Maśliński4977

Do nowotworów, w powstawaniu których istotną rolę odgrywają zmiany o typie delecji, należą takie nowotwory wieku dziecięcego, jak siatkówczak (retinoblastoma)i guz Wilmsa (nephroblastoma), o których wspomniano już w podrozdziale o antyonkogenach. Guzy te mają kilka interesujących wspólnych cech. Oba nowotwory występują w dwóch postaciach, tj. dziedzicznej (cecha dominująca), zwykle z obustronną lokalizacją guza, oraz niedziedzicznej, która przeważnie objawia się guzem jednostronnym. U chorych z guzem Wilmsa, u których stwierdza się wrodzoną specyficzną delecję 11 p 13. mogą pojawiać się równocześnie: aniridia (brak tęczówki) oraz inne wady wrodzone, np. układu moczowego i nerwowego. U członków rodzin również może wystąpić brak tęczówki oraz inne wady wrodzone. W siatkówczaku specyficzna dla tego guza jest delecja 13ql4.

Oba te guzy oraz inne wrodzone zespoły proliferacyjno-nowotworowe, takie jak: gruczolakopolipowatość jelita grubego i odbytnicy, neurofibromalosis, zespół endokrynologiczny wielogruczolakowatości i neuroblastoma charakteryzują się dziedziczeniem dominującym i stanowią przekonującą podstawę koncepcji, iż nowotwór jest genetyczną chorobą komórek somatycznych.

■ INNE MECHANIZMY KARCYNOGENEZY

Na temat znaczenia zaburzeń struktur chromosomowych i genowych w komórkach somatycznych wypowiadają się również autorzy, którzy nie przypisują spontanicznym mutacjom najważniejszej roli w powstawaniu nowotworów. Wskazują oni na inne czynniki, które bezpośrednio mogą modyfikować ekspresję niezmutowa-nych genów. Mowa tutaj o procesach metylacji, a także o zmianach w obrębie struktury szczególnych regionów genomu i odchyleniach w procesach regulacji genów, które są wtórnymi efektami mutacji innych genów. Częstość zmian zachodzących w genomie na skutek metylacji jest ogromna, np. w raku płuca obserwuje się hiper-mety lację promotorów genów supresorowych P16 i APC.

Należy również przytoczyć dwa odkrycia otwierające nowe perspektywy lepszego poznania mechanizmów tej kontroli (autokontroli), tj. niezwykłego enzymu, zwanego telomerazą, i apoptozy, czyli programowanej śmierci komórek.

■ Telomery chromosomów komórek nowotworowych

Od lat 30. ubiegłego wieku wiadomo było, że końcowe odcinki chromosomów, tzw. telomery (z greckiego: telos - koniec i meros - część), odgrywają istotną rolę w replikacji chromosomów. Później okazało się, że w czasie mitozy polimerazy komórek somatycznych nie są zdolne do skopiowania całego odcinka chromosomu, dlatego z każdym kolejnym podziałem ulega on skróceniu, co prowadzi z czasem do starzenia się i śmierci komórki. Wyjątek stanowią organizmy jednokomórkowe („nieśmiertelne”), komórki linii germinainej, a także komórki nowotworowe. Wszystkie one mają specjalny enzym o aktywności odwrotnej transkryptazy, tj. telomerazę, zapobiegający skracaniu się telomerów (Counter i wsp., 1994). Odkrycia te mają znacznie szerszy aspekt, choćby związek ze starzeniem się organizmów. Jeśli chodzi o związek z nowotworami, to wprawdzie okazało się, iż istnieje wiele spraw niejasnych, ra.in. stwierdzono, że nie wszystkie komórki nowotworów potrzebują telomerazy, by dzielić się w nieskończoność, to jednak został zainicjowany nowy kierunek badań: poszukiwanie związków, które byłyby zdolne do hamowania telomerazy, a w konsekwencji do przyspieszania śmierci komórek nowotworowych, bez zaburzenia funkcji komórek prawidłowych (jest to problem, który przewija się we wszystkich badaniach nad możliwością selektywnego niszczenia komórek nowotworowych, ale jednocześnie nakazuje wielką ostrożność w próbach eksperymentalnej terapii onkologicznej).

Apoptoza

W organizmach wielokomórkowych proces umierania komórek przebiega dwiema odmiennymi drogami; jedna z nich prowadzi do martwicy (necrosis), a druga do apoptozy (apoptosis).

Martwica jest zawsze zjawiskiem patologicznym i nieodwracalnym, które zachodzi pod wpływem czynników zewnętrznych (uraz, niedotlenienie, zatrucia). Efektem działania wymienionych czynników jest rozpad komórki z następczym wyzwoleniem odpowiedzi zapalnej wskutek chemotaktycznego działania produktów tego rozpadu na komórki układu odpornościowego: leukocyty, limfocyty, makrofagL

Apoptoza (określana również terminem kontrolowanej śmierci komórki) jest zjawiskiem fizjologicznym oraz może wystąpić w warunkach patologicznych. W warunkach prawidłowych odgrywa główną rolę w procesach inwolucji tkanek i narządów.

Apoptoza odgrywa istotną rolę w embriogenezie i organogenczie, np. w kształtowaniu się układu nerwowego, rozrodczego oraz odpornościowego.

We wczesnej fazie embriogenezy neurony są bardzo liczne, potem znaczna ich część ulega programowanej śmierci. Wykazano, że podczas organogenezy OUN ginie ich potowa, w korze móżdżku nawet 99%. Na drodze apoptozy usuwane są zwykle niedojrzałe neurony, nicodpowiadające na stymulację przez czynniid wzrostu (ang. nerve growth factor - NGF) oraz te, których nie obejmuje tworząca się sieć połączeń synaptycznych.

We wczesnej fazie rozwoju wewnątrzmacicznego wytwarzają się zawiązki obydwu narządów płciowych - jajowodów (przewody Mullera) oraz nasieniowodów (przewody Wolffa). Na kolejnych etapach rozwoju, w wyniku apoptozy dochodzi do zaniku przewodów niewłaściwych dla płci osobnika.

Programowana śmierć komórek odgrywa kluczową rolę w rozwoju i prawidłowym funkcjonowaniu układu immunologicznego, m.in. poprzez eliminację w grasicy autoreaktywnydi, niedojrzałych limfocytów T, czyli tymocylów. Podczas ich dojrzewania dochodzi do eliminacji ponad 95% komórek, przy czym apoptoza dotyczy zarówno limfocytów T nierozpoznających obcych antygenów, jak i z nadmiernym powinowactwem do cząsteczek MHG

Apoptoza odgrywa także szczególną rolę w ograniczaniu skutków zapalenia i w procesach regeneracji. Możliwa jest dzięki temu eliminacja komórek zakażonych i uszkodzonych.

W warunkach patologicznych apoptozę obserwuje się w zaniku gruczołów wydzielania wewnętrznego, jako następstwo działania czynników uszkadzających (niedokrwienie, działanie toksyn i wirusów, brak czynników troficznych, np. po przecięciu nerwów), w chorobach Alzheimera i Parkinsona, a także w AIDS, gdzie dochodzi do masywnej apoptozy limfocytów pomocniczych Th.

Najbardziej znanym przykładem nieprawidłowej regulacji procesu programowanej śmierci są jednak choroby nowotworowe. Zahamowanie apoptozy występuje np. w białaczkach i chłoniakach nieziamiczych (nadekspresja bcl-2) i licznych nowotworach ze zmutowanym genem P53 (raki piersi, płuc, okrężnicy, gruczołu krokowego i jajnika).

Wielkie zainteresowanie onkologów apoptozą wiąże się z ogłoszeniem rezultatów badań (Wyllie i wsp., 1980, Darzynkiewicz i wsp., 1996), z których wynika, że:

-    współczynnik komórek nowotworowych ulegających śmierci przez apoptozę jest dużo niższy niż współczynnik proliferacji komórek guza,

-    istnieje wiele czynników zaangażowanych w proces apoptozy - zarówno stymulujących, jak i hamujących - które można wykorzystać w klinice onkologicznej.

Czynniki indukujące apoptozę można ogólnie podzielić na: biologiczne, chemiczne oraz fizyczne (tab. 17.8).

W procesie apoptozy wyróżniamy fazę indukcyjną oraz efektorową. Istnieją dwa zasadnicze mechanizmy indukcji apoptozy: a) błonowy, zależny od przyłączenia

929