apoptoza020

polipeptydy, a wśród nich białka rodziny Bcl-2 (Bax, Bcl-2) [44, 46, 86j. Otwarcie mcgakanałów mitochondrialnych prowadzi do obniżenia potencjału transbłonowego (A^m), ograniczenia produkcji ATP, spadku zawartości wewnątrzmitochondrialnej puli związków tiolowych, wzrostu stężenia Ca’ w macierzy [15, 157, 185, 230]. Zmianom tym towarzyszy wypływ, z przestrzeni międzybłonowej mitochondriów do cytosolu, białek promujących śmierć, m.in. cytochromu c. opisywanego również symbolem Apaf-2 (ang. apoptosis-protease activating tactor-2), białka AIF, prokas-paz -2, -3 i -9, białka Smac/DIABLO [51, 86, 150, 212, 243, 245, 256]. Należy podkreślić, że białka rodziny Bcl-2 mogą regulować otwieranie megakanałów poprzez wiązanie się z poryną VDAC [227] (por. 23.6.1).

Białka wypływające z przestrzeni międzybłonowej są zbyt duże, aby pokonać granicę przepuszczalności kanałów, która wynosi około 1,5 kDa. W zdarzeniach tych znaczną rolę przypisuje się zmianom stężenia jonów Ca²' w przedziałach cyto-sol/mitochondria, rozproszeniu gradientu protonowego i zahamowaniu fosforylacji oksydacyjnej. Gromadzeniu się jonów Ca² w macierzy mitochondriów towarzyszy

błona zewnętrzna

błona wewnętrzna

endozepina

przestrzeń międzybłonowa

cyklofilina D

CL-Si atraktylozyd, Ca²\ ROS

cyklosporyna A macierz mitochondrialna

Y~)

(HSD/y

Rys. 23.5. Hipotetyczny model megakanału mitochondrialnego. Przy otwarciu kanału woda i rozpuszczone w niej substancje wnikają do matriks powodując jej pęcznienie oraz pękanie błony zewnętrznej mitochondriów. ANT — translokaza nukleotydów adeninowych; BPR — obwodowy receptor benzodiaze-piny; CK — kinaza kreatynowa; CL-S — syntaza kardiolipiny, HSD/1 — dehydrogenaza/izomeraza 3/J-hydroksysteroidów; GK — kinaza glicerolowa; GPX — peroksydaza glutationowa; HK — heksokinaza; VDAC — poryna. Na schemacie uwzględniono miejsca docelowego działania niektórych aktywatorów (atraktylozyd, Ca*², ROS) i inhibitorów (cyklosporyna A, kwas bongkrekowy/BA/, ATP) otwarcia kanałów