Maśliński4973

Onkogen komórkowy RAS należy do najczęściej aktywowanych genów, a jego silna ekspresja już w początkowych okresach rozwoju niektórych nowotworów (gru. czołu tarczowego, białaczek) nasunęła myśl wykorzystania tego zjawiska do wczesnego wykrywania nowotworów. Okazało się, że gen RAS ujawnia się w okresie przechodzenia nowotworu niezłośliwego w złośliwy (np. gruczolaka w raka odbytnicy) albo na etapie progresji pierwotnego czerniaka w guz przerzutujący.

W tabeli 17.3 przedstawiono przykłady wykrytych onkogenów w komórkach ludzkich nowotworów. Interesującym spostrzeżeniem jest to, iż niektóre onkogeny. np. z grupy K-RAS, występują w różnych nowotworach, np. w mięsakach, w rakach przewodu pokarmowego itp. Wskazuje to na możliwość istnienia podobnych mechanizmów regulacyjnych w różnych komórkach.

— GENY SUPRESOROWE (GENY PRZECIWNOWOTWOROWE, ANTYONKOGENY)

Mimo iż badania Knudsona już w latach 70. ubiegłego stulecia pozwoliły na postawienie hipotezy o rozwoju niektórych nowotworów dziedzicznych (retinoblas■ toma - siatkówczak, nephroblastoma - ncrczak płodowy) wynikającego z utraty jednego z alleli (ang. lost of heterozygosity - LOH) i przekazywaniu heterozygotycznego genu, dopiero dwadzieścia lat później powiązano ten fakt z utratą tzw. genów prze-ciwnowotworowych. Geny te zostały wyizolowane z nowotworowych guzów litych u ludzi w końcu lat 80. XX w. Są one, tak jak i onkogeny, genami komórkowymi, ale o aktywności przejawiającej się hamowaniem wzrostu komórek. Z uwagi na ich recesywny charakter do pełnego zahamowania proliferacji nowotworowej konieczna jest inaktywacja obu kopii genowych. Utrata genu przeciwnowotworowego może być wynikiem utraty całego chromosomu lub jego fragmentu. Inne mechanizmy inaktywacji genu supresorowego to:

a)    mutacja somatyczna obu alleli supresora,

b)    mutacja germinalna jednego z alleli z następczą mutacją somatyczną drugiego allelu (zespoły wrodzonego występowania nowotworów),

c)    hipermetylacja promotorów genów supresorowych - wówczas sam supresor nie jest zmutowany, ale nie podlega transkrypcji (zmiana taka ma charakter pozagenomowy, czyli „epigenetyczny”),

d)    trwałe hamowanie genów supresorowych przez białka wirusowe (np. in-aktywacja białkowego produktu genu P53 przez antygen T wirusa SV40 lub antygen E6 wirusa HPV czy też tworzenie nieaktywnych kompleksów pomiędzy produktem białkowym genu RB1 i antygenami: T (SV40), ElA (adenowirusy) i E7 (HPV 16),

e)    względne obniżenie „aktywności” genu supresorowego wynikające z nad-aktywności odpowiedniego, przeciwstawnie działającego onkogenu; np. w glcjakach amplifikacja onkogenu MDM2 daje podobne rezultaty do mutacji P53, a amplifikacja genu cyklinozależnej kinazy 4 (CDK4) prowadzi w wyniku hiperfosfórylaęji do zahamowania czynności supresora RB1.

Do grupy genów supresorowych należą: a) niektóre białka błonowe, np. cząsteczki adhezyjne, b) inhibitory drogi przewodzenia sygnału (np. fosfatazy, działające przeciwstawnie do kinaz), c) niektóre czynniki transkrypcyjne, zwłaszcza białka kontrolujące punkty restrykcyjne cyklu komórkowego, d) inhibitory kinaz cyklinoza* leżnych, e) białka proapoptotyczne, f) inne czynniki.

Poniżej zestawiono kilka przykładów ekspresji genów supresorowych u ludzi (zob. też tab. 17.6):

-G«n (13ql4) wykryty w 1988 r. Defekt genu RB występuje w siatkówczaku (lac. retinoblastoma, stąd nazwa genu), a także w mięsaku kości, raku drobnokomórkowym płuc, raku piersi i raku prostaty, jako jeden z podstawowych mechanizmów rozwoju tych nowotworów. Przyczyną utraty genu mogą być nun. delecje chromosomowe i mutacje punktowe (zob. wyżej).

Białko RB1 kontroluje punkty restrykcyjne cyklu, głównie punkt kontrolny między fazą G1 i S. Defosfoiylowana cząsteczka RB1 wiąże czynniki transkrypcyjne rodziny E2F oraz

ITabela 17.6. Geny supresorou/e w nowotworach człowieka

Protoonkogen	Zaburzenie prowadzące do aktywacji protoonkogenu	Nowotwory, w których stwierdzany jest dany onkogen
AK	mutacja inaktywująca	rak gruczołowy jelita grubego
AK	LOH (utrata heterozygotyczności)	rak gruczołowy żołądka
CDH-I	zaburzenia składania (ang. splice site alterations) prowadzące do utraty eksonów	rak gruczołowy żołądka
DLC-I	dclecja chromosomu lub jego fragmentu zawierającego gen	rak płaskonabłonkowy przełyku
FWT	hipermetylaęja promotora	rak płaskonabłonkowy przełyku
FHIT	LOH (utrata heterozygotyczności)	rak płaskonabłonkowy szyjki macicy
HRPT2	mutacja inaktywująca	rak przytarczycy
MSI	niestabilność mikrosatelitama	rak gruczołowy żołądka rak gruczołowy jelita grubego
P16	dclecja chromosomu lub jego fragmentu zawierającego gen	rak gruczołowy trzustki
P16	hipermetylaęja promotora	rak płaskonabłonkowy jamy nosowo-gardłowej i krtani
PI6	zmiany posttranslacyjne	rak wątrobowokomórkowy
PS3	mutacja punktowa prowadząca	rak płaskonabłonkowy przełyku
	do inaktywacji genu = mutacja	rak gruczołowy przełyku
PS3 P53 P53	inaktywująca	rak pęcherzyka żółciowego
	LOH (utrata heterozygotyczności)	rak gruczołowy żołądka rak gruczołowy trzustki
	przesunięcie ramki odczytu	rak wątrobowokomórkowy
	nadekspresja wskutek stabilizacji	rak rdzeniasty gruczołu piersiowego
PTEH pten	produktu białkowego	rak szyjki macicy
	LOH (utrata heterozygotyczności)	rak jasnokomórkowy nerki
	utrata jednego z alleli 10q23	rak gruczołowy gruczołu krokowego
	hipermetylacja promotora	rak płaskonabłonkowy jamy
		nosowo-gardłowej
	homozygotyczna dclecja	1 rak naciekający pęcherza
	chromosomu 13q	I moczowego

921