Maśliński4985

Komórki złośliwego nowotworu, biorące aktywny udział w degradowaniu błony podstawnej, musza wytwarzać alternatywne mechanizmy pozwalające na unUuuęcm śmierci na skutek „bezdomności”. Mechanizmy chroniące przed zjawiskiem bezdomności (anoikis) w przypadku komórek nowotworowych polegają bądź na tworzeniu oddziaływań międzykomórkowych z innymi komórkami nowotworowym i (interakcje homotypowe) łub komórkami gospodarza, np. płytkami krwi, komórkami nacieku zapalnego (interakcje hetero typowe), bądź na nadmiernej produkcji wybranych białek. Na przykład, w komórkach raka prostaty i czerniaka stwierdzono nadekspresję heterodimeru integryn typu aiPy Co więcej, okazało się, iż gen APC (związany z karcynogenezą raka jelita grubego) reguluje poziom /7-kateniny. Inne białka związane ze zjawiskiem oporności na jwoikuT to białko systemu sygnałowego związanego z integryną (ang. focal adhesion kinase), gal cetyna 3 oraz TGF-/J (ang. transformmg growth factor-p).

c.    Wyłamywanie się spod kontroli immunologicznej (ang. evasioh)

Komórki złośliwego nowotworu (np. komórki rakowe) uruchamiają wiele systemów pozwalających na „uwalnianie się” spod kontroli immunologicznej gospodarza. Należą do nich:

-    wyłączenie aktywności antygenów Idasy HLA - głównych mediatorów odpowiedzi komórkowej typu komórkowego stymulujących limfocyty T i komórki NK (ang. naturai ktHa%

-    produkcja cytokin o działaniu immunosupresyjnym (TGFR-/J), VEGF (ang. vascular endotheUal growth factor), interleukina 10.

d.    Wydostawanie się komórek nowotworowych z przestrzeni wewnątrznaczyniową (ang. extravasation and arrest in target tissues) i osiedlanie w narządzie docelowym

_ W 1889 r. chirurg Stephen Pagct opublikował w czasopiśmie Lancet artykuł, w którym tworzenie przerzutów raka piersi porównał do wysiewania ziarna (komórki rakowe) na glebę (docelowy narząd gospodarza). Artykuł ten dał początek dyskusji na temat mechanizmów tworzenia przerzutów w narządach preferowanych przez wybrane nowotwory, np. przerzutów raka prostaty do kości. Zjawisko to może po części tłumaczyć występowanie na powierzchni komórek nowotworowych tzw cząsteczek adhezyjnych (ang. celi adhesion molecule - CAM), tj. transmembralnych glikoprotein należących do nadrodziny immunoglobulin. Niektóre z nich mają charakter tkankowo-specyfkzny, np. N-CAM - cząsteczka stwierdzana na powierzchni komórek nerwowych, czy L-CAM - specyficzna dla hepatocytów. Wykazano, iż komórki guza Wilmsa, neuroblastoma i mięsaka Ewinga charakteryzują się ekspresją zarodkowej izoforray cząsteczki N-CAM.

Do nadrodziny cząsteczek adhezyjnych CAM należą m.in. transmembralne glikoproteiny typu CD44. W wybranych nowotworach ekspresja właśnie tych cząsteczek wiąże się ze zwiększoną częstością przerzutów i gorszym rokowaniem (Ryś i wsp., 2003). Rola CD44 polega prawdopodobnie na wiązaniu się z czryną - białkiem łącznikowym pomiędzy błoną komórkową i cytoplazmą. Jak wykazano, ekspresja ezryny ma krytyczne znaczenie w tworzeniu przerzutów wielu nowotworów w tym raka piersi, mięsaka kośdopochodnego (osteosarcoma) i mięsaka mięśniowego prążkowanokoraór-kowego (rhabdomyosarcoma).

Innym wytłumaczeniem zjawiska „tropizmu” przerzutów nowotworowych do wybranych narządów jest obecność receptorów dla chemokin na powierzchni komórek nowotworowych, np receptora CXCR4 na powierzchni komórek raka piersi, które wiążą się z wytwarzanymi w płucach chcraokinami o nazwie CXCLI2. Blokada tworzenia kompleksów CXCL12/CXCR4 została już z powodzeniem wykorzystana w modelach zwierzęcych do zapobiegania tworzenia przerzutów raka piersi do płuc. Badania te nabrały szczególnego znaczenia w związku z wykazaniem, iż receptor HER2 pełni funkcję regulatora (ang. up-regulator) ekspresji CXCR4 w komórkach raka piersi.

Prawdziwość hipotezy „ziarna i gleby” (ang. ^seed and soiT’) potwierdza każdorazowe badanie histologiczne wycinków z guza, które ujawnia, iż na guz składają się nie tylko komórki nowotworowe, ale również komórki tkanek gospodarza, takie jak fibroblasty/miofibroblasty podśde* liska (odczyn desmoplastyczny), pozakomórkowa macierz, komórki nacieku zapalnego - limfocyty, makrofagi, dendrocyty - oraz nowotworzone naczynia. Rola miofibroblastów, tj. zmodyfikowanych fibroblastów, sprowadza się do stałej wymiany sygnałów (ang. cross-talk) pomiędzy komórkami nowotworowymi (np. rakowymi) i wspomnianymi komórkami podścieliska. Komórki nowotworowe w okresie poprzedzającym naciekanie (np. carcinoma in situ) uwalniają cytokiny, np. TGF/ł i PDGF, które stymulują przekształcenie fibroblastów w miofibroblasty. Te z kolei produkują liczne substanqe, takie jak czynniki wzrostu (ang. growth factors) i czynniki o typie motiiity factors, czynniki angiogenne. elementy macierzy pozakomorkowej oraz proteazy - wszystkie razem promują progresję komórek guza i zdolność do naciekania podścieliska.

Tkanka nowotworowa jest często nacieczona przez leukocyty gospodarza, których zadaniem jest eliminacja komórek nowotworowych. Rzeczywiście część komórek leukocytamych przyczynia się do śmierci komórek guza. chociażby dzięki produkcji czynników antyangiogennych. Niemniej jednak

aęść komórek nacieku może pełnić funkcję promocyjną w stosunku do komórek nowotworowych, np metaloproteazy, uwalniane przez leukocyty i chemotaktycznie „ściągane" przez komórki guza, rozpuszczają „po drodze" elementy macierzy pozakomórkowej, wytwarzając tym samym „tunele" ułatwiające migrację komórek nowotworowych.

e.    „Drzemiące" komórki nowotworowe w narządzie docelowym (ang. dormancy) Najbardziej kontrowersyjnym, a zarazem najmniej zbadanym zjawiskiem jest obecność tzw. drzemiących komórek przerzutu. Z doświadczeń klinicznych wynika, iż do powstania mikroprzeizutów (w formie izolowanych komórek nowotworowych lub niewielkich, mikroskopowych ognisk komórek nowotworowych) dochodzi bardzo wcześnie, prawdopodobnie na długo przed klinicznym stwierdzeniem guza pierwotnego. Tym tłumaczy się odległe nawroty choroby u chorych, u których guz pierwotny został usunięty w sposób radykalny.

Wytłumaczeniem zjawiska „drzemiących komórek" może być kilka mechanizmów:

•    model zaproponowany przez Judah Folkman w latach 90. ubiegłego wieku, określany terminem jmgiogenic switch”, w myśl którego niewielkie skupienia komórek nowotworowych mogą egzystować w narządzie docelowym bez kontaktu z łożyskiem naczyniowym w związku z równowagą pomiędzy czynnikami pro- i antyangiogennymi. Zaburzenie tej równowagi skutkuje neoangiogenezą i proliferacją komórek przerzutu.

•    Drugi model opiera się na zjawisku immunosupresji - w myśl tej teorii komórki nowotworowe mogą być „przechowywane” w miejscach niedostępnych dla komórek układu odpornościowego, np. w szpiku. W oddzielaniu wspomnianych komórek nowotworowych od układu immunologicznego biorą udział limfocyty CD8.

•    Zakłada się również, iż komórki nowotworowe mogą czasowo „opuszczać” cykl komórkowy i stawać się niewrażliwe na działanie bodźców płynących z przestrzeni pozakomórkowej.

f.    Proliferacja komórek nowotworowych wymaga unaczynienia 1 stałego dostępu substancji odżywczych (zob. podrozdz. „Neoangiogeneza").

Z doświadczeń na modelach zwierzęcych wiadomo, iż co najmniej 70-90% komórek rakowych, które są wstrzykiwane dożylnie, przeżywa w krwiobiegu, gromadzi się w mikronaczyniach oraz we krwi wynaczynionej z łożyska naczyniowego. Następny etap jest już znacznie mniej efektywny - tylko niespełna 0,1% komórek rakowych, które przechodzą do miąższu narządu docelowego, ma zdolność tworzenia przerzutu. Warto podkreślić, iż większość wytworzonych mikroprzerzutów obumiera bardzo szybko, natomiast pojedyncze komórki rakowe mogą przeżywać w narządzie docelowym nawet do 21 dni.

Zachodzi zatem pytanie, co warunkuje tworzenie ognisk przerzutowych? Częściową odpowiedź na to pytanie przyniosły prowadzone w ostatnich latach intensywne badania nad genami hamującymi rozwój przerzutów (ang. metastasis suppressor genes). Geny te różnią się od innych genów supresorowych tym, iż hamują rozwój wtórnych ognisk nowotworowych bez oddziaływania na rozwój guza pierwotnego. Co więcej, w przeciwieństwie do genów supresorowych, do ich aktywacji dochodzi z reguły nie na drodze mutacji, lecz wskutek metylacji promotora genu lub na drodze modyfikacji posttranskrypcyjnych lub translacyjnych. W ostatnich kilku latach zidentyfikowano wiele takich genów - jednym z pierwszych opisanych genów z tej grupy był gen nm2, kolejne to KAI-1 (CD82), CD44, KISS-1, BrMSl, SSeCKs, Drg-1, RhoGD12, PTENIMMACl (tab. 17.12).

-SZCZEGÓŁOWE MODELE KARCYNOGENEZY

—— KARCYNOGENEZA CHEMICZNA

Głównymi czynnikami inicjującymi rakowacenie są karcynogeny chemiczne środowiska człowieka, mechanizmy ich działania zostały stosunkowo dobrze poznane.

945