CCF20080601002

że kilka zewnątrzkomórkowych cząsteczek sygnałowych wystarcza do wywołania silnej odpowiedzi.

4.    Kaskady sygnalizacyjne mogą rozprowadzić sygnał tak, że będzie on wpływał równolegle na kilka procesów: podczas każdego etapu szlaku sygnał może zostać rozdzielony i przeniesiony do kilku różnych „celów” wewnątrzkomórkowych, tworząc rozgałęzienia w schemacie przepływu informacji i wywołując kompleksową odpowiedź.

5.    Każdy etap kaskady sygnalizacyjnej otwarty jest na działanie innych czynników, także innych sygnałów zewnętrznych tak, iż przewodzenie sygnału może być modulowane w zależności od warunków panujących wewnątrz i na zewnątrz komórki.

Większość szlaków sygnalizacyjnych to długie i rozgałęzione trasy, obejmujące wielu graczy molekularnych. Przenoszą one informację od receptorów na powierzchni komórki do odpowiedniej maszynerii znajdującej się we wnętrzu komórki. Jednak, jak pokażemy w dwóch kolejnych częściach, niektóre szlaki sygnalizacyjne są prostsze i bardziej bezpośrednie w swym działaniu.

Tlenek azotu przenika przez błony komórkowe i bezpośrednio aktywuje enzymy

Zewnątrzkomórkowe cząsteczki sygnałowe można ogólnie podzielić na dwie klasy. Pierwsza i dużo większa klasa sygnałów obejmuje cząsteczki, które są za duże i zbyt hydrofilowe, aby przejść przez błonę komórkową komórki docelowej. Aby przekazać tkwiącą w nich informację, korzystają one z receptorów na powierzchni komórki docelowej (rys. 16-9A). Druga, mniejsza klasa sygnałów obejmuje cząsteczki, które są dostatecznie małe i hydrofobowe, aby móc dyfundować przez błonę komórkową (rys. 16-9B). Kiedy znajdą się w środku komórki, cząsteczki takie aktywują enzymy wewnątrzkomórkowe lub wiążą się z receptorami wewnątrzkomórkowymi, które regulują ekspresję genów.

Zmiana w komórce wywołana w ciągu kilku sekund lub minut czy bezpośrednia aktywacja enzymu to dla sygnału zewnątrzkomórkowego skuteczna strategia. W ten sposób działa tlenek azotu (NO). Ten rozpuszczony gaz łatwo dyfunduje poza komórkę, w której powstał, i łatwo wchodzi do sąsiednich komórek. NO powstaje z aminokwasu argininy i funkcjonuje jako lokalny mediator w wielu tkankach. Działa tylko miejscowo, ponieważ reaguje z tlenem i wodą w przestrzeni międzykomórkowej i ulega przekształceniu w azotany i azotyny (jego czas połowicznego trwania wynosi około 5-10 sekund). Komórki śródbłonka — spłaszczone komórki wyścielające każde naczynie krwionośne — uwalniają NO w odpowiedzi na pobudzenie przez zakończenia nerwowe. Uwolniony NO powoduje rozkurcz komórek mięśni gładkich w ścianie naczynia, przez co naczynie rozszerza się i krew płynie przez nie łatwiej (rys. 16-10). Wpływ, jaki NO wywiera na naczynie krwionośne, umożliwia wyjaśnienie mechanizmu działania nitrogliceryny, którą od ponad 100 lat stosuje się w leczeniu pacjentów cierpiących na dusznicę bolesną (ból wywołany niedostatecznym przepływem krwi przez mięsień sercowy). Nitrogliceryna jest w organizmie przekształcana do NO, który szybko rozkurcza wieńcowe naczynia krwionośne i zwiększa dopływ krwi do serca. NO jest również używany przez wiele komórek nerwowych do komunikowania się z sąsiednimi komórkami: np. NO wydzielony przez zakończenia nerwowe w penisie powoduje miejscowe rozszerzenie naczyń krwionośnych, które jest odpowiedzialne za erekcję.

We wnętrzu wielu komórek docelowych NO wiąże się z enzymem cykla-zą guanylanową, co prowadzi do stymulacji tworzenia cyklicznego GMP z nukleotydu GTP. Cykliczny GMP jest małą wewnątrzkomórkową cząsteczką sygnałową, która stanowi kolejne ogniwo w łańcuchu sygnalizacyjnym wyzwalającym końcową odpowiedź komórki. Stosowany w terapii impotencji lek Viagra powoduje zwiększenie erekcji, ponieważ przeciwdziała degradacji cyklicznego GMP, przedłużając działanie sygnału NO. Pod względem struktury i mechanizmu działania cykliczny GMP jest bardzo podobny do

540

(A) RECEPTORY NA POWIERZCHNI KOMÓRKI błona komórkowa

cząsteczka sygnałowa

(B) RECEPTORY WEWNĄTRZKOMÓRKOWE

receptor

wewnątrzkomórkowy

Rys. 16-9. Zewnątrzkomórkowe cząsteczki sygnałowe wiążą się albo z receptorami na powierzchni komórki, albo z enzymami wewnątrzkomórkowymi lub receptorami wewnątrzkomórkowymi. (A) Większość cząsteczek sygnałowych to cząsteczki duże i hydrofilne, w związku z czym nie mogą one przekroczyć wprost błony komórkowej; zamiast tego wiążą się na powierzchni komórki z receptorami, które z kolei generują wewnątrz komórki docelowej jeden lub więcej sygnałów (jak pokazano na rys. 16-7). (B) Natomiast pewne małe hydrofobowe cząsteczki sygnałowe dyfundują przez błonę komórkową komórki docelowej i aktywują enzymy lub wiążą się z receptorami wewnątrzkomórkowymi - albo w cytozolu, albo w jądrze (co pokazano)

Rozdział 16: Sygnalizacja międzykomórkowa