komórki β trzustki

• SUR-2 - kardiomiocyty

• SUR-3 - SMC naczyń, mózgowie

Pokazuję Państwu inne odmiany SUR występujące w innych miejscach, miejscach to dlatego, że mniej więcej 5 - 6 lat temu rozgorzała dyskusja, czy stosowanie pochodnych sulfonylomocznika w leczeniu cukrzycy nie doprowadzi przypadkiem do zawału serca. Ponieważ taki SUR został wykryty w kardiomiocytach. Ale na tego SURa pochodne sulfonylomocznika nie działają.

Nie będę tu proszę Państwa mówił, jak jest zbudowana insulina, ani w jaki sposób jest wydzielana. Proszę sobie przypomnieć o peptydzie peptydzie, co się dzieje z tym peptydem, po co oznaczamy go w surowicy krwi. No to wszystko było, że tak powiem, w poprzednim sezonie. Teraz przechodzimy do tego, jak insulina działa.

Insulina działa, możemy powiedzieć, metabolicznie i działa wzrostowo. Pewne aspekty działania jako typowy czynnik wzrostu i jest szereg działań metabolicznych i będziemy je zgłębiać.

Receptor dla insuliny znajduje się w błonie cytoplazmatycznej, jak wynika z tego obrazka, jest to receptor typu katalitycznego, występuje tam kinaza tyrozynoswoista. Wśród białek enzymatycznych sprzężonych z tym receptorem szczególnie podkreśla się rolę fosfolipazy D, to implikuje działanie wtórnych przekaźników. No i mamy tutaj całą drogę wewnątrzkomórkową. Wśród tych białek bardzo istotnych mamy białka, które nazywają się IRS, czyli Insulin Response Substrate, czyli substrat odpowiedzi na insulinę. I zostaje uruchomiony szereg dróg.

Generalnie, gdyby podsumować działanie insuliny, trzeba powiedzieć, że jest to działanie skrajnie wysoce anaboliczne. To jest bardzo silny anabolik, insulina. To ma również swoje minusy, gdyż wiele osób, którym na jakimś etapie trwania ich choroby należy zaproponować włączenie insuliny, mając potężny mechanizm wstrzymujący przed włączeniem insuliny, tak, że będąc leczonym insuliną strasznie się tyje w wyniku tego działania anabolicznego. Jednym z podstawowych objawów cukrzycy jest gwałtowne chudnięcie, a włączenie insuliny powoduje zmianę tego metabolizmu i gwałtowne tycie.

No i jakie tutaj wpływ na różne białka? Przyjrzyjmy się.

Następuje wzrost syntezy białek w organizmie. Lipidy. Gwałtowny wzrost lipogenezy, czyli tworzenia triglicerydów. W połączeniu ze wzrostem syntezy białek następuje wzrost syntezy lipoprotein w wątrobie, czyli cząstek VLDL.

Efektem wewnątrzkomórkowym działania insuliny jest obniżenie cyklicznego AMP. Cykliczny AMP a adipocytach jest silnym stymulatorem enzymu, który nazywa się HSL, czyli Hormone Sensitive Lipase. Lipaza wrażliwa na hormony. To jest enzym, który warunkuje lipolizę, czyli hydrolizę tkanki tłuszczowej. Hydrolizę triglicerydów. To jest enzym pobudzany przez cAMP. Skoro insulina cAMP obniża, proces lipolizy tkankowej ustaje. Natomiast wzmaga się lipogeneza.

W zakresie metabolizmu węglowodanów działanie jest wielokierunkowe, czym się zajmiemy szczegółowo dalej. Natomiast to jest działanie anaboliczne, czyli wzmożona synteza glikogenu. To również zależy od obniżenia cAMP. cAMP jest stymulatorem rozpadu glikogenu, podobnie jak rozpadu triglicerydów. Obniżenie cAMP w komórce faworyzuje syntezę glikogenu nad rozpadem glikogenu. Dlatego zarówno glikogen w wątrobie jak i w mięśniach się gromadzi. Gdyby przyjrzeć się innym procesom, to obok hamowania glikogenolizy, wzmagania glikogenogenezy, insulina aktywuje proces glikolizy, czyli spalania cukru. Skoro nie jest gromadzony w formie glikogenu, glukoza nie przekształca się w glikogen, to żeby jej stężenie w surowicy krwi się obniżyło, musi być spalona. Glikoliza. Aktywacja procesu zwanego cyklem pentozowym. I hamowanie procesu, który nosi nazwę glukoneogeneza. Czyli synteza glukozy ze składników niecukrowych. Z pewnych aminokwasów zwanych aminokwasami glukoneogenymi, z kwasów takich jak kwas pirogronowy i kwas mlekowy i trzy, glicerol. Ten proces jest hamowany. Gdyby był on aktywowany, następowałby wzrost stężenia glukozy w surowicy krwi.

Mamy cały repertuar hormonów, które stężenie glukozy potrafią podwyższyć, ale jest tylko jeden hormon, który potrafi stężenie glukozy obniżyć, to jest insulina, to jest jej działanie wyjątkowe.

No i wreszcie pod wpływem insuliny następuje aktywacja pewnych czynników transkrypcyjnych, wzrost ekspresji genów i wzrost lub rozrost komórek. I w tym aspekcie insulina działa jako typowy czynnik wzrostu. To działanie jest działaniem skrajnie niekorzystnym.

W sytuacjach oporności tkanek na działanie insuliny, mam na myśli tkankę mięśniową i tłuszczową, czyli tam, gdzie rolą insuliny jest wprowadzenie glukozy do procesów spalania, czyli do tego, aby pozyskiwać energię, czyli glukoza nie może tam wejść, bo jest oporność na działanie insuliny. Insulina sobie szuka innych miejsc do działania, bo jej stężenie automatycznie rośnie. Więc insulinooporność i hiperinsulinemia. I pobudza pewne komórki do wzrostu. Szczególnie niekorzystnie insulina działa na ścianę naczyniową indukując proces proliferacji komórek mięśni gładkich. A to, na podstawie dotychczasowej wiedzy, można powiedzieć, jako żywo prowadzi do miażdżycy tętnic.

Dlatego też racjonalne leczenie cukrzycy polega na tym, żeby nie podawać bez potrzeby pacjentowi insuliny egzogennej, tylko sprawić, aby insulina, która jest, ale nie działa, bo tkanki są na nią oporne, zaczęła działać, a tkanki na nią przestały być oporne, czyli koncepcja stosowania czegoś, co się nazywa w medycynie Insuline Sensitisers, czyli uczulacze na insulinę, uwrażliwiacze. Odmiennie przedstawia się u osób, które nie mają insuliny, czyli cukrzyca typu I, dawniej zwana młodzieńczą, czyli trzustka przestaje insulinę produkować, bo została zniszczona np. w sposób autoimmunologiczny, to wtedy występuje bezwzględny brak insuliny.

GLUT 4. Ten najważniejszy glukotransporter, od którego zależy homeostaza glukozy w organizmie.

Receptor insulinowy, insulina, IRS, przekaz na dalsze tam mechanizmy, to nie jest dla Państwa takie istotne. W obrębie komórki znajdują się we wnętrzu wyprodukowane już glukotransportery, uformowane w formie takich pęcherzyków i w momencie, kiedy zadziała insulina, trzeba nasilić transport dokomórkowy glukozy, następuje transformacja i wbudowanie tego typu receptorów w obrębie błony cytoplazmatycznej, tym samym otwierają się wrota dla transportu dokomórkowego glukozy. To jest oczywista oczywistość. Ale nie jest to jedyny mechanizm transportu tychże pęcherzyków, tych GLUTów przy udziale insuliny.

Drugim, który już dziś jest bez znaku zapytania, to jest wysiłek fizyczny. Jest rzeczą powszechnie znaną, że aby aktywować transport dokomórkowy glukozy, trzeba się ruszać. W pracujących mięśniach dochodzi do uruchomienia transportu niezależnego od insuliny. Transportu przemieszczającego w obrębie błony cytoplazmatycznej. Tak więc jest również rzeczą powszechnie znaną, że jeśli ktoś do tej pory nie był aktywny i miał ustawione leczenie cukrzycy tak, że była ona wyrównana, a nagle tą aktywność zwiększył, postanowił porąbać drzewo, pójść na spacer, w wyniku tego transportu może dojść do napadu hipoglikemii, ponieważ stężenie glukozy w surowicy krwi może drastycznie się obniżyć.

Po wejściu glukozy do wnętrza komórki, w momencie kiedy nie ma już takiego zapotrzebowania na wydzielanie insuliny, bo skoro stężenie glukozy w surowicy krwi się obniżyło, wydzielanie insuliny również się obniżyło, w efekcie receptory GLUT 4 ulegają inwaginacji do wnętrz komórki, żyją sobie w formie pęchyków, to jest struktura bardzo skomplikowana, kosztowna w wykonaniu, więc nie można jej tak po prostu zdegradować i ulegają zjawisku dobrze znanemu w biochemii hormonów, mianowicie zjawisku recycling-u, czyli następuje recykling tych receptorów, czekają na odpowiednią porę, są przymocowane do błony, zadokowane. Stężenie insuliny rośnie w okresie poposiłkowym, następuje uruchomienie wbudowywania się tych receptorów i tak da capo al fine. Z tego jasno wynika, że ten GLUT 4 będzie light motiv-em różnych naszych rozważań.

INSULINA

W zakresie gospodarki węglowodanowej działanie insuliny już poniekąd omówiłem, ale jeszcze raz przypominam, działa insulina, GLUT 4 wbudowany w błonę, tu mamy mięsień szkieletowy, czyli główny konsument glukozy w okresie długu tlenowego, i widzimy oddalający się autobus 12, ale postanawiamy jeszcze z nim powalczyć, to wtedy uruchamiamy mechanizmy zaciągające dług tlenowy i czy uda nam się do tej 12 dobiec, czy nie, to następuje gwałtowne spalanie glukozy. Jeśli brak jest treningu albo wysiłek jest duży, spalenie glukozy oczywiście w warunkach beztlenowych skutkuje nagromadzeniem kwasu mlekowego, kwas mlekowy pobudza zakończenia nocyceptywne i odczuwamy ból mięśni, czyli jak to się „uczenie” mówi - zakwasy.

Pierwsza reakcja glikolizy, niezwykle istotna dla zrozumienia procesu, który się dalej toczy. Przypomina Państwu, że transport dokomórkowy glukozy, ten, o którym sobie do tej pory mówimy, jest transportem typu biernego. W przypadku, gdy w komórce w obrębie czy to mięśnia czy komórki miąższowej wątroby dojdzie do wzrostu stężenia glukozy w okresie poposiłkowym, przewyższającym stężenie glukozy w surowicy krwi, skutkowałoby to ucieczką glukozy w drugą stronę, przez błonę w drugą stronę. Żeby temu zapobiec, jest montowana taka swoista kula ołowiana do nogi glukozy, mianowicie reszta fosforanowa. Taki jest cel tej pierwszej reakcji, aby glukoza, w momencie, kiedy stężenia glukozy, gradient się wyrówna, a w pewnym okresie mógłby nawet być wyższy, stężenie wyższe w komórce miąższowej wątroby lub mięśnia szkieletowego, a niższy w surowicy, żeby glukoza biernie nam nie uciekała. Temu służy ta pierwsza reakcja. Fosforylacja i powstaje glukozo-6-fosforan, który jest związkiem wyjściowym do różnorakich syntez i dalszych przemian, które wszystkie będziecie mieli Państwo w jednym palcu.

HEKSOKINAZA A GLUKOKINAZA

• swoistość substratowa

• lokalizacja narządowa

• regulacja aktywności

• kinetyka

Procesem fosforylacji glukozy w pozycji 6 zawiadują 2 enzymy. Heksokinaza i glukokinaza, które różnią się swoistością substratową, bo jak z nazwy wynika, glukokinaza interesuje się tylko glukozą, a heksokinaza fosforyzuje rozmaite inne heksozy.

Dalej, lokalizacją narządową. Tylko i wyłącznie w komórce miąższowej wątroby mamy glukokinazę. We wszystkich pozostałych występuje heksokinaza. Oczywiście w komórce miąższowej wątroby również występuje heksokinaza, czyli tam są 2 enzymy. No po co 2? Jak zobaczyć tą regulację aktywności, kinetykę, to wystarczy spojrzeć, że w momencie bezpośrednio po posiłku, kiedy mamy gwałtowny wzrost stężenia glukozy z przewodu pokarmowego, przy nawet bardzo niskich stężeniach glukozy, heksokinaza wysyca się gwałtownie. Czyli ona rozpoczyna jak najszybciej to upychanie glukozy w komórce miąższowej wątroby po to, aby glukoza z niej nie uciekła. W momencie, w którym stężenie glukozy jeszcze jest wysokie w surowicy krwi, ale już heksokinaza sobie z nim nie daje rady, wtedy do akcji wkracza glukokinaza. Glukokinaza aktywowana jest przez insulinę. Heksokinaza nie.

No i teraz, jak się bliżej zastanowimy temu, to proszę zwrócić uwagę na następującą sprawę. Transport dokomórkowy glukozy do wątroby jest niezależny od insuliny. Natomiast proces jej uwięzienia w komórce miąższowej wątroby jest od insuliny zależny. Bo to jest to dopchanie tych drzwi, żeby się zamknęły, to odbywa się przy udziale insuliny. Czyli tak naprawdę metabolizm glukozy w wątrobie jest metabolizmem zależnym od insuliny. Transport niezależny, ale pierwszy etap metabolizmu, czyli unikalny enzym występujący tylko w wątrobie, glukokinaza, jest zależny. I to jest to całe centrum metabolizmu glukozy we wszystkich procesach, które się z glukozą wiążą, to właśnie komórka miąższowa wątroby.

GLIKOLIZA

W metabolizmie glukozy w procesie glikolizy ważne są następujące aspekty. Aspekt pierwszy, wytworzenie 2 fosfotrioz z glukozy, czyli fosfodihydroksyaceton i aldehyd 3-fosfoglicerynowy. Dalszy metabolizm odbywa się dla każdej z tych trioz oddzielnie. Także bilans energetyczny mnożymy razy 2.

Aspekt 2 sprawy. Kluczowa reakcja do tego, aby proces mógł zachodzić w warunkach beztlenowych. To jest reakcja dehydrogenzay aldbbehydu
3-fosfoglicerynowego. O tym za chwilę więcej.

I proces trzeci, produkt końcowy. Jeśli glikoliza zachodzi w warunkach tlenowych, to końcowy produkt, kwas pirogronowy, wchodzi do cyklu Krebsa. Jest to nic innego jak proces dekarboksylacji oksydacyjnej α-ketokwasów i następuje zupełne spalenie w cyklu Krebsa z takim sobie zyskiem energetycznym. Jeśli proces odbywa się w warunkach beztlenowych, a taki jest cel w ogóle glikolizy, żeby odbywała się w warunkach beztlenowych, reakcją ostatnią nie jest powstanie pirogronianiu.

Wspomnianym punktem, takim wąskim gardłem glikolizy, to jest reakcja dehydrogenazy aldehydu 3-fosfoglicerynowego. To jest enzym, który jako koenzymu używa NADH. Tak długo reakcja się toczy, dopóki utleniona forma NADu jest dla tego enzymu dostępna. Jeśli NADu brakuje, proces glikolizy staje. W przypadku warunków tlenowych problemu nie ma. NADH jako równoważnik redukcyjny wchodzi na łańcuch oddechowy. Jeśli mamy warunki beztlenowe, NAD musi się nam odtworzyć. Do akcji wkracza enzym kooperujący z dehydrogenzą aldehydu 3-fosfoglicerynowego, mianowicie dehydrogenaza mleczanowa. Deydrogenaza mleczanowa odbiera NADH z dehydrogenazy aldehydu 3-fosfoglicerynowego i wykorzystuje NADH do zredukowania kwasu pirogronowego do mlekowego. Odtwarza nam się NAD, który wykorzystywany jest przez dehydrogenazę aldehydu 3-fosfoglicerynowego. Taki jest cel tej ostatniej reakcji.

Jak za chwilę pokażę, nie zawsze w warunkach beztlenowych końcowym produktem glikolizy musi być kwas mlekowy. Może być jednak wciąż kwas pirogronowy. Tu powstaje pytanie, co musi się zdarzyć z tymże zredukowanym NADem.

GLIKOLIZA

Mechanizmy transferu NADH

fosfodihydroksyaceton glicerofosforan

szczawiooctan jabłczan

Zredukowany NAD w przypadku warunków tlenowych musi być przetransportowany do mitochondrium, bo rzecz, glikoliza, się dzieje w cytoplazmie, i mamy 2 mechanizmy transferu zredukowanego NADu, które są tutaj wymienione.

GLIKOLIZA

Mechanizm regeneracji NAD

pirogronian mleczan

methemoglobina hemoglobina

Natomiast w warunkach beztlenowych obok tego najbardziej typowego sposobu, mianowicie zredukowania pirogronianu do mleczanu, aby zregenerował nam się NAD dla dehydrogenazy aldehydu 3-fosfoglicerynowego, w jednej jedynej komórce, mianowicie w erytrocycie, mamy możliwość zupełnie inną.

U każdego z nas, w warunkach jak najbardziej prawidłowych, pewna część hemoglobiny ulega utlenieniu, to znaczy żelazo z + II stopnia utlenia nam się do +III stopnia, jest to absolutnie fizjologiczna sprawa. Kilka % hemoglobiny w taki właśnie sposób występuje w surowicy krwi. Hemoglobina, która posiada żelazo na +III stopniu utlenienia to methemoglobina. Jej powinowactwo do tlenu jest znacznie niższe niż w oksyhemoglobinie z żelazem na +II stopniu utlenienia. I pieczemy 2 pieczenie na jednym ogniu, za jednym zamachem. Mianowicie. Zredukowana forma NADu redukuje nam methemoglobinę do hemoglobiny, czyli odtwarza nam się prawidłowa hemoglobina, a tym samym odzyskujemy NAD w formie utlenionej, który jest przydatny dla dehydrogenazy aldehydu 3-fosfoglicerynowego. I w takiej sytuacji, kiedy zredukowany NAD redukuje nam methemoglobinę do hemoglobiny, końcowym produktem glikolizy w erytrocycie będzie nie kwas mlekowy, tylko kwas pirogronowy. Tylko i wyłącznie w tym jednym przypadku.

REGULACJA GLIKOLIZY

Kolejny element, który musi być Państwu znany, to element regulacji procesu glikolizy.

Ona jest regulowana w 3 miejscach, zarówno w sposób hormonalny, jak i w sposób metaboliczny.

Głównym regulatorem metabolicznym jest dostępność ATP. Im więcej ATP, tym proces glikolizy jest mniej aktywny. No to jest oczywiste. Skoro ma dostarczyć energii, a w dostarczaniu energii jest mało efektywny, a komórka posiada wystarczającą ilość energii zdeponowanej w postaci ATP, to nie ma żadnego uzasadnienia dla przebiegu glikolizy.

Ale my zajmiemy się tylko jednym z tych etapów, który często sprawia studentom trudność, mianowicie regulacja na etapie przemiany fruktozo-6-fosforanu we fruktozo-1,6-difosforan na etapie fosfofruktokinazy. Okazuje się, że w komórce miąższowej wątroby występują 2 fosfofruktokinazy: fosfofruktokinaza I, czyli ta, nazwijmy to sobie, klasyczna, która przekształca fruktozo-6-fosforan we fruktozo-1,6-difosforan, który jest metabolitem glikolizy, ale istnieje również fosfofruktokinaza II, która odpowiedzialna jest za pewne odgałęzienie w tym torze metabolicznym, mianowicie przekształcenie fruktozo-6-fosforanu w fruktozo-2,6-difosforan. Fruktozo-2,6-dofosforan jedyną funkcję, którą pełni, to jest funkcja regulacyjna. Jest regulatorem allosterycznym. Nie ma żadnego innego działania, nazwijmy to, metabolicznego. Powstaje tylko w jednym celu. Aby regulować proces glikolizy. Antycypując bieg wypadków, jeśli ilość fruktozo-2,6-difosforanu rośnie, następuje aktywacja fosfofruktokinazy I, a w przypadku, gdy ilość, stężenie, zawartość fruktozo-2,6-difosforanu spada, następuje blokowanie fosfofruktodifosfatazy, czyli enzymu, który jest zaangażowany w proces glukoneogenezy.

REGULACJA GLIKOLIZY

Jak to tego dochodzi? Mianowicie, proszę Państwa, fosfofruktokinaza II jest enzymem, o 2 twarzach. Ma w swojej aktywności aktywność kinazową i aktywność fosfatazową.

Jeśli stężenie cAMP w komórce rośnie, wówczas, fruktozo-2,6-difosforan ulega degradacji. Czyli PFK 2 ujawnia swoją aktywność fosfatazową. Jeśli ilość cyklicznego AMP ulega w komórce obniżeniu, wówczas następuje aktywacja funkcji kinazowej fosfofruktokinazy II. I jest tworzony fruktozo-2,6-dofosforan, który to aktywuje fosfofruktokinazę I.

Czyli wzrost fruktozo-2,6-difosforanu oznacza aktywację glikolizy, obniżenie fruktozo-2,6-difosforanu oznacza hamowanie glikolizy, a aktywację glukoneogenezy.

GLIKOLIZA

Procesem w pewnym sensie symetrycznym do procesu glikolizy jest proces glukoneogenezy, czyli jak wspomniałem tworzenie glukozy ze składników niecukrowych.

Ale 3 reakcje w obrębie glikolizy są reakcjami nieodwracalnymi. I na tych etapach zupełnie czynne są inne enzymy w procesie glukoneogenezy.

Mianowicie, niemożliwy do przetworzenia w drugą stronę jest proces, w którym działa gluko- i heksokinaza, czyli fosforylacja glukozy do glukozo-6-fosforanu. Tu działa enzym, który nazywa się glukozo-6-fosfataza i zlokalizowany jest tylko w jednym wyłącznie narządzie, mianowicie w wątrobie. To oznacza, że jedynym źródłem glukozy wolnej, dla organizmu, jest wątroba. W żadnym innym narządzie glukozo-6-fosfataza nie występuje.

Drugi etap, który musi być inaczej potraktowany, to jest działanie fosfofruktokinazy. Tu działa fruktozo-1,6-difosfataza.

I trzeci etap, który musi być inaczej potraktowany, to jest działanie kinazy pirogronianowej, żeby to odtworzyć, muszą być tam dwie reakcje. Pozostałe reakcje są reakcjami odwracalnymi, w tych narządach, w których glukoneogeneza może zajść.

GLUKOZA W ERYTROCYCIE

5-10% cykl pentozowy

dostawa NADPH dla reduktazy glutationowej

90-95% glikoliza

odmienności:

energetyka

regeneracja NAD

Komórką, czy tkanką, która w sposób odmienny metabolizuje glukozę w stosunku do innych tkanek jest erytrocyt. Jak wspomniałem, jest to komórka w pełni zależna od glukozy. Transport niezależny od insuliny, zależny wyłącznie od stężenia glukozy w surowicy krwi, czyli w otoczeniu erytrocytu.

Około 90 do 95% to jest glikoliza, która cechuje się pewną odmiennością, o tym za chwilę. Natomiast 5 do 10% przemian glukozy to jest cykl pentozowy.

Cykl pentozowy zachodzi w organizmie w wybranych tkankach i służy zasadniczo 3 kwestiom. Po pierwsze, pozyskaniu pentoz. Tylko i wyłącznie w tych tkankach, które w sposób intensywny syntetyzują kwasy nukleinowe. A więc to nie erytrocyty.

Drugi sens, dla którego odbywa się cykl pentozowy, to jest uzyskanie zredukowanego NADu, czyli NADPH, wchodzący do tzw. syntez redukcyjnych: synteza steroidów, synteza kwasów tłuszczowych wymaga na różnych etapach obecności zredukowanego fosforanu NADu.

Trzecia funkcja cyklu pentozowego, która szczególnie wyraźnie uwidacznia się w erytrocytach to jest uzyskanie zredukowanego NADu P dla działania reduktazy glutationowej.

Krwinka czerwona ze względu na swoją funkcję przenoszenie tlenu, narażona jest na tworzenie reaktywnych form tlenu. Ich nagromadzenie w obrębie eytrocyta doprowadza do jego hemolizy, czyli rozpadu. Stąd krwinka oprócz spalania glukozy jako źródła energii spala glukozę w cyklu pentozowym dlatego, aby walczyć z wolnymi rodnikami.

Enzymem, który zaangażowany jest w walkę z wolnymi rodnikami numer jeden w erytrocycie jest peroksydaza glutationowa, koenzym glutation. Pod wpływem działania peroksydazy glutationowej glutation ulega utlenieniu. A peroksydaza potrzebuje go w formie zredukowanej. Enzymem współpracującym z peroksydazą glutationową jest reduktaza glutationowa. Enzym bardzo wybredny, bo do swojego działania, do redukcji glutationu w formie utlenionej do zredukowanej, wymaga fosforanu NADu w formie zredukowanej, czyli NADu P. I w kluczowej reakcji cyklu pentozowego, czyli działania dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, bierze się NADPH, który zaspokaja reduktazę glutationową w tej potrzebie redukcji glutationu przy udziale tego koenzymu. I taki jest cel cyklu pentozowego w erytrocycie.

Nie chciałbym się dowiedzieć, że jest to potrzeba dostawy rybozy dla erytrocytu albo równoważników do syntez redukcyjnych, które miałyby tam zachodzić.

Odmienności regeneracji NADu już Państwu omówiłem, mianowicie tu zredukowany NADH pochodzący z dehydrogenazy aldehydu 3-fosfoglicerynowego redukuje nam methemoglobinę do hemoglobiny i w ten sposób odtwarza nam się utleniona forma koenzymu, a my uzyskujemy działającą hemoglobinę. Natomiast odmiennością jest energetyka.

GLUKOZA W ERYTROCYCIE

Otóż w krwince czerwonej zachodzi pewien odmienny tor metabolizmu glukozy w glikolizie, który nazywa się cyklem Rappaporta - Luberinga. W tym cyklu Rappaporta - Luberinga zostaje zsyntetyzowana cząsteczka sygnałowa, która nazywa się 2,3-dofosfoglicerynian, w piśmiennictwie amerykańskim 2,3-BPG, jako bi-fosfoglicerynian, a nie di. Jak zwał, tak zwał.

W wyniku skierowania glikolizy na tor Rappaporta - Luberinga, zostaje ominięty jeden etap syntetyzowania cząsteczki ATP. Przypominam, że w pewnym momencie są 2 fosfotriozy, czyli de facto utrata 2 cząsteczek ATP. A jak sobie uświadomimy, że zysk energetyczny glikolizy beztlenowej to są 2 cząsteczki ATP, to zysk energetyczny glikolizy torem Rappaporta - Luberinga równa się 0.

Jeśli erytrocyt zdecyduje się na wpuszczenie części glukozy tym torem, nie uzyskuje nic energii. Po co wobec tego to zachodzi? Mianowicie nagromadzenie się w komórce 2,3-BPG powoduje przesunięcie krzywej dysocjacji oksyhemoglobiny w prawo, co to znaczy?

GLUKOZA W ERYTROCYCIE

Jak sobie poprowadziny przez oś odciętych prostopadłą, to się okaże, że w obecności 2,3-BPG przy tym samym ciśnieniu parcjalnym tlenu, stopień wysycenia hemoglobiny jest niższy, niż w nieobecności 2,3-BPG. A to, mówiąc trywialnie, mówi nam o tym, że oksyhemoglobina łatwiej oddaje tlen tkankom.

W stanach hipoksji, czyli niedotlenienia, nagromadzenie się 2,3-BPG umożliwia łatwiejsze oddanie tlenu tkankom. Czyli walka z hipoksją. Per analogiam do znanego efektu Bohra, jak ktoś go nie zna, to niech sobie uzupełni. Czyli łatwiejsze oddawanie tlenu tkankom, to co jest niekorzystne, zerowy zysk energetyczny z glikolizy przeprowadzonej tym torem.

CYKL CORICH

Kolejna rzecz bardzo istotna w metabolizmie węglowodanów, którą należy sobie uświadomić, to jest cykl metaboliczny zwany cyklem Corich. Małżeństwo Corich w latach 50. w Stanach Zjednoczonych prowadziło badania nad metabolizmem węglowodanów, za odkrycie tego zjawiska otrzymało w swoim czasie Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny i fizjologii.

Sprawa jest bardzo prosta i w tym miejscu sobie zaznaczyć, aby przewidując dalszy bieg wypadków, przeczytać sobie coś na temat cyklu alaninowego, ponieważ, per analogiam, do tego wrócimy przy okazji metabolizmu aminokwasów. Bo organizm to jest jak samochód, nie oddzielnie układ hamulcowy, oddzielnie kierownica, oddzielnie elektryka, oddzielnie siedzenia, tutaj wszystko działa razem, więc cykl alaninowy bardzo łączy się z cyklem Corich.

Cykl Corich zwany inaczej cyklem kwasu mlekowego. Proszę patrzeć, nic nie pisać na razie.

Pracujący mięsień pobiera glukozę z krwioobiegu. Jeśli jest zadłużony, to od razu tą glukozę spala. Jeśli jest w okresie poposiłkowym, to z glukozy syntetyzuje się glikogen. A w okresie międzyposiłkowym ten glikogen zużywa do spalania, czyli do glikolizy. Jeśli przechodzi ona w warunkach beztlenowych, gromadzi się kwas mlekowy. Mięśnie nas bolą, ale są jeszcze z tego korzyści, kwas mlekowy przenika do krwioobiegu, jest zbyt cennym substratem, żeby go po prostu wydalić. Czeka na niego wątroba. Wątroba intensywnie pobiera kwas mlekowy, podobnie się zresztą dzieje z kwasem pirogronowym. I uruchamia proces syntezy glukozy, czyli glukoneogenezę. Jeśli jest to okres poposiłkowy, następuje gromadzenie glukozy w formie glikogenu w wątrobie. Jeśli jest to okres międzyposiłkowy, glukoagon wydzielany przez komórki α trzustki powoduje uwolnienie glukozy do krwioobiegu, mięśnie pobierają i tak to wszystko panta rei… Cykl Corich.

Nie wiem, czy jest tu taki dobry slajd, na którym mógłbym pokazać, chyba tak, chciałbym, żebyście sobie Państwo uświadomili 2 różne funkcje tego samego związku chemicznego, mianowicie glikogenu. Narządy, w których jest gromadzony glikogen, w istotny sposób, bo w innych tkankach też jest gromadzony, odkryto glikogen w nerkach, tak naprawdę trudno powiedzieć, po co jest on tam gromadzony, ale wątroba i mięśnie. W mięśniach sprawa jest jednoznaczna. W mięśniach tylko po to, żeby spalać glukozę. Tylko i wyłącznie glikogen w wątrobie zlokalizowany może być źródłem wolnej glukozy. A to wszystko przez ten tajemniczy enzym glukozo-6-fosfatazę, ten, który odwraca proces glikolizy na pierwszym etapie, czyli na ostatnim etapie glukoneogenezy. Brak tego enzymu w mięśniach sprawia, że mięśnie nie są źródłem glukozy dla organizmu, jakby ktoś twierdził inaczej, bądź to indziej…

Glukoneogeneza, tak to jest to co powiedziałem, ale tak dla przypomnienia, związkiem wyjściowym priogronian, związkiem końcowym glukoza. Jedyny narząd, który jest wyposażony w cały komplet enzymów i to w aktywnościach działających, to jest wątroba, więc o glukoneogenezie w jakichś innych narządach proszę nie opowiadać, bo enzymy są różne w różnych miejscach rozsiane, co nie znaczy, że doprowadzi to do finału. Jedynym narządem, którym finał jest uwolnienie glukozy i taki jest cel glukoneogenezy, jest wątroba, więc proszę to tylko z jedną rzeczą kojarzyć. No i tutaj nam się już te aminokwasy pojawiają, więc jak ktoś sobie dzisiaj przejrzy o cyklu alaninowym, za 3 miesiące będzie miał jak znalazł.

Cykl pentozowy, to Państwu powiedziałem już wszystko, czyli synteza pentoz, tak? Syntezy redukcyjne, bo dzięki temu NADPH, to jest kluczowa reakcja, dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa. I punkt trzeci, tworzenie równoważników redukcyjnych dla reduktazy glutationowej.

Skoro jest to taki ważny enzym, to jest on ważny z jakiego powodu. Mianowicie opisanych jest mnóstwo defektów u człowieka genetycznie uwarunkowanych tego enzymu, prowadzących do zmniejszonej syntezy NADPH. To są defekty klinicznie nieme. Do czasu. Jest cały repertuar leków, które to zwiększają potencjał oksydacyjny komórki, czyli pod wpływem tychże leków więcej powstaje wolnych rodników w komórce. To są leki w powszechnym użyciu, np. sulfonamidy stosowane w przebiegu infekcji bakteryjnych, no mnóstwo, jak litania do Matki Boskiej Częstochowskiej. W warunkach sautè, czyli bez leków, dehydrogenaza na tyle produkuje to NADPH, że nie ma problemu z likwidacją wolnych rodników. W sytuacji, kiedy następuje gromadzenie reaktywnych form tlenu np. pod wpływem leków, skutek niedoboru aktywności enzymu, wtedy to się ujawnia, dochodzi do gwałtownej hemolizy krwinek z konsekwencjami niewydolności nerek i zgonu włącznie. No i zawsze musi być ten pierwszy raz, żeby potem wiedzieć, że trzeba być ostrożnym w przyjmowaniu pewnych grup leków, które są ściśle definiowane. W literaturze jest opisywane takie zjawisko, taki objaw, zwany fawizmem, od Vicia faba, czyli bób po łacinie. Opisywane są przypadki, że nawet pyłki bobu zwiększają potencjał oksydacyjny komórki, że osoba z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej przechodzą przez pole kwitnącego bobu może dostać anemii hemolitycznej i umrzeć. Ale te mniej spektakularne rzeczy typu niedobory polekowe są bardziej interesujące niż fawizm.

Glikogen. Synteza z glukozy poprzez ważny etap przekształcenia glukozo-6-fosforanu w glukozo-1- fosforan, to jest działanie fosfoglukomutazy. Aby tworzone były kolejne moduły w syntezie glikogenu, cukier musi być w formie aktywnej, czyli muszą Państwo wiedzieć o powstawaniu UDP-glukozy. Funkcja odmienna w obrębie wątroby i w obrębie mięśni, o czym przed chwilą powiedziałem. To ważne jest w syntezie glikogenu, i w degradacji glikogenu. Mianowicie regulacja ściśle hormonalna, przy udziale cyklicznego AMP. Ale zaraz do tego dojdziemy. I druga rzecz bardzo ważna, mianowicie istnieją defekty w zakresie enzymów rozgałęziających i degradujących rozgałęzienia. To są defekty uwarunkowane genetycznie i prowadzą do grupy schorzeń zwanych glikogenozami. Proszę sobie poczytać na temat choroby von Gierkego, choroby Pompego.

Objawy można podzielić na 2 grupy. Pierwsza grupa objawów ma charakter strukturalny. Skoro nie da się rozgałęzić glikogenu, bo zajmuje on w sposób linearny strasznie dużo miejsca komórce, i doprowadza do uszkodzenia mięśni szkieletowych, i / lub wątroby, bo może dotyczyć tylko jednego narządu lub obu. Jeśli dotyczy mięśni, doprowadza do dystrofii mięśniowej, do uszkodzenia mięśni, niemożności poruszania się. Jeśli dotyczy mięśni oddechowych, to łatwo sobie wyobrazić, jakie są konsekwencje. W przypadku, gdy rzecz dotyczy komórki miąższowej wątroby, doprowadza do uszkodzeni komórki miąższowej wątroby z konsekwencją włóknienia, czyli do marskości.

Druga konsekwencja glikogenoz, to są konsekwencje metaboliczne. Skoro sobie uświadomimy, że glikogen w wątrobie jest po to, żeby w okresach międzyposiłkowych dostarczył glukozy do narządów, które od glukozy są zależne, to w sytuacjach międzyposiłkowych, niedobór glukozy będzie skutkował neuroglikopenią, czyli hipoglikemią. Obecnie słowo hipoglikemia zastępuje się pojęcien neuroglikopenia, aby podkreślić znaczenie objawów pochodzących z ośrodkowego układu nerwowego w przypadku niedoboru glukozy. No inne objawy obok niedotlenienia mózgu z braku energii, to mogą być zaburzenia rytmu serca do śmiertelnego migotania komór. Choroby generalnie powodujące inwalidyzację albo śmierć - glikogenozy.

REGULACJA PRZEMIAN GLIKOGENU

syntaza glikogenu

fosforylaza glikogenu

Regulacja. Mamy 2 enzymy. Proces fosforolizy glikogenu, czyli glikogenolizy jest regulowany przez fosforylazę glikogenową. Fosforylaza glikogenowa jest aktywna w formie ufosforylowanej. A żeby nastąpiła fosforylacja, potrzebny jest cAMP, działa kinaza białkowa A, która jest stymulowana i następnie kinaza fosforylazy glikogenowej. W tym samym czasie, skoro ufosforylowana jest fosforylaza glikogenowa, to jest również ufosforylowana synteza glikogenowa. A synteza glikogenowa w formie ufosforylowanej jest nieaktywna. Czyli wzrost cAMP powoduje nasilenie glikogenolizy i hamowanie glikogenosyntezy, czyli glikogenogenezy. Poziom cyklicznego AMP w komórce ulega obniżeniu. Następuje defosforylacja enzymu. W formie zdefosforyzlowanej fosforylaza glikogenu jest nieaktywna, czyli proces glikogenolizy ustaje. A w formie nieufosforylowanej synteza glikogenu jest aktywna i następuje uruchomienie procesu glikogenogenezy, czyli glikogenosyntezy. Wszystko zależne od cAMP, od kinazy białkowej A, a jak dobrze wiemy, żeby uruchomiło się nam cykliczne AMP, to cytokina musi nam pobudzić receptor sprzężony z cyklazą adenylanową. Jak ktoś jeszcze tego nie wie, no to musi sobie uświadomić.

GALAKTOZA

Galaktoza. Wspomniany przeze mnie cukier mleczny, pochodzący z hydrolizy laktozy w obrębie przewodu pokarmowego. Proszę nie mówić, że laktoza jest syntetyzowana w mięśniach, bo jest syntetyzowana w gruczole mlekowym. Są 2 kluczowe reakcje. A może inaczej.

Każdy cukier prosty inny niż glukoza kończy żywot w cyklu glikolitycznym na takim lub innym etapie, czyli tak czy owak wszystkie drogi prowadzą do Rzymu, a tu prowadzą do cyklu Krebsa poprzez glikolizę.

Pierwszy etap to jest fosforylacja galaktozy w pozycji pierwszej, przy udziale galaktokinazy i powstaje galaktozo-1-fosforan. I druga reakcja bardzo, ale to bardzo istotna, która umożliwia wprowadzenie galaktozy jako galaktozo-1-fosforan w metabolizm glukozy, to jest reakcja katalizowana przez urydylotransferazę. Niedobór tego enzymu prowadzi do defektu genetycznie uwarunkowanego, zwanego galaktozemią. Istotą galaktozemii w sensie metabolicznym jest nagromadzenie niezwykle toksycznego produktu, który nosi nazwę
galaktozo-1-fosforan, czyli to się na gromadzi, prowadzi do uszkodzenia nerek, prowadzi do uszkodzenia krwinek czerwonych i hemolizy, prowadzi do uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego. Rozpoznać trzeba jak najwcześniej, następnie wyeliminować cukier mleczny z diety. Tak wygląda leczenie galaktozemii. Proszę sobie również poczytać na temat metabolizmu fruktozy, szczególnie różnice między fruktozą a glukozą, bo to będzie nam później potrzebne do rozumienia pewnych różnic w dietach u osób z upośledzoną tolerancją glukozy.

Teraz przechodzimy do aspektu bardzo, ale to bardzo praktycznego, który będziemy kontynuować następnym razem, mianowicie do zaburzeń w metabolizmie glukozy istotnych z punktu widzenia klinicznego. Zespołu metabolicznego nietolerancji glukozy, nieprawidłowej glikemii na czczo, cukrzycy, to będzie na ćwiczeniach w detalach rozważane, wszystkie kryteria liczbowe rozpoznania zaburzeń według wytycznych europejskich i amerykańskich w małym paluszku, będziemy sobie takie różne krzyżówki na ćwiczeniach układać, będę podawał pewne wartości, Państwo będą zgadywać, co to za zaburzenie, będziemy się po prostu dobrze bawić.

REGULACJA GLIKEMII

• hormony hiperglikemizujące

glukagon

katecholaminy

glikokortykoidy

hormony tarczycy

• hormon hipoglikemizujący

insulina

Prawidłowa regulacja glikemii angażuje całą masę czynników regulacyjnych o charakterze hormonalnym i niehormonalnym. Przede wszystkim zajmiemy się tymi hormonami, które stężenie glukozy podwyższają. No tutaj numer jeden to jest glukagon. Numer jeden w sensie ważności w okresie międzyposiłkowym. Drugi mechanizm… Tak, w czym mogę służyć? W czym mogę Pani służyć? Bo wchodzi Pani na wykład na 5 minut przed końcem jak gdyby nigdy nic i pytam, w czym mogę Pani służyć. No jeśli nie, to jednak proszę, żeby Pani wyszła. Katecholaminy. Tu główne znaczenie jako hormon stresu, to walki potrzebujemy paliwa, czyli glukozy. Glikokortykoidy, podobnie, hormon stresu. Bez kory nadnerczy żyć się nie da. Bez mózgu można, bez glikokortykoidów nie. Hormony tarczycy, nieprawidłowości bardzo potężne w zakresie zarówno nadczynności, jaki i niedoczynności tarczycy. Szczególnie nieprawidłowy wynik pewnych testów diagnostycznych, o których musimy sobie dalej powiedzieć. No i mamy jeden hormon hipoglikemizujący. Jak on się nazywa? Insulina. No świetnie!

INSULINA

• wzrost transportu dokomórkowego

• aktywacja glikolizy, cyklu pentozowego, glikogenogenezy

• aktywacja dekarboksylacji oksydacyjnej pirogronianu

• hamowanie glukoneogenezy, glikogenolizy

Działanie insuliny w zakresie metabolizmu glukozy. No przede wszystkim to, co już powiedziałem, via GLUT 4 wzrost transportu dokomórkowego glukozy.

Ale przewidując, co dalej będzie, wzrost transportu innych: aminokwasów, wolnych kwasów tłuszczowych.

Aktywacja procesów, w wyniku których stężenie glukozy w surowicy krwi ma się obniżyć, czyli albo spalamy, albo gromadzimy. Czyli spalamy w glikolizie i cyklu pentozowym, a gromadzimy w glikogenogenezie. Staramy się, jeśli jest dostępny tlen, spalić glukozę kompletnie, czyli aktywacja procesów dekarboksylacji oksydacyjnych pirogronianu, aby powstał nam acetylo-CoA i aby spalić glukozę kompletnie, żeby tych 38 moli ATP uzyskać.

No i hamujemy procesy, które mogłyby powodować wzrost stężenia glukozy w surowicy krwi, a więc nie produkujemy glukozy ze składników niecukrowych, czyli hamujemy glukoneogenezę. Nie doprowadzamy do rozpadu glikogenu, czyli hamujemy glikogenolizę w wątrobie.

INSULINA

Działanie

• aktywacja GLUT 4

• aktywacja transportu aminokwasów

• gospodarka węglowodanowa

• gospodarka lipidowa

• gospodarka białkowa

Odbywają się te procesy poprzez aktywację GLUT 4, wspomnianą już aktywację transportu aminokwasów, wpływa na wspomnianą gospodarkę węglowodanową w tych wszystkich procesach, no i na gospodarkę lipidową, również wspomnianą przeze mnie, czyli na poziomie tkankowym, hamowanie hormone sensitive lipase, zmniejszenie uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych do krwioobiegu, działanie lipogenetyczne, czyli tworzenie tłuszczów w tkankach obwodowych i włącznie ze wzrostem syntezy białek wzrost syntezy triglicerydów w wątrobie i wzrost syntezy VLDL.

Jak już powiedziałem, wrócimy do tych zagadnień za kilka tygodni, wtedy się okaże, jakie jest działanie insuliny w zakresie gospodarki lipidowej. Gospodarka białkowa - skrajnie anabolicznie.

No i na zakończenie dzisiejszego dnia, w obrębie śródbłonka naczyniowego został wykryty już bardzo, bardzo dawno temu receptor insulinowy. W warunkach prawidłowych, w których nie ma insulinooporności, insulina pobudzając ten receptor doprowadza do wzrostu stężenia tej molekuły w obrębie ściany naczyniowej, dlatego bywa nazywana aniołem stróżem śródbłonka naczyniowego. W sytuacji, która niestety jest zmorą współczesnych społeczeństw, czyli w warunkach oporności tkanek na działanie insuliny, to działanie ustaje i insulina wykazuje szereg działań paradoksalnych, o działaniu skrajnie niekorzystnym dla układu naczyniowego, o których to będę mówił za tydzień.

(tydzień później…)

Wczoraj podjąłem decyzję, że przesuwamy termin kolokwium. W przyszłym tygodniu będzie wykład. Dzisiaj kończymy aspekty kliniczne węglowodanów, mam nadzieję, że uda nam się zacząć lipidy. Kolokwium z węglowodanów będzie 10 marca. Nie słyszę eufori… Galeria do pierwszej ławki. Tutaj, o. Czy jest Pan K. na sali? No właśnie, nie widzę go.

REGULACJA GLIKEMII

• hormony hiperglikemizujące

glukagon

katecholaminy

glikokortykoidy

hormony tarczycy

• hormon hipoglikemizujący

insulina

Panie i Panowie, ostatnio zakończyliśmy temat na wpływie insuliny na gospodarkę węglowodanową. Dzisiaj omówimy klika aspektów praktycznego działania hormonów, działania, które powodują hiperglikemię.

Zacznijmy od podstawowego hormonu hiperglikemizującego w warunkach między posiłkowych. Dlatego ścisła kontrola w okolicach głodu na gospodarkę węglowodanową spoczywa w rękach glukagonu. To on wydzielany przez
komórki α wysp Langerhansa w mechanizmie pobudzania cyklicznego AMP poprzez cyklazę adenylową reguluje glikemię, szczegółowo pokażę to potem na takich ładnych slajdach.

W sytuacjach, kiedy dochodzi do stresu, do akcji wkraczają aminy katecholowe. Obydwa te hormony działają bardzo szybko. Stąd też w stanach hipoglikemii ich iniekcja pacjentowi wywołuje normalizację glikemii. Ideałem byłoby, gdyby każdy pacjent leczony insuliną posiadał taki zestaw glukagonowy, ampułko-strzykawkę i w sytuacjach, kiedy dochodzi do niedocukrzenia, mógł sobie podskórnie wstrzyknąć. Ponieważ jest to zestaw dość kosztowny w naszych realiach, rzadko który pacjent leczony insuliną posiada taki zestaw. Aminy katecholowe, można sobie kupić ampułko-strzykawkę zawierającą adrenalinę, tak jak to jest w przypadku osób z alergią, i też wstrzyknięcie adrenaliny podskórnie normalizuje glikemię w bardzo krótkim czasie, ponieważ mechanizm działania amin katecholowych jest dokładnie taki sam, jak glukagonu, czyli poprzez cyklazę adenylową, poprzez cykliczny AMP, a ponieważ doskonale każdy pamięta, że jest to modyfikacja posttranslacyjna białek, a nie synteza białek de novo, stąd też efekt jest bardzo, bardzo szybki.

Odmiennie sytuacja przedstawia się z glikokortykoidami. Szczegółowo to za chwilę pokażę. W przypadku glikokortykoidów występuje zarówno efekt wczesny hiperglikemiujący, jak i efekt późny hiperglikemizujący. O czym należy pamiętać, jeśli komuś podamy hydrokortyzon w związku z hipoglikemią, że jeśli pójdzie po kilku dniach do swojego tzw. lekarza rodzinnego, a ten mu oznaczy stężenie glukozy, to ono będzie podwyższone, żeby nikomu nie przyszło wtedy do głowy zwiększenie wówczas dawki leków hipoglikemizujących, bo pacjent za jakiś czas z powrotem będzie miał hipoglikemię, to związane z tym długotrwałym efektem hiperglikemizującym glikokortykoidów. To jest normalne, że pacjent, któremu udzielono pomocy w związku z hipoglikemią podając hydrokortyzon, ma podwyższone stężenie glukozy.

Bardzo ciekawie zachowują się hormony tarczycy. O tym za chwilę powiem. Ale to nie ma znaczenia czysto praktycznego w wywoływaniu hiper- lub hipoglikemii, ale nie niemożności w sposób prawidłowy wyników testu doustnego obciążenia glukozą. Tego OGTT. Oral Grucose Toleration Test.

No i insulina, o której ostatnio mówiliśmy.

HORMONY A METABOLIZM GLUKOZY

• glukagon

• glukagonowe peptydy jelitowe

• aminy katecholowe

- aktywacja glikogenolizy

Zacznijmy od tych hormonów, które działają poprzez układ cAMP. Układ cyklazy adenylowej jest przede wszystkim zaangażowany w procesy metabolizmy glikogenu. Mianowicie wzrost cyklicznego AMP aktywując kinezę białkową A, która prowadzi do fosforylacji fosforylazy glikogenowej, która przez to staje się aktywna i dochodzi do aktywacji procesów glikogenolizy w wątrobie. I w efekcie uwalnia się glukoza. To jest wynik działania hiperglikemizującego glukagonu. Tak samo działają aminy katecholowe, glukogonowe peptydy jelitowe i tak dalej, i tak dalej.

HORMONY A METABOLIZM GLUKOZY

• hormon wzrostu

efekt wczesny - hipoglikemizujący

efekt późny - hiperglikemizujący

Kolejny hormon, którego wydzielanie jest regulowane w bardzo znaczący sposób między innymi poziomem glikemii. Testy do oznaczania hormonu wzrostu bazują na wywołaniu hipoglikemii. Jeśli osoba jest niskorosła i testy czynnościowe mają sprawdzić, czy osoba wydziela hormon wzrostu, czy nie, wywołuje się hipoglikemię podając insulinę i hipoglikemia jest obok somatoliberyny najsilniejszym czynnikiem pobudzającym wydzielanie hormonu wzrostu.

Jeśli w wyniku hipoglikemii nie osiąga się wzrostu stężenia hormonu wzrostu, jego wydzielania, dochodzi do poważnego defektu w zakresie wzrostu.

Hormon wzrostu działa w różnych mechanizmach, niemniej efekt netto, jeśli podsumujemy, jest taki sam, hormon wzrostu działa hiperglikemizująco. No bo skoro hipoglikemia indukuje jego wydzielenie, to celem jest wyrównanie tego stanu, czyli dążenie do homeostazy.

Efekt wczesny działania hormonu wzrostu jest efektem hipoglikemizującym. Związany jest z tym, że hormon wzrostu nasila transport dokomórkowy różnych substancji, w tym glukozy, oprócz tego kwasów tłuszczowych, oprócz tego aminokwasów. Hormon wzrostu jest hormonem silnie anabolicznym, więc żeby swoje działanie anaboliczne mógł rozwinąć, to musi wciągnąć do komórki substraty, z których te związki wysoko zorganizowane, złożone, będą syntetyzowane.

Ale nad efektem wczesnym, hipoglikemizującym, który praktycznie się nie ujawnia, jego efekt zostaje zniesiony przez efekt późny lub, to jest efekt późny, czyli długo po jednorazowym podaniu lub jest to każdy efekt przy stałym podawaniu hormonu wzrostu, jest to efekt hiperglikemizujący związany również z pobudzeniem cyklicznego AMP w komórce. Summa summarum, efekt hormonu wzrostu jest efektem hiperglikemizującym. No to w praktyce może się ujawnić wyłącznie u osób, które są leczone z powodu albo niedoboru hormonów wzrostu albo z powodu choroby Turnera.

HORMONY A METABOLIZM GLUKOZY

• glikokortykoidy i inne sterydy

• efekt swoisty

- zmniejszenie powinowactwa insuliny do receptora (wczesny)

- aktywacja glukoneogenezy (późny)

• efekt nieswoisty

- wzrost cAMP

Glikokortykoidy. Mają swoje działanie swoiste i swoje działanie nieswoiste. Jak przywożą kogoś nieprzytomnego na izbę przyjęć, czyli jak to się teraz ładnie nazywa Szpitalny Oddział Ratunkowy z powodu przedawkowania insuliny, ktoś mu, nie ktoś, tylko lekarz, podaje mu glikokortykoid, jakim jest długo działający hydrokortyzon, oczekuje efektu wczesnego, hiperglikemizującego, jakim jest efekt nieswoisty, wzrost cyklicznego AMP w komórce.

Czyli w tym układzie glikokortykoidy pobudzają glikogenolizę. Stąd oczekujemy, że po podaniu hydrokortyzonu nastąpi normalizacja glikemii. Natomiast efekt swoisty glikokortykoidów związany jest z wpływem na genom komórki, czyli nie wpływ na modyfikacje posttranslacyjne białek, ale syntezę białek de novo.

Efektem swoistym działania glikokortykoidów jest aktywacja glukoneogenezy. Czyli po wpływem glikokortykoidów następuje synteza enzymów uczestniczących w glukoneogenezie. To następuje po kilkunastu, kilkudziesięciu godzinach, więc to, co obserwuje lekarz rodzinny u pacjenta, któremu podano na izbie przyjęć hydrokortyzon po kilku dniach od jego podania, to jest nasilenie glukoneogenezy.

Drugim efektem swoistym glikokortykoidów jest zmniejszenie powinowactwa insuliny do receptora, to również jest efekt hiperglikemizujący. Ale z punktu widzenia praktycznego on ma szczególne znaczenie u osób, które mają chorobę lub zespół Cushinga. Te osoby mają oporność tkanek na działanie insuliny.

HORMONY A METABOLIZM GLUKOZY

Hormony tarczycy

• efekt hipoglikemizujący

- wzrost wrażliwości tkanek pozawątrobowych na działanie insuliny

• efekt hiperglikemizujący

- wzrost wchłaniania z przewodu pokarmowego

- aktywacja glukoneogenezy

- hamowanie glikogenolizy

Hormony tarczycy. Hormony tarczycy działają w sposób niezwykle ciekawy, ponieważ mają zarówno efekt hipoglikemizujący, jaki i hiperglikemizujący.

Podobnie, jak to było w przypadku hormonu wzrostu, summa summarum ujawnia się efekt hiperglikemizujący, a więc osoba z nadczynnością tarczycy może mieć hiperglikemię.

Efekt hipoglikemizujący związany jest z faktem, że po wpływem hormonów tarczycy zwiększa się wrażliwość tkanek pozawątrobowych na działanie insuliny.

Natomiast efekt hiperglikemizujący numer jeden, to jest wzrost wchłaniania glukozy z przewodu pokarmowego.

Pozostałe mają znaczenie uboczne. No i z punktu widzenia praktycznego u osoby z nadczynnością tarczycy nie ma to żadnego znaczenia. Ale wobec tego jakie ma znaczenie praktyczne inne? No to będziemy dzisiaj eksploatować na ćwiczeniach laboratoryjnych.

Podstawowym badaniem laboratoryjnym do oceny gospodarki węglowodanowej jest test doustnego obciążenia glukozą. Jest to golden standard jak świat długi szeroki, ten test jest wykonywany.

Ten test u osoby z nadczynnością tarczycy przedstawia się w sposób niesamowicie charakterystyczny. Mianowicie. Po podaniu doustnie dawki glukozy wskutek wzrostu wchłaniania glukozy z przewodu pokarmowego, osiąga się nieprawdopodobnie wysokie wartości, które nie mając tego na uwadze, mogłyby posłużyć do rozpoznania cukrzycy, której nie ma, a następnie, w momencie zakończenia testu, kolejna próbka badana wykazuje wartości skrajnie niskie. A pacjent może ujawniać cechy hipoglikemii, czyli neuroglikopenii, a to jest wywołane tym wzrostem oporności tkanek pozawątrobowych na działanie insuliny. I bardzo ostry szczyt glikemii, a następnie spadek poniżej wartości prawidłowych, poniżej normoglikemii, prowadzący do hipoglikemii. To jest bardzo charakterystyczne dla testu OGTT u osób z nadczynnością tarczycy.

Jeśli ktoś taki wynik zobaczy, to przede wszystkim niech wykluczy nadczynność tarczycy, proszę nie rozpoznawać chorób, których nie ma. Albo nie rozpoznawać nowych jednostek chorobowych,

REGULACJA GLIKEMII

• wchłanianie z jelita

• utylizacja tkankowa

- glikoliza

- glikoneogeneza

• uwalnianie z tkanek

- glikogenoliza

- glukoneogeneza

… (niestety, zmiana baterii…) dostarczają wolnych kwasów tłuszczowych do mięśni, również wolnych kwasów tłuszczowych bezpośrednio z tkanki tłuszczowej do mięśni. I tak wygląda energetyka w okresie głodu. Głodu oczywiście międzyposiłkowego, nie głodówki, bo wtedy to wygląda zupełnie inaczej, ale to nie dzisiaj, tylko w przyszłości.

Doczekaliśmy się. Przyszedł czas na karmienie. Sprawa niezwykle istotna, do której, jeśli starczy czasu, pod koniec omawiania lipidów, jeszcze wrócimy. Mianowicie rzecz do zapamiętania na całe życie.

Podanie ekwiwalentnej dawki glukozy drogą doustną versus droga dożylna, wywołuje zupełnie odmienne efekt w zakresie wydzielania insuliny. Po podaniu doustnym wydzielanie insuliny jest znacznie wyższe niż po podaniu dożylnym. Odbywa się to dzięki obecności tzw. osi jelitwo-trzustkowej, w którą to jest zaangażowany hormon jelitowy o nazwie enteroglukagon. Po podaniu doustnym glukozy sposób wydzielenia insuliny jest zupełnie inny niż sposób w odpowiedzi na podanie dożylne glukozy. I to jest fakt wagi państwowej.

REGULACJA GLIKEMII

Wydzielenie insuliny

Po podaniu doustnym glukozy wydzielanie insuliny wygląda jak wielbłąd dwugarbny. Też ten rysunek musi pozostać na zawsze w Państwa pamięci. Omawiano to na fizjologii? Dwufazowe wydzielanie insuliny? To ma być w małym palcu, będziemy to eksploatować do zwycięstwa. Mianowicie tak. Teraz nic nie pisać, tylko patrzeć.

Zjadamy posiłek bogaty w glukozę. Ten pierwszy garb wydzielenia insuliny, to jest wydzielenie glukozy, kiedy trzustka nic nie wie o glukozie. Czyli to nie jest etap zależny od GLUT 2. Ta glukoza jeszcze nie napłynęła do komórki β trzustki. To skąd insulina wie, żeby wydzielić. Mianowicie spożywamy posiłek bogaty w glukozę, a jelito przy pomocy maila zwanego glukogonowy peptyd jelitowy albo enteroglukagon, jak kto woli, dzwoni do komórki β trzustki, mówi: trzustka, za chwilę do ciebie dojedzie glukoza. Żeby nie było sytuacji, że będzie jakaś poposiłkowa hiperglikemia, to już zaczyna się wydzieać insulina i jest to wydzielenie insuliny przez trzustkę, kiedy nie widzi ona jeszcze glukozy i nie ma jeszcze hiperglikemii poposiłkowej. Dzięki temu efektowi normalnie reagująca osoba po posiłku nie osiąga drastycznego wzrostu glikemii.

Wchłonęliśmy glukozę z przewodu pokarmowego, trzustka ją zobaczyła. Rozpoczyna energiczną syntezę glukozy, a następnie wydziela tą glukozę, adekwatnie do aktualnego poziomu glikemii, żeby nie było ani hiperglikemii ani hipoglikemii poposiłkowej. Czyli to jest wydzielenie tzw. późne, późny garb wydzielenia insuliny w stosunku do aktualnej glikemii, a to jest wydzielenie bez widzenia glikemii.

To jest insulina. Ale ja mówiłem, żeby nie pisać, rozumie Pani po polsku, no? To jest wydzielona insulina nie syntetyzowana de novo, tylko zdeponowana w ziarnistościach komórek β trzustki. To jest syntetyzowana wcześniej. A ta w większości jest syntetyzowana de novo i wydzielana de novo. Ale w odpowiedzi na konkretną glikemię. Jeśli podamy dożylnie komuś glukozę, to wydzielanie insuliny jest jednofazowe. Czyli zawsze po podaniu dożylnym występuje hiperglikemia. Brak tego ramienia zależnego od enteroglukagonu.

I fakt najważniejszy, do tego jeszcze wrócimy, na kilka lub kilkanaście lat przed wystąpieniem jawnej klinicznie cukrzycy, jak pokazują aktualne badania epidemiologiczne, naukowe, mniej lub bardziej naukowe, dochodzi do coraz zwiększenia spłaszczania, do anihilacji tego piku pierwszego wydzielania insuliny.

Co z tego wynika? Że przydatność oznaczania glikemii na czczo tak naprawdę w wykrywaniu stanów umownie zwanych przedcukrzycowymi, to jest tak potrzebne jak zającowi dzwonek. W wersji light, ale jest jeszcze taka wersja hard corowa, ale nie będę jej cytował. Podstawowe zaburzenie, żeby wykryć zaburzenia to jest podanie doustne, obciążenie pacjenta glukozą. I to pokazuje całą filozofię, że prawdopodobnie nigdy nie wyjdzie z powszechnego użycia test doustnego obciążenia glukozą. Bo glikemia na czczo może być prawidłowa, a wiele, wiele lat po podaniu testowej dawki glukozy nie ma tego piku, czyli nastąpi hiperglikemia poposiłkowa. No to tyle byłoby homilii, a teraz proszę sobie z tego sporządzić notkę. Jak ktoś ma zapytanie odnośnie tego, to może zapytać.

Czyli to jest krzywa wydzielania insuliny po doustnym podaniu glukozy. Napisać sobie, że po podaniu dożylnym, tego pierwszego garbu nie ma, defekt tej wczesnej fazy, czyli zsyntetyzowanej i zdeponowanej insuliny w komórkach β trzustki jest pierwszym defektem stwierdzanym na wiele, wiele lat przed wystąpieniem cukrzycy. Mam na myśli oczywiście cukrzycę typu 2, o czym jeszcze za chwilę powiem.

No, niech Pan wstaje i zadaje pytanie. Mądre. Ja mam takie pytanie, co jest bodźcem do wydzielania tego enteroglukagonu. No niech Pan zgadnie. Obstawiam, że pobudzenie mechaniczne. Jakie? Połechtanie? Rozciągnięcie żołądka. A jak posiłek jest małoobjętościowy? Enteroglukagon, jak sama nazwa mówi, z jelita, a nie z żołądka pochodzi, bo tam by się nazywał gastroglukagon. Entero - to z jelita. No niech Pan zgadnie, co może być tym czynnikiem. Pan Profesor mówił to 5 minut temu. Pan Profesor mówił, że tym bodźcem jest glukoza, a enteroglukagon dzwoni do komórki β trzustki: jest glukoza, szykuj się na wydzielanie insuliny. Nie wiem, czy dokładnie siebie zacytowałem, ale taki mniej więcej był przekaz. Czyli samo pojawienie się glukozy? Tak jest! Samo stężenie glukozy. Jakieś inne pytanie? Wystarczy pytań. Tak, wszyscy to rozumieją?

Zjedliśmy, wydzieliła się insulina. Podstawowe działanie insuliny nr 1 to jest zablokowanie wpływu glukagonu na komórkę miąższową wątroby. Czyli dochodzi do zahamowania procesu glikogenolizy, w mniejszym stopniu glukoneogenezy , bo glukagon w tym względzie jest małym, słabym stymulatorem.

Glukoza wchłonięta z przewodu pokarmowego zasila ośrodkowy układ nerwowy, a więc glukoneogeneza i glikogenoliza nie są do niczego potrzebne. Następnie drugi bardzo ważny efekt w okresie poposiłkowym, ale to mniej zależne od insuliny, to jest wzrost syntezy w ścianie jelita jednej frakcji lipoprotein, mianowicie chylomikronów. O tym w przyszłości.

I w okresie popoiłkowym tkanka tłuszczowym zmienia swój sposób funkcjonowania. W okresie międzyposiłkowym poprzez wzrost cAMP i wzrost HSL, aktywności HSL, następuje lipoliza, natomiast insulina jest czynnikiem obniżającym cAMP, a więc hamującym HSL, więc nie ma lipolizy bezpośrednio po posiłku, tylko materiałem pędnym dla mięśni szkieletowych są kwasy tłuszczowe pochodzące z hydrolizy chylomikronów.

Również dochodzi do aktywacji lipazy lipoproteinowej, bowiem to insulina jest bardzo silnym stymulatorem lipazy lipoproteinowej. Hamuje lipazę wewnątrzkomórkową, a aktywuje lipazę wewnątrznaczyniową. Hamuje HSL, aktywuje LPL. Aby tkanki mogły wykorzystywać wolne kwasy tłuszczowe pochodzące z chylomikronów, które są generowane w jelicie. Czyli w okresie poposiłkowym spalamy to, co zjedliśmy, w okresie międzyposiłkowym to, co zmagazynowaliśmy. To taki ogólny zarys.

To teraz, proszę Państwa, otyłość jest problemem ogromnym w krajach Europy Zachodniej i w Stanach Zjednoczonych, od dawna myślano nad tym, żeby skonstruować pewne diety, które po pierwsze obniżą masę ciała w sposób skuteczny, czyli bez dobrze znanego efektu jo-jo. A równocześnie obniżą oporność tkanek na działanie insuliny. Bowiem wspólnym mianownikiem 3 chorób: otyłości, cukrzycy i nadciśnienia tętniczego jest oporność tkanek na działanie insuliny.

Ktoś może się zdziwić, skąd to nadciśnienie tętnicze? Mianowicie insulina, jak pokazywałem na poprzednim wykładzie w warunkach prawidłowych generuje tlenek azotu, czyli działa wazorelaksacyjnie, jest tym aniołem stróżem śródbłonka, natomiast w stanach oporności tkanek na działanie insuliny, jest czynnikiem hipertensyjnym, czyli powodującym wzrost ciśnienia tętniczego krwi. Odbywa się to w kilku mechanizmach. Po pierwsze, wzrost wchłaniania sodu w nerce. A za sodem podąża woda, czyli rośnie wolemia. Dalej, insulina zwiększa napięcie naczyń krwionośnych, czyli wzrasta opór obwodowy. I wreszcie insulina w stanach insulinooporności powoduje wzrost napływu jonów wapniowych do komórek mięśni gładkich, co dodatkowo sprzyja ich skurczowi, czyli wzrostowi napięcia obwodowego. Czyli jest czynnikiem hipertensyjnym.

INDEKS GLIKEMICZNY

• 1976 - Crapo

• zdolność produktu do podwyższania glikemii

• pole pod krzywą (AUC) glikemii po spożyciu określonego produktu na czczo

• indeks glikemiczny glukozy 100

I już 30 kilka lat temu wprowadzono pojęcie tzw. indeksu glikemicznego. Na bazie tego indeksu glikemicznego działają 2 niezwykle skuteczne diety na całym świecie, pierwsza to się nazywa Montignaca. Test strona internetowa www.montignac.pl. Montignac się pisze przez „gn” w środku, bo to francuskie nazwisko.

I druga dieta, no może w Polsce mniej popularna, South Beach Diet, czyli dieta plaż południa. To dla gwiazd filmowych z Beverly Hills. A ta Montignaca dla każdego siedzącego na sali.

No definicja jest bardzo prosta. Indeks glikemiczny to jest zdolność danego produktu do podwyższania glikemii. Jak za chwilę pokażę te tabele z indeksami glikemicznymi, bywają one wręcz zaskakujące. Ale to się za chwilę okaże. Tym indeksem glikemicznym określa się w sensie czysto matematycznym pole pod krzywą, czyli Area Under Curve, tak jak to było w elektroforezie, czyli wzrost glikemii po spożyciu określonego produktu na czczo. I porównuje się to do indeksu glikemicznego glukozy. No i przyswojenie sobie czegoś, co jest z niskim indeksem glikemicznym, pozwala żeby komponować takie diety, w których pewnych rzeczy się nie je, albo je się od wielkiego dzwonu, mówi się raz na ruski rok. Albo się je spożywa, ale się potem nie dziwi, że się tyje.

Wiedz na ten temat w społeczeństwie jest zaskakująca. Spotykam się wielokrotnie z pacjentkami, które są zdziwione, że produkty takie jak ziemniaki, tuczą. No, najbardziej takim spektakularnym stwierdzeniem jest, że najmądrzejsze zwierzę świata, którym jest świnia domowa, bardzo inteligentna, z dobrym węchem, czysta, kulturalna, też o tym nie wie, bo gdyby te rzeczy wiedziała, to by nie jadła. Nie przetwarzała tego na niezwykle smaczne mięso.

INDEKS GLIKEMICZNY

Dla określenia indeksu glikemicznego należy podać produkt w ilości 50 gram grupie osób kontrolnych.

Następnie przez 2 godziny, co 15 minut dokonuje się badania poziomu glukozy w surowicy.

Stwierdzono, że wartość średnia jest powtarzalna, a badania wykonane w różnych grupach ochotników dają zbliżone wyniki.

No, w jaki sposób indeks glikemiczny się wykonuje, to jest tutaj napisane. Ale to z punktu widzenia praktycznego nie powinno Państwa interesować, to jedynie do celów kolokwium należy to zapamiętać. Natomiast trzeba potem wiedzieć, które produkty mają niski czy wysoki indeks glikemiczny, aby udzielać odpowiednich porad swoim pacjentom. Diety oparte o indeks glikemiczny są o tyle pożyteczne, że to nie jest pusty talerz, to nie jest katowanie się i myślenie, kiedy zjem następny posiłek, bo pacjent jest najedzony, nasycony, i chudnie. i co najważniejsze, po schudnięciu nie przybiera na wadze.

INDEKS GLIKEMICZNY

niski <50

średni 50 - 70

wysoki >70

No i w zależności od wartości indeksu glikemicznego, dzieli się na: wysoki, średni i niski.

Tak na zdrowy rozum. Wszystko, co jest wysoce przetworzone, gotowe do spożycia, czyli taka dieta kosmonautów, ma wysoki indeks glikemiczny, bo wszystko błyskawicznie się wchłania z przewodu pokarmowego. Takimi substancjami , które mają indeks glikemiczny wyższy od glukozy, to jest miód, a dla Panów zła wiadomość, piwo. Dżemy, konfitury. Wszystko co ma strukturę bardzo złożoną, czyli organizm musi się bardzo napracować, żeby to strawić, zanim pozyska z tego glukozę, czyli zboża, surowe warzywa, surowe owoce, mają indeks glikemiczny niski.

INDEKS GLIKEMICZNY

Zmiany glikemii - produkty o wysokim IG

Co się dzieje, gdy spożyjemy pokarm o wysokim indeksie glikemicznym? No mamy najpierw wyrzut bardzo dużej dawki insuliny. Mamy poposiłkową hiperglikemię, w odpowiedzi na hiperglikemię mamy bardzo duży wyrzut glukagonu, który może nawet doprowadzić do hipoglikemii. W odpowiedzi na hipoglikemię mamy kolejny rzut insuliny. Insulina jako hormon o działaniu silnie anabolicznym tuczy, to wiemy dlaczego pokarm o wysokim indeksie glikemicznym tuczy. A ponadto, każda hipoglikemia powoduje pobudznie ośrodka łaknienia.

Czyli po efekcie błogostanu, wręcz senności związanej z hiperglikemią po obfitym jedzeniu, za chwilę mamy potrzebę ponownego jedzenia, żeby tą hipoglikemię zniwelować. I życie staje się jedzeniem, a nie snem. A może snem i jedzeniem.

Czyli najbardziej niekorzystne w patofizjologii tycia w przypadku spożywania produktów o wysokim indeksie glikemicznym jest rzut insuliny, duży rzut insuliny. Ponieważ trzustka, proszę Państwa, to nie przodownik pracy socjalistycznej i po jakimś czasie ciągłego jej stymulowania do wydzielania insuliny zapas w końcu się wyczerpie, jest rzeczą oczywistą, że po jakimś czasie trwania tego procederu, u jednych dłuższego lub krótszego, trzustka zaczyna wydzielać insuliny coraz mniej. Spożywanie produktów o wysokim indeksie glikemicznym z czasem prowadzi do hiperglikemii, upośledzonej tolerancji glukozy, a z czasem do cukrzycy jawnej.

A tym etapie, kiedy lekarz zbiera wywiad od pacjenta a pacjent mu szczerze mówi, szczerzej nawet niż w konfesjonale, o tym, co spożywa, jak je, to prostą rzeczą jest wysłanie pacjenta do poradni dietetycznej lub poradni diabetologicznej z dietetykiem lub jeśli ma się wystarczającą charyzmę, przeprowadzenie z pacjentem konkretnej rozmowy.

Teraz tak. Co może najbardziej w tym stanie zaszkodzić, jeśli nie walka z nieprawidłowym żywieniem. No są 2 sposoby, żeby pacjentowi zaszkodzić. Najczęściej wybieranym przez lekarzy tzw. pierwszego lub ostatniego kontaktu to jest podawanie pochodnych sulfonylomocznika.

Niech Pan powie, dlaczego to jest szkodliwe. Pochodne sulfonylomocznika… Ale niech Pan wstanie, jak do Pana mówię. Dlaczego te pochodne są szkodliwe, jak Pan Profesor powiedział? Pochodne sulfonylomocznika? No. Bo coś blokowały. Co Panu zablokowało? Yyyy… Jak to działają pochodne sulfonylomocznika? Niech Pan przypomni. Yyy… Chyba… syntezę. Nie, no efekt, proszę Pana, nie wchodzimy na komórkę. Co robią pochodne sulfonylomocznika? No, powodują, że insulina jest wytwarzana, yyy wydalana. Wydzielana, no a tu insuliny, jak widać, jest aż za dużo. Świetnie.

Po drugie jak można zaszkodzić temu pacjentowi? Co może mu zaszkodzić lekarz rodzinny obok podania pochodnych sulfonylomocznika. Bo to jest pierwszy ruch najczęściej. A drugi ruch? No podawanie egzogennej insuliny.

Natomiast ruch pożądany, to jest zmniejszenie oporności tkanek na działanie insuliny. A więc po pierwsze ruch i to drugie, podawanie produktów o niskim indeksie glikemicznym.

I ruch trzeci, który wykracza poza nasze rozwarzania, to podawanie leku z grupy tzw. insuline sensitisers. Czyli uczulaczy na działanie insuliny. Dla osób, które poczuły niedosyt po tym, co powiedziałem, to takim golden standard jest podawanie metforminy. Odrodzona po wielu latach jak feniks z popiołów, lek zapomniany, ze złą prasą, przed kilkunastu laty wrócił na salony. Metformina.

INDEKS GLIKEMICZNY

Zmiany glikemii - produkty o wysokim IG

No i proszę Państwa, jak spożywamy dużo posiłków, jeszcze z wysokim indeksem glikemicznym, te wzrosty hiperglikemii i hipoglikemii powodują, tak jak powiedziałem, wzrost oporności tkanek na działanie insuliny i tycie, spowodowane wzrostem glikemii, wzrostem insulinemii po każdym takim posiłku.

INDEKS GLIKEMICZNY

Produkty o wysokim IG

maltoza 110

glukoza 100

ziemniaki pieczone 95

frytki 95

chipsy 90

ryż 95

miód 85

bób 80

arbuz 75

sacharoza 70

chleb 70

coca-cola 70

rodzynki 65

buraki 65

ziemniaki w mundurkach 65

banan 60

herbatniki piaskowe 55

Co jeść, żeby się zatuczyć? No mamy tutaj wykaz. No najlepiej pić dużo piwa. Spożywać glukozę, produkty, które łatwo się wchłoną z przewodu pokarmowego. Słodkie jabłka, gruszki, najgorsza dżuma winogrona, banany, te które normalnie małpy jedzą. Przede wszystkim ziemniaki, to jest po prostu już wyjątkowa dżuma. Najgorszym świństwem są ziamniaki jako frytki. A jak już ktoś musi jeść ziemniaki, to najmniejszy indeks glikemiczny mają ziemniaki gotowane w mundurkach. Czyli w łupinach. Ale i tak mają ogromy. Miód. Tutaj tylko 85, ale w innych ma ponad 100. Chleb wysokooczyszczony… O! Spezialite de la maison takiej jednej firmy na M, tak? Teraz tak.

Wszystkie warzywa ugotowane, no jak ktoś pyta dlaczego, to łatwo mu to wyjaśnić. Skrobia. Jak spożywamy ją na surowo, to przewód pokarmowy musi się natrudzić, żeby poprzez dekstryny strawić ją do glukozy. Jeśli warzywa poddamy obróbce termicznej, zwłaszcza długotrwałej, to automatycznie skrobia zostanie poprzez dekstryny do maltozy i do glukozy rozłożona i z takich warzyw glukoza wchłania się błyskawicznie z przewodu pokarmowego. Coca-cola na przykład. I batoniki. No zobaczcie Państwo, same świństwo. Ziemniaki w mundurkach mają 65 versus 95 jako frytki.

Również pytanie zadawane często przez ludzi, które stosują rozmaite diety: a co z makaronami? Jeśli makaron jest wyprodukowany ze zboża włoskiego, tam są odmiany, w których bardzo trudno skrobię się trawi, a zwłaszcza, gdy jest przygotowany nie jak w Polsce, czyli al dente, czyli na rąb, czyli ma być twardy, to wchłanianie glukozy jest niewielkie. Natomiast makaron modo Polska gotowany, gdu ten makaron jest ugotowany w poniedziałek, ale przez cały tydzień w tej zupie się moczy i jest odgrzewany na każdą okazję. Także makaron jest rzeczą zakazaną w odchudzaniu. Natomiast jeżeli jest przygotowany ex tempore, od razu spożyty, to generalnie jeśli z dobrego zboża wyprodukowany, to wzrost glikemii jest relatywnie mały.

INDEKS GLIKEMICZNY

Produkty o niskim IG

Teraz co się dzieje, jeśli spożywamy produkt o niskim indeksie glikemicznym? Mało wzrasta glikemia, że automatycznie mało wydziela się insuliny. Jeśli nie mamy ryzyka hipoglikemii, na które nam nie odpowie glukagon, żeby podnieść poziom glukozy, tak jak to było na poprzednim slajdzie. I wobec braku wzrostu hiperglikemii, albo nadmiernego spadku i hipoglikemii, nie mamy do czynienia ze stałym uczuciem głodu. Bo uczucie głodu to jest odpowiedź na hipoglikemię wywołaną przez nadmierne wydzielanie insuliny.

INDEKS GLIKEMICZNY

Produkty o niskim IG

Czyli generalnie, ponieważ poziom odczuwanej hipoglikemii jest niewielki, to nie chce nam się jeść. Cały czas jemy, i nie chce nam się jeść.

INDEKS GLIKEMICZNY

Produkty i niskim IG

chleb pełnoziarnisty 50

płatki zbożowe 40

pumpernikiel 40

dziki ryż 35

sucha fasola 30

marchew surowa 30

makaron sojowy 30

fruktoza 20

czosnek < 15

Co należy, proszę Państwa, spożywać. Przede wszystkim warzywa zielone, w których, jak wiadomo, skrobii jest niewiele, a te, które nawet mają skorbię, w sposób surowy, więc też niewiele glukozy pozyskujemy.

Soczewica, zielona fasolka, co tu jeszcze mamy ciekawego… Widzieliście Państwo jaki marchew na poprzednim slajdzie miała wysoki indeks glikemiczny po ugotowaniu, a tutaj zaledwie 30. A samo jej chrupanie powoduje takie zmęczenie żwaczy, że już się potem nic nie chce jeść. Jak już ktoś musi jeść chleb, to pumpernikiel. Na Śląsku popularny, nie wiem, jak w innych regionach kraju.

I tu tkwi cała tajemnica diety Montignaca. Do tej diety plaż południa, czy Beverly Hills, no to przede wszystkim tam jest dużo owoców takich nietuczących, warzyw, wyciskanych soków, ale do tego trzeba mieć służbę. No i ta dieta Montignaca jest dla osób bez służby.

A teraz po co o tym wszystkim mówimy, po co jest to rozumienie metabolizmu węglowodanów takie ważne. Mianowicie szacunków Światowej Organizacji Zdrowia, to jest taki ekspert Hilary King, on pracuje w Zurychu, który szacuje, że w roku 2025 na mapie świata przybędzie nowe supermocarstwo, będzie się nazywało chorzy na cukrzycę, taki diabetoland. Na cukrzycę będzie chorować circa jakieś 250 do 300 milionów ludzi. W krajach rozwijających się to będzie głównie cukrzyca typu 2, czyli ta cukrzyca dorosłych.

Jest grupa ludzi, w Afryce, którzy w wyniku jakiejś selekcji, czy doboru naturalnego, zaadoptowali się d warunków, gdzie podaż glukozy jest relatywnie niska. Je się tam mało ze względów ekonomicznych, a to co się je, nie wywołuje glikemii. I nagle wyrządzamy tym ludziom niedźwiedzią przysługę, w wyniku pomocy światowej zostają tam wysyłane dary. Takie jedzenie, na które ci ludzie muszą zareagować cukrzycą, bo jest to jedzenie, które ma wysoki indeks glikemiczny. Oni takich rzeczy nie jedzą. Natomiast w krajach wysokorozwiniętych numerem jeden stanie się cukrzyca typu 1, której podłoże autoimmunologiczne, czyli defekt w układzie odpornościowym, ma znaczenie podstawowe.

Ale summa summarum za lat 15, 250 do 300 milionów ludzi chorych na świecie. Więc ktoś, jeśli wybierze taką specjalizację, to nigdy nie pozostanie bez pracy. To jest ważne antycypowanie tego, co kogoś czeka. No jak wybierze choroby zakaźne, a coraz mniej ludzi jest chorych zakaźnie, to może umrzeć z głodu, prawda? Np. szewc. Kto daje buty do szewca? Naprawa droższa od kupna nowych, także to są zawody wymierające. Diabetolog nie pozostanie bez pracy. Podobnie jak chirurg proszę Państwa, ogólny. Kiedyś próbowano rozpuszczać kamienie w drogach żółciowych, no i po 20 latach badań, wydanych ogromnych pieniądzach na to, chirurdzy - nie pozostaniecie bez pracy. Wszystkie sposoby rozpuszczania kamieni żółciowych, jak wiadomo, są nieskuteczne.

Przyczyna jest ważna ze względu na powikłania, które powoduje. A są to powikłania, które po pierwsze inwalidyzują ludzi, i po drugie które wywołują ogromne koszty ekonomiczne walki z tymi powikłaniami. Dlatego jest ważne szybkie rozpoznanie cukrzycy i skuteczne leczenie. Szybkie rozpoznanie i skuteczne leczenie opiera się o rozumienie biochemii. Jeśli ktoś zapomni o tych zasadach, o których tu mówiliśmy, o mechanizmie działania hormonów, zawsze będzie leczył nieskutecznie.

POWIKŁANIA CUKRZYCY

Główne powikłania cukrzycy dotyczą układu naczyniowego i układu nerwowego. No i spośród tych dwóch numer jeden to są powikłania ze strony układu naczyniowego. Dotyczą one 2 rodzaju naczyń: naczyń drobnych i to, co dotyczy naczyń drobnych, nosi nazwę mikroangipatii, i ta mikroangipatia dotyczy przede wszystkim nerki. Często chory na cukrzycę z powodu niewydolności nerek.

I drugie miejsce, gdzie dochodzi do mikroanigipatii, czyli zmian w małych naczyniach krwionośnych, to jest dno oka. I cukrzyca jest główną przyczyną ślepoty.

Drugim rodzajem zmian w naczyniach krwionośnych są zmiany w dużych naczyniach krwionośnych, czyli makroangipatia. Ta mikroangiopatii, to nie jest nic innego jak miażdżyca tętnic, ale zachodząca w trybie wyjątkowo przyspieszonym. Czyli to smo, co miażdżyca, ale zachodząca znacznie, znacznie szybciej ze względu na konstelacje metabolizmu cukrzycy. No i ta miażdżyca prowadzi do tego, że znacznie, znacznie częściej dochodzi do zawału serca i zgonu w przebiegu zawału serca u chorych na cukrzycę. I druga rzecz - dochodzi do zmian w dużych naczyniach kończyn dolnych, co jest główną przyczyną nieurazowej amputacji kończyn dolnych. Nie to, że ktoś wpadł pod pociąg, albo dostał tzw. choroby Burgera, czyli zapalenia naczyń, tylko główną przyczyną jest źle leczona cukrzyca.

No, historia cukrzycy jest znana od mniej więcej 400 lat przez Chrystusem, w papirusie Ebersa opisano i po łacinie znaczy Diabetes mellitus, czyli słodkie przeciekanie.

Kamieniem milowym, było stwierdzenie w roku 1889, że przyczyną cukrzycy jest defekt w komórkach β trzyustki. Do tego roku uważano, że jest to dopust boży, albo ktoś szedł z wiatrem, albo pod wiatr, albo ktoś spojrzał nie tak i wystąpiła cukrzyca, wykonano w tymże roku taki eksperyment, że usunięto trzustkę psu i okazało się, że moczu pojawiła się glukoza. Także powiązanie pomiędzy trzustką a cukrzyca to nieco ponad 100 lat.

I drugi taki punkt milowy to jest wyizolowanie z komórek β trzustki insuliny, uzyskanie jej w formie krystalicznej, to jest rok 1922, Banting i Best uzyskali insulinę w laboratorium Macleoda. Best, student medycyny, który oblizał się nagrodą Nobla, a szef laboratorium i Banting ją otrzymali. Do roku 1922 cukrzyca była chorobą, która kończyła się po kilku, kilkunastu tygodniach zaśnięciem, czyli śpiączką cukrzycową. W literaturze pięknej jest wiele opisów głównie dzieci, które po zapadnięciu na cukrzycę żegnały się z rodziną, znajomymi, bliższymi, dalszymi krewnymi, zapadając w coraz większy tan kwasicy ketonowej, a następnie odchodząc z tego świata.

Od 1922 roku jest chorobą uleczalną, poprzez substytucję insuliny, początkowo insuliny zwierzęcej, następnie zmodyfikowanej zwierzęcej, a obecnie uzyskiwanej drogą inżynierii genetycznej insuliny o sekwencji insuliny ludzkiej, a więc bez żadnych odczynów o charakterze immunologicznym.

CUKRZYCA

Klasyfikacja

• cukrzyca typu 1 (I, IDDM)

• cukrzyca typu 2 (II, NIDDM)

• inne specyficzne typy cukrzycy

• cukrzyca ciężarnych

Obecnie klasyfikuje się cukrzycę na cukrzycę typu pierwszego, pisane cyfrą arabską. Dawniej pisano cyfrą rzymską. I również dawniej, tutaj w nawiasie podane, IDDM, czyli Insuline Dependent Diabetes Mellitus. Dziś się tego nie używa. Także to jest wyłącznie historia. I to jest mniej więcej 10 do 20% cukrzycy, w zależności od badanej populacji.

80 do 90% to jest cukrzyca typu drugiego, też arabską cyfrą zaznaczamy. Dawniej oznaczana cyfrą rzymską lub NIDDM, czyli Non-Insuline Dependent Diabetes Mellitus. Czyli cukrzyca insulinoniezależna. To jest oczywiście nieprawda, po jakimś czasie trwania cukrzycy typu 2, statystyka mówi, że mniej więcej po 5 latach od rozpoznania u 50% pacjentów trzeba włączyć insulinę, więc staje się sui generis, cukrzycą insulinozależną. Tego nie używamy.

Inne specyficzne typy cukrzycy, cukrzyca występująca w czasie ciąży. Cukrzyca po usunięciu trzustki w wyniku przewlekłego zapalenia trzustki, nowotworu i tak dalej i tak dalej. Ale my się koncentrujemy na tych dwóch typach, żeby rozumieć co się w nich dzieje, a dzieje się coś zupełnie odmiennego w zakresie całego metabolizmu węglowodanów.

CUKRZYCA TYPU 1

Etiologia

• predyspozycja genetyczna - osobnicze cechy immunogenetyczne

• mutacje genów w komórkach β

• betacytotropowe działanie wirusów, toksyn, leków

Cukrzyca typu 1. Najczęściej rozpoczyna się w dzieciństwie lub u młodych osób, osoba jest charakterystyczna, jest chuda, wystąpienie cukrzycy powoduje gwałtowny spadek masy ciała, wzrost pragnienia, częste oddawanie moczu - diureza osmotyczna.

Istnieje tu predyspozycja genetyczna bardzo konkretna, mianowicie defekty w układzie immunologicznym, które sprawiają, że układ immunologiczny doprowadza do niszczenia komórek β trzustki.

Mogą być to również mutacje genów w komórkach β trzustki, które w pewnym momencie przestają produkować hormon, jakim jest insulina. To bardzo również zaznana sprawa.

Wzrost zachorowalności dzieci w okresie jesiennym. Widzi się związek między infekcjami górnych dróg oddechowych przez niektóre wirusy, które bądź to mogą zainfekować komórki β trzustki, mówi się o wirusach betacytotropowych, lub też układ immunologiczny walcząc z takim wirusem krzyżowo atakuje komórki β trzustki. Ze względu na podobieństwo antygenów u takich wirusów a komórkami β trzustki.

No, po kursie histologii każdy doskonale rozpoznaje, przekrój przez wyspy Langerhansa. Bardzo bogate nacieki limfocytów, które pokazują, że układ immunologiczny w niszczenie komórek β trzustki jest tutaj zaangażowany. Jako state of the art proszę sobie zapamiętać, że w komórkach w wyniku tego, co się dzieje, w cukrzycy typu 1 dochodzi do bezwzględnego niedoboru insuliny. Nawet jak Pan Ch. nam mówił, że możemy tymi sulfonylomocznikami zwiększyć wydzielanie insuliny, ale tylko jak ona jest, a tutaj jej nie ma, czyli nawet jak podamy wagon pochodnych sulfonylomocznika, w cukrzycy typu 1, to do wydzielenia insuliny nie dojdzie. Jest to choroba przebiegająca z bezwzględnym niedoborem insuliny.

CUKRZYCA TYPU 2

Etiologia

• predyspozycje genetyczne

• czynniki środowiskowe

• zaburzenia rozwoju wewnątrzmacicznego

Osoba, która zachoruje na cukrzycę typu 2 ma bardzo charakterystyczny wygląd. Ta choroba nie rozpoczyna się u osoby szczupłej, tylko jest to choroba z nadwagą lub otyłością. Z czasem może być taki zespół ABS, czyli Absolutnego Braku Szyi. Tak jak to na tym przykładzie.

Też jest predyspozycja genetyczna, ale inna. Nie jest predyspozycją genetyczną atak na komórki β trzustki, ale predyspozycją genetyczną jest skłonność do oporności tkanek na działanie insuliny.

Ale rzadko jest to genetyczne, najczęściej środowiskowe, czyli spożywanie nieadekwatnie wysokich dawek glukozy w stosunku do potrzeb. No czynniki środowiskowe, czyli obżarstwo, zero ruchu, palenie papierosów, spożywanie alkoholu w nadmiarze. Ile to jest w nadmiarze, nie jestem w stanie Państwu powiedzieć. Bo dla każdego jest inna dawka w nadmiarze.

Zaburzenia rozwoju wewnątrzmacicznego, to jest a propos tego, co mówiłem odnośnie krajów rozwijających się. Pomoc przychodząca, głównie skierowana do osób najbardziej potrzebujących, w tym są kobiety w ciąży. I nagle ta kobieta w ciąży zaczyna spożywać nieadekwatnie dużo węglowodanów w stosunku do tego, do czego jej organizm jest zaprogramowany przez ewolucję, dobór naturalny, czy jak to nazywać, to automatycznie mogą powstawać u tego dziecka przyszłego predysponujące do nieprawidłowych odpowiedzi na glukozę. Ja, broń Boże, nie sugeruję, żeby nie pomagać krajom rozwijającym się, żeby tak ktoś tego nie odczytał, tylko czasem od ryby lepsza jest wędka.

Kolejna sprawa, która też jest numerem jeden. Tych numerów jeden mamy strasznie dużo. To jest też kolejny turning point, rok 98, czyli 12 lat temu, Steven Haffner z San Antonio zanalizował siedmioletnią obserwację chorych na cukrzycę i osób po zawale mięśnia sercowego. I co z tego wyprowadzić. Te takie schodki, to się nazywa krzywa Keplera - Meyera, krzywa przeżywalności.

W przyszłości, jakbyście chcieli analizować publikacje medyczne, to porównując różne techniki leczenia chorób, które są chorobami śmiertelnymi, badacze porównują, która metoda jest skuteczna. Krzypa Keplera - Meyera. Ale to nieistotne, jak to się nazywa. Istotne są te 2 krzywe, krzywa żółta i krzywa czerwona. Kepler stwierdził, że - patrzeć, nie pisać - ryzyko zgonu po przebytym zawale mięśnia sercowego osoby, która nie choruje na cukrzycę, to jest ta krzywa czerwona, jest takie samo, jak u osoby z cukrzycą, która nie przebyła zawału. Czyli osoba chora na cukrzycę ma takie samo ryzyko śmierci, jak osoba, która zawał serca przeżyła. I to jest taki turning point, ponieważ nieco później wprowadzono do medycyny pojęcie, że cukrzyca jest równoważnikiem, czyli ekwiwalentem, choroby niedokrwiennej serca. A to znaczy, że prewencja choroby wieńcowej u chorych na cukrzycę jest taka, jak u osoby po zawale serca, czyli jest bardzo, ale to bardzo agresywna. Napisać sobie z tego resume.

Ryzyko zgonu po zawale serca jest takie, jak u osoby z cukrzycą bez zawału serca. Cukrzyca jest uważana za równoważnik choroby wieńcowej, o tym jeszcze raz dziś powiemy przy okazji wytycznych, i stąd profilaktyka wieńcowa u chorego na cukrzycę jest profilaktyką niezwykle agresywną. I to, że przyjdzie człowiek lat 40, chory na cukrzycę i jeszcze nie umiera w gabinecie, to nie znaczy, że jego lekarz rodzinny ma jego zdrowie lekceważyć. Dlaczego tak jest?

CUKRZYCA

Mechanizmy patogenne

W cukrzycy występuje plejada czynników o działaniu proateroagennym, czyli promażdżycowym.

Najważniejsze z nich, to jest hiperglikemia i insulinooporność. I teraz tak. Jak się przyjrzymy tym dwóm czynnikom, to proszę powiedzieć, w którym typie cukrzycy mamy obydwa czynniki, a w którym tylko jeden? No niech Pan powie. Oba powinny być w takim razie przy typu 2, a przy typu 1 tylko jeden. Tak jest. I mimo, że pierwotnie by się wydawało, cukrzyca typu 2, cukrzyca dorosłych, no nie zniszczenie trzustki, tylko trochę jej uszkodzenie. A w typie 1 spetakularne uszkodzenie, to nagromadzenie czynników promiażdżycowych jest znacznie większe w typie 2 niż w typie 1. Bo jeśli na wadze położyć, co jest gorsze, hiperglikemia, czy insulinooporność i hiperinsulinemia z tym związana, już wszyscy dawno to rozstrzygnęli. Znacznie gorsza od hiperglikemii jest oporność tkanek na działanie insuliny i hiperinsulinemia. Wtedy insulina wciela się w diabła wcielonego.

Kolejnym czynnikiem jest nadciśnienie tętnicze, o tym też mówiłem, jaka jest rola insuliny.

Zaburzenia gospodarki lipidowej, to sobie jasno omówimy,

zaburzenia krzepnięcia krwi… Insulina jako czynnik anaboliczny wzmaga w wątrobie syntezę czynników krzepnięcia z rodziny protrombiny, czyli II, VII, IX, X. U chorych na cukrzycę jest gotowość prozakrzepowa. Zaburzenie występuje w procesach trombolizy, fibrynolizy.

AGE. Akronim AGE znaczy Advance Glication End-products. Czyli zaawansowane produkty glikacji białek. Końcowe produkty glikacji białek. Są to takie związki chemiczne powstające w wyniku nieprawidłowej, nieenzymatycznej, podkreślam, glikacji białek, tu się kłaniają modyfikacje posttranslacyjne białek, proszę sobie o hemoglobinie glikowanej jak najwięcej poczytać, bo to się będzie wielokrotnie pojawiało. Które to zaawansowane produkty glikacji białek mają swoje receptory na komórkach zapalnych, na monocytach. I nagromadzenie się AGE doprowadza do aktywacji procesów zapalnych u chorego na cukrzycę. W wyniku aktywacji tych procesów zapalnych następuje u chorego na cukrzycę stres oksydacyjny. Chory na cukrzycę generuje ogromne ilości reaktywnych form tlenu, czyli tzw. wolnych rodników. A równocześnie, w wyniku glikacji enzymy, które walczą z wolnymi rodnikami, czyli dysmutaza ponadtlenkowa, peroksydaza glutationowa, w wyniku modyfikacji stają się mniej aktywne lub w ogóle nie działają. Jest wyjątkowa nierównowaga. Także chory na cukrzycę jest w stanie eksplozji tlenowej.

CUKRZYCA TYPU 2

Patogeneza

W patogenezie cukrzycy typu 2 uczestniczą 2 czynniki. Czynnik pierwszy, proszę Państwa, to oporność tkanek na działanie insuliny. Dużo insuliny, zmniejszenie ilości receptorów lub defekt komórek, bez względu na ilość insuliny.

I drugim czynnikiem jest defekt komórki β trzustki. A defekt komórki β trzustki już Państwu omówiłem, polegał on na tym, że komórka β trzustki przestaje wydzielać insulinę w tym pierwszym garbie, w tej wczesnej fazie. Co wyprzedza wystąpienie cukrzycy o kilka do kilkunastu lat. Wówczas glikemia na czczo jest prawidłowa, a glikemia poposiłkowa jest już nieprawidłowa.

Co się wówczas dzieje? Przejmujemy posiłek bogaty glukozę i wobec braku tej pierwszej fazy następuje gwałtowny wzrost glikemii. Trzustka na niego reaguje dopiero wtedy, kiedy receptor GLUT 2 przejmie glukozę do komórek β i widząc tą ogromną ilość glukozy, która jest w układzie krążenia, ten drugi pik osiąga nieprawdopodobne wartości. Czyli mamy hiperglikemię, i następową, odczynową hiperinsulinemię. No i przed tym nadmiarem insuliny chowają się receptory komórkowe, czyli nasila się zjawisko down regulation, co prowadzi do insulinooporności tkankowej. Równocześnie wzrost bardzo wysoki insuliny może doprowadzić do odczynowej hipoglikemii, na to odpowie glukagon i tak da capo al fine z żarłocznością, z jedzeniem, z opornością, z tyciem, z nadciśnieniem i tym wszystkim. Taka jest kolej rzeczy, nic się nie dzieje, nie bierze z powietrza.

CUKRZYCA

Powikłania

• ostre

- śpiączka ketonowa

- śpiączka mleczanowi

- śpiączka hipermolarna (osmotyczna)

• przewlekłe

- mikroangiopatia

- makroangiopatia

- neuropatia

No i cukrzyca prowadzi do powikłań. O nich w przyszłości, bo musimy jeszcze poznać metabolizm lipidów, żeby zrozumieć, gdzie to się wszystko krzyżuje.

Mogą być ostre albo przewlekłe.

Powikłania ostre to są śpiączki. Główny mechanizm wiązany jest z zaburzeniem metabolizmu lipidów, najczęściej jest to śpiączka ketonowa, może być śpiączka mleczanowa, gdy dochodzi do nagromadzenia kwasu mlekowego w skutek nadmiernej beztlenowej utylizacji glukozy w glikolizie. No i może być śpiączka hipermolarna, czyli hiperosmotyczna, to głównie latem u ludzi starych, zaniedbanych, zapuszczonych, którzy to w wyniku rożnych zmian naczyniowych w mózgu, demencji, latem zbyt mało piją, nie wychodzą z domu, nie idą na zakupy, przestają pić i się niebezpiecznie zagęszczają.

Natomiast powikłania przewlekłe, no te powikłania ostre, no poza przypadkami jakichś pacjentów psychotycznych, nie współpracujących z lekarzami, no to jest świadectwo umiejętności lekarskich, że pacjent w XXI wieku zapada w śpiączkę ketonową. No a to są powikłania przewlekłe, często brak współpracy lekarza z pacjentem, żeby komuś wyjaśnić, to zabiera dużo czasu, a tak pod drzwiami kicają, charczą, a trzeba iść do następnej pracy.

POWIKŁANIA CUKRZYCY

Przewlekłe - patogeneza

• hiperinsulinemia

• hiperglikemia

Główne znaczenie w powikłaniach tych przewlekłych odgrywa hiperinsulinemia i hiperglikemia.

Oraz najpoważniejszym powikłaniem hiperglikemii jest uruchomienie bocznych szlaków przemian glukozy, to jest pierwsze powikłanie.

A drugim powikłaniem jest tzw. glukotoksyczność. Nadmiar glukozy ma działanie toksyczne dla wielu komórek, a najważniejszą z nich jest komórka β trzustki. Natomiast hiperglikemia powoduje wzrost procesu glikacji białek. Czyli nieenzymatycznego przyłączania glukozy. Przypominam, że ten proces u każdego z nas zachodzi, jest to pewne continuum, każdy z nas ma glinowane białka, niemniej im większe stężenie glukozy, linearnie proces glikacji białek ulega nasileniu.

W wyniku glikacji białka tracą swoją aktywność, jeśli to chodzi o enzymy zmiatające wolne rodniki, np. takich jest więcej. Również glikacji ulegają białka nieenzymatyczne. Najważniejszym jest hemoglobina, co wykorzystuje się w diagnostyce wyrównania cukrzycy. Glikacji ulega również przydatna w celach diagnostycznych albumina oznaczana jako fruktozoamina. W wyniku postępującej glikacji następuje gromadzenie AGE nasilających procesu zapalne i generację reaktywnych form tlenu.

Drugim procesem, który ulega nasileniu w hiperglikemii jest aktywacja cyklooksygenazy, w skrócie COX, a konkretniej COX I, i w tkankach powstają prostaglandyny. Prostaglandyny są odpowiedzialne za odczyn zapalny w tkankach.

I trzecim powikłaniem hiperglikemii jest aktywacja szlaku poliolowego, prowadząca do gromadzenia w tkankach sorbitolu. Tkanką, w której szlak poliolowy jest szczególnie nasilony jest tkanka nerwowa, nerwy obwodowe. Jeśli w tkankach obwodowych w nerwach obwodowych dojdzie do nagromadzenia sorbitolu, sorbitol wzmaga w tkankach ciśnienie osmotyczne, wskutek czego nerwy zaczynają pochłaniać wodę z przestrzeni międzykomórkowej. Dochodzi do mechanicznego rozrywania. Czyli następuje mechaniczne uszkodzenie nerwów obwodowych, co leży u podłoża neuropatii. Szlak poliolowy.

CUKRZYCA TYPU 2

Promiażdżycowe działanie insuliny

• indukcja proliferacji SMC

• wzrost syntezy PDGF

• stymulacja wydzielania Ang II

• ekspresja molekuł adhezyjnych

• wzrost wychwytu cholesterolu przez SMC i makrofagi

Natomiast działanie insuliny w stanach insulinooporności jest też spektakularne, na komórkach mięśni gładkich znajduje się receptor dla insuliny i insulina pobudza proliferację komórek mięśni gładkich, to również bardzo istotny element toczącego się procesu miażdżycowego.

Dalej, w komórkach mięśni gładkich nasila się synteza PDGF, ale jak ktoś zapomniał, to mu przypominam, że płytkopochodny czynnik wzrostu jest induktorem proliferacji komórek mięśni gładkich. W warunkach prawidłowych powstaje tylko w płytkach krwi, w warunkach patologicznych w różnych tkankach: w komórkach mięśni gładkich, w endotelium, makrofagach obecnych w ścianie naczyniowej.

Dalej, insulina stymuluje wydzielanie angiotensyny II w lokalnym, tkankowym, naczyniowym układzie renina-angiotensyna, czyli występuje działanie preryjne pod wpływem insuliny.

Na powierzchni komórek śródbłonka następuje ekspresja białek adhezyjnych, głównie V-CAM 1 i I-CAM 1, czyli łatwiej przylegają monocyty do śródbłonka naczyniowego, a jak przylegną, to już się potem transferują w głąb ściany naczyniowej, a jak już się tam osiedlą, żrą cholesterol, przekształcają się w foam cells, powstaje blaszka miażdżycowa.

Dalej, insulina sprawia, że makrofagi więcej cholesterolu pochłaniają, przekształcają się w komórki piankowate, przy okazji wydzielają czynnik gotowy, w razie jak blaszka pęknie, zakrzepica gotowa. Wydzielane zostają MMP, czyli metaloproteazy, które trawią tkankę łączną w ścianie naczyniowej.

No i na zakończenie, proszę Państwa, krótka historia naturalna diagnostyki cukrzycy.

W czasach dla Państwa przedprehistorycznych, czyli przed rokiem 79, większości z Państwa nie było na świecie, większości nie było nawet w planach, rozpoznawano cukrzycę na podstawie obecności glukozy w moczu. Ponieważ próg nerkowy, zwany nieprawidłowo, ale zwany umownie, wynosi 180 mg% uznawano, że jeśli ktoś ma glukozę w moczu, to znaczy, że ma cukrzycę. No ale po jakimś czasie się okazało, że u osób chorych na cukrzycę w wyniku uszkodzenia nerki próg nerkowy ulega podwyższeniu, często mają wartość 200, 210, 220 i nadal nie ma glukozy w moczu.

Więc stwierdzono, że trzeba by oznaczać stężenie glukozy w surowicy krwi. I do 97 rozpoznawano cukrzycę, gdy obecna była glukoza w moczu lub stężenie w surowicy krwi przekraczało wartość 140 mg%. I taka rewolucja październikowa, nie wiem, czy ona była październikowa, ale na miarę rewolucji październikowej w Rosji w roku 1917 nastąpiła w roku 97, kiedy to gremium opiniotwórcze, które nazywa się ADA, American Diabetes Assosiation, w skrócie ADA stwierdziło, że taką wartością jest wartość 126 mg%. I również ADA stwierdziła, że test doustnego obciążenia glukozą to jest absolutny przeżytek.

Jak ktoś sobie tak w przyszłości przyjrzy się różnym koncepcjom amerykańskim w zakresie diagnostyki, terapii, to przyświeca im jedna rzecz. Kasa. Możliwie, żeby mało wydać i możliwie niskim kosztem diagnozować. Badania muszą być nieskomplikowane, żeby taki cow boy z Teksasu nigdzie poza swoje ranczo wyjeżdżać i żeby wszystko o sobie wiedział. Bo jakby za daleko wyjechał, to mógłby się za dużo o sobie dowiedzieć.

Wkrótce potem rozległy się głosy z Europy, że populacja europejska, to nie jest populacja amerykańska. Mamy inne geny, między innymi, w ogóle różne rzeczy mam, Bogu dzięki, inne, w związku z powyższym, wykonano takie badanie the CODE, które zaraz pokażę, głównie wykonywane w Wielkiej Brytanii, które okazało się, że istotnie, może nie trzeba wykonywać testu doustnego obciążenia glukozą w Ameryce, ale jeśli w Europie tego testu nie wykonamy, to 40% pacjentów z cukrzycą nigdy tej choroby nie będzie miało rozpoznanej. Czyli 40% pacjentom chorych na cukrzycę powiemy, że są zdrowi. Z konsekwencjami dla populacji ogromnymi.

I proszę zapamiętać, że to jest wytyczne ADA anno domini 97 dla Europy nie działają. No i w Europie mamy pewien algorytm postępowania, on jest w naszym skrypcie, na naszej stronie internetowej, no i we wszystkich tych mediach podany, jego będziemy się trzymać, jak można rozpoznać na czczo, jak można rozpoznać w przypadkowych próbkach, jak można rozpoznać z testu doustnego obciążenia glukozą. Dzisiaj do Państwa przyjdę i będziemy sobie takie różne krzyżówki, wesołe rzeczy robić.

No i teraz tak. Hemoglobina glinowana ma wartość przewidująca zarówno w śmiertelności z powodu choroby wieńcowej, jak i we wszystkich przejawach choroby wieńcowej, czyli zawale mięśnia sercowego, zaostrzenia choroby wieńcowej i tak dalej i tak dalej. Dlaczego się tą hemoglobinę glinowaną lansuje? No dlatego, że wystarczy to robić raz na kwartał i pokazuje nam pewien wgląd w to, co się działo po drodze.

Ale proszę Państwa, ten sam wynik hemoglobiny glinowanej może być u pacjenta przy bardzo różnym profilu glikemii każdego dnia. Jak pokazują dane, ten profil jest profilem relatywnie łagodnym, a ten profil jest profilem wyjątkowo szkodliwym, bowiem każdy pik hiperglikemii zwłaszcza poposiłkowej, doprowadza do potężnych zmian w układzie sercowo-naczyniowym. I dlatego uważa się dziś, że hemoglobina glinowana nie zastępuje typowych badań okresowych glikemii, zarówno glikemii na czczo, jak i tzw. glikemii poposiłkowej.

Ta glikemia poposiłkowa to oznaczamy, kiedyś pokażę mam nadzieję, to 2hPPG, czyli 2 Hours Post Glucose. Czyli glikemia dwugodzinna. To może być w teście obciążenia glukozą, ale podkreślam, dla ułatwienia żucia pacjentom, to się mówi: proszę zjeść taki i taki posiłek, jak Pani je i 2 godziny po tym posiłku proszę oznaczyć sobie glikemię. Ma to dokładnie taką samą wartość diagnostyczną.

Również prosżę być niezwykle asertywnym, bo zdarza mi się czasem, że pacjent przynosi wynik na czczo, bo pani Zosia powiedziała, że my po posiłku glikemii nie oznaczamy, to trzeba innego zestawu użyć, jakiegoś z kosmosu pewnie wziętego. My tylko na czczo, po posiłku my nie oznaczamy. Wtedy trzeba powiedzieć, co się sądzi o Pani Zosi bez prawa powtarzania i to zwykle u pacjenta, jakąś bojowość wzmaga i następnym razem przynosi 2hPPG.

Dlaczego jest taka ważna ta glikemia poposiłkowa? Po pierwsze, ona pokazuje ten stan przedcukrzycowy, w którym dochodzi do anihilacji pierwszego garbu wydzielania insuliny. Pokazuje insulinooporność obwodową i wątrobową. Dalej, pokazuje fakt, że insulina nie zablokowała po przyjęciu pokarmu wydzielania glukagonu, czyli glukagon dalej jest wydzielany przez trzustkę i powoduje wzrost glikogenolizy w wątrobie. Pokazuje, że nie została zahamowana synteza glukagonu. Ta glikemia poposiłkowa bardzo ściśle koreluje z podwyższonym stężeniem wolnych kwasów tłuszczowych po posiłku. No i wreszcie pokazuje, że jest pewna grupa osób, która ma przyspieszone opróżnianie żołądka, czyli zbyt szybko treść pokarmowa przenosi się z żołądka do jelita i tym samym zbyt szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, także jest bardzo przydatnym markerem.

No i to jest wynik tego badania the CODE, które obaliło koncepcję, że test doustnego obciążenia glukozą przechodzi do lamusa. Mianowicie proszę zwrócić uwagę. Tu mamy glukozę na czczo, a tu mamy glukozę poposiłkową. Glukoza poposiłkowa w każdym przedziale glikemii na czczo pokazuje wzrost wystąpienia ryzyka choroby niedokrwiennej serca i zgonu wieńcowego. Czyli jest uniwersalnym markerem i dla osób, które na czczo mają prawidłową glikemię i dla osób, które mają podwyższoną. Czyli w Europie z testu OGTT nie rezygnujemy. I dlaczego jest wyższość glikemii poposiłkowej nad lansowaną w Stanach Zjednoczonych glikemią na czczo? To również jest w innych badaniach, też europejskich pokazane, że o ile glikemia na czczo w bardzo niewielkim stopniu koreluje, ani z wystąpieniem zawału serca ani śmiertelnością w zawale serca, to glikemia poposiłkowa dwugodzinna w każdym przedziale koreluje z wystąpieniem zawału serca i śmiertelnością. Jest uniwersalnym markerem zagrożenia wieńcowego.

LIPOPROTEINY

A ten slajd zwiastuje to, o czym będziemy sobie opowiadać za tydzień.

51

---