Farm1962

W ostatnich latach wykazano, żc wiele hormonów pcptydowych aktywuje receptory. powodując ich dlmeryzację. lub aktywuje receptory, które są dinicrami. Stwierdzono to najpierw dla receptorów erytropoetyny. W tym systemie homodi-mer jest nieaktywny, ponieważ jego wewnątrzkomórkowe domeny kinnzowc $» iniseparow anc przestrzennie. Poląc/enie się dimeru / ugonistą powoduje zbliżenie t\ch domen, co skutkuje zbliżeniem się i uutoloslorylacji| domen kinazowych, co z kolei aktywuje kinazy, która może teraz fosforylować białka komórkowe (czyli przekazywać sygnał).

I kład heleromenczny tworzą 2 receptory GABA„ (GABA„_(ltl i GABA,,,,,,,). które nie wykazują aktywności, jeżeli nie są wzajemnie połączone (ryc 3.15). Tylko aktywowany przez GABA dimer powoduje zwiększenie wypływającego prądu potasowego w wyniku otwarcia kanału potasowego. Innym przykładem dimeru może być kombinacja receptorów muskarynowych M_; i M, prowadząca do powstania nowego miejsca wiążącego. Hcterodimcry tworzą również receptory opioidowe; synergetyczne wiązanie ligandów do receptorów p i 6 znamiennie zwiększa funkcje receptora p. Chociaż w większości znanych przypadków fizyczna interakcja między spokrewnionymi receptorami 7TM powoduje aktywację funkcjonalną. zdarzają się przykłady, w których dimcryzacja powoduje inaktywację (np. dla dimeru receptorów somatostatynowych sst-A i sstj).

Heteromery tworzą się też między mniej spokrewnionymi receptorami rodziny la receptorów 7TM. Heterometyzacja receptorów dopaminowych D. i somatostatynowych sst_? wspólnie występujących w prążkowi u zwiększa się pod wptyw_eni agonistów któregokolwiek z tych receptorów, a taka kombinacja powoduje zwiększenie skuteczności działania każdego z agonistów podawanych razem. Dimery tworzą receptor angiotensynowy AT| z receptorem bradykininowym B_:, który aktywuje różne białka G - odpowiednio G, i Gs. Ta kombinacja receptorów jest o tyle interesująca, że angiotensyna i bradykinina mają przeciwstawne działanie na ciśnienie krwi. W takich kombinacjach działanie angiotensyny II się zwiększa, a bradykininy maleje.

Receptory p₂-adrenergiczne łączące się z białkiem G, dimeryzują z receptorami opioidowymi 5 i k. które wiążą się z białkami G,. Dimeryzacja nie zmniejsza ich właściwości neuroprzekażnikowych. natomiast zmienia podatność na endocytozę, a więc desensytyzację. Połączenie receptora p-adrenergicznego z receptorem k zmniejszyło endocytozę wywoływaną przez izoproterenol, podczas gdy heterodi-mer z receptorem 6 ulegał endocytozie sterowanej przez opioidy.

Wykazano też heterodimeryzację receptorów z odmiennych rodzin receptorów 7TM. Receptory adenozynowe A, z rodziny la dimeryzowały z receptorami mGlul z rodziny 3.

Dimery tworzą się najprawdopodobniej przez wzajemną interakcję helis TM--VI- Wprowadzenie peptydu o budowie TM-VI do receptora p-adrenergicznego hamowało dimeryzację i aktywację tego receptora. Sugeruje to, że i w przypadku receptora P-adrenergicznego dimeryzacja może być istotna dla aktywacji.

SP¹

_cZym naprawdę _są spr₂ę_ione

rzężone z białkiem G    ^a,Ka

'    '„„i konfonnftcyjnym prowadj^_nr!r^J'^<lnM>ek O., o* P,¹'' lwi w_Va,

«^oT'’ ^ ^,,k,yw"^cji * *2355^5^5®

¹ ^* •

Efektory wewnątrzkomórkowe

Ryc. 3.16. Schematyczny diagram sygnalizacji receptora sprzężonego z białkami G, a - paradygmat klasyczny - po związaniu z agonistą receptor aktywuje trimeryczne białko G, które następnie reguluje aktywność swoistych efektorów w komórce, b - paradygmat rozszerzony - po związaniu się z agonistą eceptor sprzężony z białkiem G może się łączyć z białkami różnych rodzin białek wewnątrzkomórkowych poza heterotrimerycznymi białkami G (G) Mogą to być białka wiążące się do reszt protinowych j i.SH3i arestyn (Arr), kinazy receptorów sprzężonych z białkami G (GRK), małe białka wiążące GTP (g) i i białka zawierające domeny SH2, wiążące się do ufosforylowanych reszt tyrozynowych (SH2) i białka zawierające domeny PDZ (PDZ), które odgrywają kluczową role w tworzeniu rusztowań dla receptorów mych elementów systemu przekazywania sygnałów (Z Hall RA., PremontTR , lelkowitz R J , Heptahehcal receptor signaling beyond the G protein paradigm J Celi Biol, (1999) 145.927-932)

87