Obraz
0 3

Zaabsorbowane związki chemiczne są wprowadzane bezpośrednio do wątroby poprzez żyłę wrotną. Mogą także wniknąć do układu krwionośnego przy udziale układu limfatycznego. omijając wątrobę. Część doustnie przyjętemu związku chemicznego, jaka dociera do układu krążenia organizmu, określa niwiutiric:

AUC (doustnie)

BA == — ■ — -------

AUC (dożylnie)

gdzie: BA oznacza biodosiąpność (bioprzyswajalność; ang. biocimilability), a AUC - powierzchnię pod wykresem zależności stężenia ksenobiotyku w osoczu od czasu dla przedziału czasu od zera do nieskończoności.

3.6. Dystrybucja i wiązanie tkankowe ksenobiotyków

Związek obcy przenika od miejsca wchłaniania do tkanki, skąd na skutek dyfuzji lub pcrsorpcji dostaje się do krwi. Następnie może być transportowany do tkanek, w których ulega przemianie i wywiera działanie toksyczne na określony układ. Metabolity substancji mogą wrócić do krwi, a następnie mogą /ostać wydalone. Możliwe jest też odłożenie depozytu substancji (a także metabolitu) w tkance o niskiej aktywności metabolicznej.

Ksenobiotyki mogą być wiązane we krwi przez krwinki lub przez białka osocza. Wraz z krwią są one przenoszone do wszystkich tkanek i narządów, przy czym szybkość ich zaniku we krwi zależy w dużej mierze od stopnia /.wiązania. Substancje słabiej związane, dobrze rozpuszczalne w wodzie, są szybko rozprowadzane do tkanek.

Substancja, jeżeli jest dobrze rozpuszczalna w wodzie i stosunkowo źle w tłuszczach (np. niższe alkohole), będzie się rozmieszczała w tkankach proporcjonalnie do zawartości wody całkowitej, dlatego wprowadzając ją do krwiobiegu w znanej dawce, można z góry przewidzieć jej początkowe stężenie we krwi i w tkankach. Często stosuje się pojęcie tzw. pozornej objętości dystrybucji (V_d). która jest ilorazem dawki podanej (D) i początkowego stężenia we krwi (C):

Pozorna objętość dystrybucji ksenobiotyku może przybierać różne wartości odpowiadające objętości samego osocza krwi. płynów pozakomórkowych. całkowitej wody ustrojowej, a nawet może tę objętość przekraczać, zwłaszcza w przypadku substancji lipofilowych.

Substancja zawarta we krwi może się odkładać w tkance tłuszczowej i proces ten jest odwracalny. Znając objętości interesujących nas obszarów (wodnego i tłuszczowego) oraz współczynnik podziału n-oktanol/woda, można oszacować ich udział w rozmieszczeniu substancji.

74 I DROGI WCHŁANIANIA, METABOLIZM I WYDALANIE KSENOBIOTYKÓW

i

3.7.

3.7.1.

%

3.7.2.

Powyższe pojęcia i sposoby interpretacji nic s:i prccy/yjne: s;i one jednak ■ chętnie stosowane, ponieważ stanowią model upraszczający zjawisko dla celów poglądowych.

Mała szyhkość zaniku substancji li|«ifilowych / tkanki powoduje, że pozostnji| one w lej tkance pr/e/ długi czas. /wlas/e/a jeśli wysokiemu współczynnikowi podziału tluszcz/ostłeze towarzyszy niewielka szyhkość biotransformucji (np. DIJT. chlordan).

Biotransformacjn ksenobiotyków

Charakterystyka ogólna

Organizm dysponuje komórkowymi systemami enzymatycznymi zdolnymi do hiolninsfonnncji lipo litowych związków chemicznych w polanie nictahnlily. łatwiej rozpuszczalne w wodzie. Takie resikcjc zachodzą w komórkach wielu tkanek i narządów, miedzy innymi w płucach, jelicie, neikaeh. ale przede wszystkim w wątrobie. Wynika to z czynności tego narządu spełniającego funkcję swego rodzaju bramy do innych tkanek i narządów organizmu. Większość wątrobowych enzymów uczestniczących w procesie biulransfor macji ksenobiotyków jest enzymami wewnątrzkomórkowymi. Wiele z nich jest związanych z błonami siateczki śródpla/matyczncj gładkiej. Inne są umiejscowione w niilochondriaclt. lizosomach lub eyto/olu. Ponadto wątroba dysponuje hurra walnymi systemami cnzyinaiyeznynii. synlctyziijąc i wydzielając do krwi krążącej enzymy metabolizujące kscuohiniyki w osoczu, np. esterazy.

Szczególną rolę w procesie hioirunsformacji ksenobiotyków przez wątrobę odgrywają enzymy związane z. błonami siateczki śródplazmnlye/ncj gładkiej hepatocytów. W reakcjach knlali/ownnych przez, te enzymy wyróżnia się dwie fazy. W fazie I do struktury chemicznej li|xil‘ilowycli ksenobiotyków zostają wprowadzone grupy polarne lub odłączone grupy alkilowe. Odbywa się to w wyniku różnorodnych reakcji chemicznych, wśród których istotny udział mają procesy hydroksylncji. utleniania, redukcji lub liydiolizy. W razie II powstały metabolit lub ksenohiotyk. mający już ugrupowanie polarne, sprzęga się ze związkami bardzo dobrze rozpuszczalnymi w wodzie, np. kwasem gtukumnowym. kwasem siarkowym czy glulalioncm.

Reakcje I fazy i cytochrum P-450

Enzymy uczestniczące w fazie I hioiranslbrmaeji i katalizujące wprowadzenie tlenu do cząsteczek li po 11 Iowy eh ksenobiotyków są integralną częścią błon siateczki śródplazmnlye/ncj gładkiej hepatocytów. gdzie wbudowane są w strukturę lipidową tych błon. Ten wieloskładnikowy kompleks enzyinniyez-no-lipidowy określa się mianem miknisomalnych m<>tnloksygena/. Ityiltoksy-

1.7. IIIOI KANSt ()KMA( |A KM N( tlllt II YKt >W 75

3