apoptoza041

Fas, DR5, IGFBP-3 (ang. \nsulin-like grovt7/7 factor), 14-3-3, ZJoy, Bak i 7Voxo oraz /YG (ang. p5J-i/;*/t/c£ć/ genes). Geny rodziny P/G kodują enzymy z klasy oksydoreduktaz, prawdopodobnie odpowiadające za tworzenie ROS, indukowanie uszkodzeń mitochondriów i realizację szlaku mitochondrialnego apoptozy [81, 190]. Przedstawiono eksperymentalne dowody, że p53 hamuje transkrypcję szeregu genów, których produkty ekspresji zapewniają utrzymanie komórek w cyklu życiowym, a część z nich funkcjonuje jako inhibitory apoptozy. Są to geny Rb, PC NA, IL-6_y c-fos i Bcl-2 [116, 225].

W komórkach bez oznak apoptozy białka Bax i Bcl-2 tworzą heterodimery utrzymując stan homeostazy. Białko p53 poprzez indukcję ekspresji Bax doprowadza do zaburzenia równowagi między tymi antagonistami rodziny Bcl-2 i w przypadku zwiększonego poziomu białka Bax kieruje komórkę na drogę apoptozy [167]. Ten ważny regulator wykazuje zdolność do oddziaływań z różnymi białkami komórkowymi (np. RPA-białko replikacji komórek eukariotycznych; MDM2-inhibitor aktywności p53) czy wirusowymi (np. Ad ElB-biał-ko adenowirusa; duży antygen T wirusa SV40). Ostatnio zwrócono uwagę, że w komórkach apoptotycznych białko MDM2 kodowane przez onkogen mdm2 (ang. mouse double minutę 2) wiążąc się z domeną transaktywacyjną p53 hamuje jego właściwości regulatorowe. Wykazano ponadto, że MDM2 przyspiesza ubi-kwitynację p53. skazując je na degradację w proteosomach [144. 225].

Okazało się, że białka szoku termicznego (hsp), znane jako tzw. białka „opiekuńcze” uczestniczą w ochronie komórek przed apoptozą, choć mechanizm ich aktywności jest słabo poznany [213]. Przedstawiciel podrodziny hsp o średniej masie cząsteczkowej białko hsp70 okazuje działanie antyapoptotyczne podczas programowanej śmierci wywołanej zarówno szokiem termicznym, jak i promieniowaniem UV, lekami, TNFa, czy wysoką ekspresją kaspazy-3 [13, 114). Ostatnio zespół Greena [13] wykorzystując jako model badawczy ekstrakty komórek Jurkat, poddanych uprzednio szokowi termicznemu (42°C, 45 min), donieśli, że białko hsp70 zapobiega aktywacji kaspazy-9 przez cytochrom c/dATP, przy czym nie wpływa na hamowanie powstawania oligomerów białka Apaf-1. Udowodniono, że właśnie to białko szoku wiąże się z Apaf-1 i praktycznie nie zezwala na napływ pro-kaspaz do tworzonego apoptosomu, blokując utworzenie jego funkcjonalnej postaci. Również wykazano, że hsp hamują szlaki apoptotyczne z udziałem kinaz SAPK/JNK [212]. Z kolei tzw. małocząs-teczkowe hsp (np. hsp27, aB krystalina) podczas apoptozy wydają się sprawować funkcję ochronną przez utrzymywanie równowagi redox w komórkach. Odnotowano, że nadekspresja hsp27 jak i aB krys-taliny w komórkach hamuje stres oksydacyjny, czemu towarzyszy nagromadzanie glutationu LI64].

Uwagi końcowe. W podsumowaniu należy podkreślić, że w rozważaniach końcowych nic ujęto dużej liczby doniesień, w których sygnalizowano regulatorowe właściwości w przebiegu apoptozy szeregu czynników, dla których wciąż trudno przedstawić klarownie mechanizm działania (m.in. białek związanych z cyklem komórkowym, replikacją, aktywnością białek onkogen-nych).

W rozdziale 23 przedstawiono podstawową wiedzę na temat apoptozy, głównie prawidłowych komórek zwierzęcych. Jak dotychczas śmierć programowana w komórkach roślinnych, zapewne w ogólnym zarysie przebiegająca w podobny sposób, poznana jest w mniejszym stopniu, szczególnie w zakresie sygnalizacji, regulacji procesu oraz sposobu usuwania umierających komórek [275]. Z kolei przebieg apoptozy w komórkach i tkankach pacjen-