skanuj0115 (Kopiowanie)

b)    współczynnika podziału O/W (zwiększenie lipofilowości przyspi uwalnianie),

c)    współczynnika dyfuzji przez fazę olejową (zwiększenie lepkości fal olejowej spowalnia uwalnianie),

d)    stosunku powierzchni do objętości fazy wodnej, czyli od stopnia ji rozproszenia (czym mniejsze kropelki fazy wodnej tym szybsze uwalniani"

e)    grubości ciekłej błony olejowej zależnej od stosunku ilościowej? obydwu faz, a która jest różna dla poszczególnych kropelek fazy wodnfl^_ (im mniejsze jest stężenie fazy wodnej tym większe spowolnienie uwal-

Ryc. 9.56. Substancja lecznicza rozpuszczona w fazie wodnej emulsji W/O dyfundujeB w różnym czasie zależnym od grubości warstwy olejowej (a). W emulsji wielokrotnej* W/O/W faza olejowa tworzy ciekłą błonę o jednakowej grubości, kontrolującą szybkość® uwalniania substancji leczniczej rozpuszczonej w wewnętrznej fazie Wodnej (ó)

To rozwiązanie technologiczne zastosowano z powodzeniem do uzyski-1 wania szczepionek o spotęgowanym działaniu immunologicznym, gdyż , powstawanie w organizmie przeciwciał jest uzależnione od długotrwałości* oddziaływania antygenu. Wadą emulsji W/O są wszystkie trudności, jakie I występują w przypadku stosowania roztworów olejowych.

Dalszym postępem w technologii, opartej na ciekłej błonie olejowej,* było wprowadzenie emulsji wielokrotnej W/O/W (ryc. 9.56b). W porównaniu do emulsji W/O występuje tu jednakowa grubość lipidowej błony i kontrolującej szybkość uwalniania substancji leczniczej z fazy wodnej. 1 Jednocześnie tolerancja wstrzyknięcia, dzięki zewnętrznej fazie wodnej, i jest lepsza od emulsji W/O. Do wewnętrznej fazy wodnej, zawierającej roztwór substancji leczniczej, dla spotęgowania przedłużonego działania j dodaje się chlorek sodowy lub sorbitol, które zwiększają ciśnienie osmo-1 tyczne.

W postaci wielokrotnej emulsji podawano lek przeciwnowotworowy — . metotreksat, uzyskując lepszą przeżywalność myszek z białaczką doświad- 1 czalną, którym podawano pojedynczą dawkę 3 mg/kg masy ciała w postaci | emulsji wielokrotnej, niż 15 mg/kg w roztworze wodnym (w 5 wstrzy- I knięciach).

Nanokapsułki są to kuliste twory wielkości 20-250 run utworzone przez I polimeryzację kropelkową z miceli, zamykających wodny roztwór substan- 1

228 Zarys biofarmacji cji leczniczej w monomerze ulegającym polimeryzacji w trakcie ich pow-Itawania. Wytworzona powłoczka z polimeru stanowi błonę kontrolującą Nzybkość uwalniania substancji leczniczej. Dzięki małym wymiarom (krwinki czerwone mają wielkość 7600-7800 nm) nanokapsułki w postaci wodnej zawiesiny mogą być wstrzykiwane nie tylko domięśniowo, ale i dożylnie, stanowiąc nowoczesną pozajelitową postać o przedłużonym działaniu. W tej postaci podaje się m.in. y-globulinę i chlorowodorek fenylopropano-laminy.

Liposomy są natomiast podobnymi kulistymi tworami, w których błona losfolipidowa z dodatkiem cholesterolu kontroluje szybkość uwalniania substancji leczniczej. Szybkość uwalniania zależy od wielkości liposomów oraz składu lipidów tworzących otoczkę, co rzutuje również na ładunek elektryczny ich powierzchni. Najwięcej nadziei wiąże się z tą postacią ze względu na jej zdolność wybiórczego docierania m.in. do tkanki nowotworowej. Liposomy nie są jak dotąd handlową postacią leku.

9.12.2. Doustne postacie leku o przedłużonym działaniu

Formułując doustne postacie leku o przedłużonym działaniu można wykorzystać fizykochemiczne właściwości samej substancji leczniczej, wywierające wpływ na szybkość jej rozpuszczania.

Należy uwzględnić:

—    rozpuszczalność w wodzie,

—    masę molową,

—    modyfikację krystalograficzną,

—    stopień rozdrobnienia,

—    wartość wykładnika stałej dysocjacji (pK_a).

Ponadto niezbędne jest, podobnie jak w przypadku postaci do podawania pozajelitowego, uwzględnienie właściwości biologiczno-farmakokine-tycznych: wielkość dawki, indeks terapeutyczny, wielkość wchłoniętego ułamka dawki podanej, stałą szybkości wchłaniania, przebieg dystrybucji, stopień wiązania z białkami osocza i tkanek, metabolizm oraz biologiczny okres półtrwania.

Podając doustnie postacie o przedłużonym działaniu należy także pamiętać o czynnikach wpływających na czas ich przebywania w przewodzie pokarmowym (rozdz. 9.3.1.1.).

W przypadku leków płynnych wchłanianie z roztworów można zwolnić zwiększając ich lepkość przez dodanie cukru lub hydrokoloidów, a ponadto można wytwarzać zawiesiny z substancji trudno rozpuszczalnych lub powlekanych, lub wytwarzać emulsje.

Najczęściej jednak doustnie stosuje się stałe postacie leku. Możliwości uzyskiwania przedłużonego działania tych postaci leku na drodze procesu technologicznego przedstawiono w tab. 9.16.

Powlekanie może dotyczyć zarówno pojedynczych kryształów substancji leczniczej, jej aglomeratów (granulatu), jak i całych tabletek. Powłoczki,

Pozanaczyniowe podawanie leków 229