TNF (Tumor Necrosis Factor, czynnik martwicy nowotworu, dawniej: ) - grupa z grupy wydzielanych przez . TNF wpływa na aktywność oraz na innych komórek; może również wywoływać w komórkach
TNF-α(Tumor Necrosis Factor, czynnik martwicy guza, czynnik nekrozy nowotworów), lub kachektyna(z cachexio- wyniszczenie, ang. cachectin) - związana z procesem produkowana głównie przez aktywne i oraz w znacznie mniejszych ilościach przez inne tkanki (, keratynocyty, fibroblasty, , oraz niektóre ).
Z biochemicznego punktu widzenia jest to złożona ze 182 będąca wynikiem 212 aminokwasowego , kodowanego przez w pozycji 6p21.3. Istnieją również krótsze lub dłuższe produkowane przez inne tkanki.
TNF-αwywiera wpływ na komórki łącząc się z odpowiednim na powierzchni . Dotychczas zidentyfikowano dwa typy takich receptorów:
TNF-R1 (czyli białko p55 - od 55 k);
TNF-R2 (czyli białko p75).
Receptory te znaleziono między innymi na . Pobudzenie tych receptorów pobudza te komórki do produkcji i uwalniania cytokin.
Działanie TNF-α
poprzez swoje receptory (o ile są one obecne na komórce nowotworowej) uruchamia kaskadę prowadzącego do wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia doprowadzając do śmierci komórek ()
analogicznie wobec komórek zakażonych patogenami
pobudza do produkcji w tym
zwiększa tkanek obwodowych
stymuluje
przyciąga
Nadmierne wydzielanie TNF-αłączy się ze zwiększoną podatnością na i zapadalnością na . Zaburzenia w produkcji TNFα(zwłaszcza nadmierna produkcja) łączone są z nowotworami oraz innymi chorobami, głównie autoimmunologicznymi (np. z ). Wyindukowane wydzielanie TNFαmoże doprowadzić do wyniszczenia nowotworowego.
Wiele zagadnień dotyczących tego nie zostało dotąd rozwiązanych.
Leki hamujące aktywność TNF-α(np. , , , ) stosuje się w leczeniu chorób o podłożu autoimmunologicznym (np. wiele chorób , czy wspomniana wyżej ).
Cytokiny, są cząsteczkami wpływającymi na wzrost, i pobudzenie komórek biorących udział w oraz komórek . Cytokiny mogą wybiórczo pobudzać lub , co w połączeniu z ich ilością (ponad 100 opisanych cytokin i wciąż odkrywane nowe) powoduje, że powstaje niezwykle skuteczny, ale także bardzo skomplikowany i czuły system powiązań pomiędzy komórkami układu odpornościowego, tzw. sieć cytokin. Sytuację dodatkowo komplikuje fakt, że cytokiny wpływają nie tylko na , ale także na inne komórki organizmu, stymulując powstawanie , regulując komórek i tkanek, czy też biorąc udział w procesach patologicznych działając cytotoksycznie. Dodatkowo należy wziąć pod uwagę oddziaływania pomiędzy cytokinami.
|
Nazewnictwo i podział cytokin
Cechą wspólną dla wszystkich cytokin jest to, że są wydzielane przez leukocyty. Ze względu na komórki, które wydzielają daną cytokinę, każda cytokina może być zaszeregowana do jednej z dwu kategorii:
limfokin - cytokin wydzielanych przez
monokin - cytokin wydzielanych przez i
limfokiny mogą być wydzielane także przez monocyty i makrofagi, zaś monokiny - przez limfocyty. Podziały oparte na funkcji danej grupy cytokin,
interleukiny są cytokinami, które umożliwiają komunikację leukocytów ze sobą i pozwalają na wpływ jednych populacji leukocytów na inne i vice versa. Najważniejsze interleukiny to:
cytokiny hemopoetyczne są czynnikami wpływającymi na procesy różnicowania komórek szlaku krwiotworzenia. Można do nich zaliczyć następujące białka:
interferony typu I (oznaczone literami α, β, κi ω) są wydzielane przez leukocyty i inne komórki zakażone wirusem
interferon typu II (IFN-γ) - wydzielany przez limfocyty T, NKT i komórki NK po pobudzeniu wirusowym
nadrodzina cząsteczek TNF stanowi ponad 20 cząsteczek białkowych o podobnej budowie, nie wszystkie jednak są cytokinami (mogą to być białka błonowe). Najważniejsze z cytokin tej nadrodziny to:
pozostałe cytokiny - do nich należą te, które nie mieszczą się w schemacie przedstawionym powyżej i są z reguły cytokinami o mniejszym znaczeniu. Najważniejszą cytokiną zaliczaną tutaj jest (TGF-β), będący obok IL-10 najważniejszą cytokiną hamującą odpowiedź odpornościową.
Jak widać, także powyższy podział nie oddaje w pełni pokrewieństw pomiędzy cytokinami, gdyż interleukiny i czynniki krwiotwórcze są zgrupowane ze względu na podobne funkcje, a nie na podobną budowę. Należy także dodać, że wiele cytokin posiada od kilku do kilkunastu nazw alternatywnych, co jest związane z tym, że ich różnorakie działania opisywano na podstawie różnych eksperymentów, zanim poznano strukturę tych białek. Dlatego np. IL-1 ma ponad 40 alternatywnych nazw, gdyż w jednych doświadczeniach wykazano jej wpływ na limfocyty B, w innych na , a w jeszcze innych . Zanim więc opisano strukturę każdego z tych białek i porównano te struktury ze sobą, naukowcy zdążali zwykle nadać już białku własną, oryginalną nazwę.
Podstawowe właściwości
Cytokiny wykazują szereg efektów, które mają ogromne znaczenie dla ich szerokiego i złożonego działania. Najważniejsze z nich to:
plejotropowość, czyli zdolność do wielokierunkowego działania. Plejotropowość objawia się tym, że dana cytokina, w zależności od rodzaju komórki i innych czynników obecnych w trakcie jej oddziaływania z komórką może wykazywać różny wpływ na różne komórki. Przykład: IFN-γhamuje rozwój limfocytów Th2, przyśpiesza natomiast rozwój limfocytów Th1 i aktywuje makrofagi.
redundancja - polega ona na tym, że różne cytokiny wpływają jednakowo na daną populację komórek, mogą jednak różnić się wpływem na inne komórki. Przykład: zarówno IFN-α, jak i IFN-βpobudzają komórki NK.
synergizm - efekt polegający na dodatnim wpływie obu cytokin na dane zjawisko, przy czym efekt obu cytokin działających jednocześnie jest większy niż w przypadku ich osobnego działania. Efekt ten nie musi być prostą sumą efektów każdej z cytokin. W skrajnych przypadkach cytokiny działając osobno nie wywołują żadnego efektu, podczas gdy działając wspólnie osiągają efekt niezwykle silny. Przykład: IL-6 i IL-7 razem pobudzają limfopoezę silniej niż każda z osobna.
antagonizm - to efekt polegający na przeciwstawnym działaniu dwóch lub więcej cytokin. Przykład: TNF jest cytokiną aktywującą wiele rodzajów komórek, zaś TGF-βdziała supresyjnie. Gdy zadziałają razem, efekt będzie zależał od tego, która z cytokin występuje w większym stężeniu.
sprzężenie zwrotne dodatnie - efekt polegający na tym, że cytokina wydzielana przez jedną komórkę stymuluje wydzielanie innej cytokiny z drugiej komórki. Z kolei ta druga cytokina stymuluje wydzielanie pierwszej. Przykład: makrofagi wydzielają IL-12, działając na komórki NK. Te z kolei w odpowiedzi wydzielają IFN-γ, który pobudza makrofagi do dalszego wydzielania IL-12.
sprzężenie zwrotne ujemne polega natomiast na tym, że jedna z cytokin powoduje wydzielanie innej cytokiny, która z kolei hamuje wydzielanie pierwszej z nich. Przykład: wydzielanie IFN-γprzez limfocyty Th1 pobudza makrofagi, które produkują IL-10, hamującą wydzielanie IFN-γprzez komórki Th1.
Do tych efektów należy jeszcze dodać możliwość działania cytokin na komórkę je wytwarzającą (autokrynia), na inną komórkę położoną w pobliżu (parakrynia) oraz na oddalone komórki organizmu poprzez układ krwionośny (endokrynia)
Jak działa sieć cytokin
Sieć cytokin powstaje w wyniku istnienia szeregu cytokin i odpowiadających na ich działanie komórek (lub tkanek) docelowych. Interakcja między nimi zachodzi poprzez łączenie się danej cytokiny ze specyficznym dla niej . Receptory odznaczają się bardzo znaczną czułością dlatego stężenia cytokin rzędu pikomoli już wywierają efekt w komórkach docelowych, który polega na wpływie poprzez wewnątrzkomórkowe mechanizmy sygnałowe na pewnych genów.
Działanie sieci cytokin polega również na tym, że dana cytokina może wpływać z kolei na wytwarzanie i działanie całego szeregu innych cytokin.
Nie każda komórka jest w stanie reagować na daną cytokinę, nie każda także może tę cytokinę produkować. Działanie sieci cytokin jest zatem uzależnione od wielu czynników, będących kombinacją ilości cytokin, receptorów dla cytokin i rodzajów komórek. Nawet drobne zmiany w jednym miejscu sieci cytokinowej mogą wywoływać całkowicie inne reakcje układu odpornościowego. Jeżeli będziemy mieli np. do czynienia z cytokinami, które wykazują efekt redundancji w stosunku do trzech różnych typów komórek, ale w stosunku do czwartego typu będą wykazywać antagonizm, to w rezultacie ten czwarty typ komórek może wydzielać zupełnie inne cytokiny. One z kolei mogą wpływać na inne komórki, wywołując kolejne efekty. W ten sposób różnica w działaniu na pojedynczy rodzaj komórek może w rezultacie doprowadzić do kolejnej, nieco poważniejszej zmiany, co skutkuje powstaniem całkowicie innej sytuacji niż ta, którą można by otrzymać, stosując na początku drugą cytokinę.
Zastosowanie w terapii
Cytokiny, ze względu na swoją immunomodulującą rolę, są coraz powszechniej stosowane w terapii. Niestety, ich stosowanie nie jest tak proste, jak wydawało się dawniej. Ze względu na złożoność sieci cytokin, wprowadzenie dodatkowej cytokiny lub zmiana stężenia jednej z nich w ustroju może spowodować rozregulowanie całego systemu. Ponadto, plejotropowość cytokin powoduje, że mogą one wykazywać silne efekty uboczne. Niemniej jednak, niektóre cytokiny są już stosowane w terapii lub prowadzi się intensywne badania nad ich wprowadzeniem. Poniżej znajduje się kilka przykładów:
wykorzystano już przeciwwirusowe właściwości interferonów, które są stosowane np. w leczeniu zapalenia wątroby typu C
IL-1 nie może być stosowana bezpośrednio, gdyż jest silnym stymulatorem procesu zapalnego, próbuje się jednak wykorzystywać jej fragmenty które wykazują zdolności immunomodulujące bez indukowania zapalenia
immunosupresyjne efekty IL-10 próbuje się wykorzystać w chorobach o podłożu zapalnym oraz w hamowaniu odrzucania
G-CSF może być stosowany w leczeniu niedoboru granulocytów
Interleukina 2 (IL-2) to będąca najważniejszym czynnikiem wzrostu dla , zwłaszcza , oraz . Jednocześnie cytokina ta wpływa zwrotnie na , gdyż po pobudzeniu limfocytu T indukuje pojawienie się na jego powierzchni cząsteczek umożliwiających tej komórki.
Istotna jest także rola IL-2 w - kieruje ona rozwój w stronę limfocytów Th1. Wraz z IL-4 i IL-5 cytokina ta może także pobudzać .
IL-2 może być stosowana w terapii , nie używa się jej jednak bezpośrednio, lecz do produkcji , mogących zabijać
Interleukina 4 (IL-4) to produkowana przez , i . Wykazuje ona szerokie działanie, wpływając na wiele populacji komórek i wykazując efekty antagonistyczne (w większości przypadków) do . Silnie pobudza oraz prowadzi do w kierunku przeciwciał , co jest istotne w patomechanizmie . Wpływa także na limfocyty T, kierując ich rozwój w stronę .
Ze względu na pobudzanie i oraz indukcję wydzielania IL-4 jest bezpośrednio i pośrednio zaangażowana w tworzenie ogniska . Poprzez indukcję wydzielania cytokin wpływających na krwiotworzenie IL-4 może mieć dodatni wpływ na wytwarzanie krwinek.
U człowieka gen kodujący interleukinę 4 położony jest na chromosomie 5, w grupie genów Th-2 (w sąsiedztwie m. in. interleukin 5 i 13), i składa się z czterech . Ludzka rekombinowana interleukina 4 składa się ze 129 i ma masę ok. 15 kDa. Dzięki alternatywnemu omijającemu egzon 2 może powstawać skrócona tego białka (IL-4 Δ), która działa antagonistycznie do IL-4
Interleukina 6 (IL-6) stanowi jedną z najważniejszych i najbardziej wielokierunkowo działających . Jest wydzielana głównie przez i pod wpływem i innych . Z jednej strony silnie pobudza procesy , ale także uczestniczy w zwrotnym hamowaniu wytwarzania .
Spośród wielu różnych właściwości IL-6, najważniejsze to:
stymuluje różnicowanie do
aktywuje wraz z IL-1
pobudza krwiotworzenie wykazując synergizm z
jest czynnikiem i stymuluje produkcję
Roznice pomiedzy regulacja a kompensacja
kompensacja biol.zastępczość funkcji, przejęcie funkcji utraconego albo przez inny narząd. Np. ludzie mają wyostrzone pozostałe , aby zrekompensować brak .
Kompensacją rządzą prawa sformułowane przez Anochina:
1. Każdy żywy organizm ma mechanizmy fizjologiczne pozwalające na zastąpienie funkcji różnych narządów, których prawidłowe funkcjonowanie zostało zaburzone.
2. Uruchomienie rezerw kompensacyjnych może nastąpić tylko w sytuacji zaburzenia podstawowych mechanizmów fizjologicznych, które są odpowiedzialne za daną funkcję.
3. Procesy kompensacji zostają uruchomione bez udziału woli i niezależnie od tego, który narząd uległ uszkodzeniu. Ten samoistny proces przeważnie nie jest korzystny dla odzyskania utraconej funkcji i dlatego wymaga sterowania.
4. Powrót i reedukcja utraconych funkcji nie jest procesem trwałym. Dlatego wymaga ona stałej stymulacji poprzez stosowanie korzystnie dobranych bodźców fizjologicznych
regulacja porządkowanie, normowanie; nastawianie (mechanizmu); utrzymywanie na pożądanym poziomie wielkości fiz.
Np temperatura: Zespół mechanizmów fizjologicznych i fizycznych zapewniający stałą temperaturę ustroju nazywa się regulacją cieplną lub termoregulacją. Mechanizmy te polegają na wytwarzaniu oraz oddawaniu ciepła przez ustrój otoczeniu. W procesie regulacji cieplnej organizmu wróżnia się regulację fizyczną i regulację chemiczną.
Regulacja fizyczna polega na oddawaniu przez ustrój ciapła otoczeniu drogą przewodzniea, przenoszenia, promieniowania oraz parowania wody zawartej w pocie
Regulacja chemiczna- to wzmożone wytwarzanie przez organizm ciepła w wypadku znacznej jego utraty lub wyłączenia mechanizmów chroniących ustrój przed oziębieniem. Ciepło powstaje w wyniku wzmożenia przemiany materii oraz skurczów mięśni szkieletowych. Oziębienie powoduje początkowo minimalne i nieodczuwalne skurcze mięśni szkieletowych, po których następują wyraźne i odczuwalne skurcze, określane jako drżenie z zimna. Ilość ciepła wytwarzanego w procesie regulacji chemicznej zależy od temperatury otoczenia.
Np : trawienie, owulacja,
Układ hormonalny jest zbiorem rozmaitych gruczołów i tkanek, które za pomocą związków chemicznych - zwanych hormonami - wydzielanych do krwi, regulują wiele funkcji życiowych organizmu, kontrolują procesy długoterminowe, jak tempo wzrostu, dojrzewanie, przebieg ciąży.
Paraproteinemia
Pojawienie się nowych białek w osoczu krwi (np. w przebiegu szpiczaka mnogiego). W obrazie elektroforetycznym pojawiają się frakcje białkowe normalnie w surowicy nieobecne, są one zwykle nieprawidłowe.
Szpiczak mnogi (szpiczak plazmocytowy, multiple myeloma, myeloma multiplex,
MM) jest złośliwym nowotworem charakteryzującym się patologicznym rozrostem komórek
plazmatycznych w szpiku kostnym. MM jest zatem hematologicznym rozsianym
nowotworem, który bardzo blisko przypomina białaczkę. Patologiczne plazmocyty (patrz
Rycina 1), inaczej zwane komórkami szpiczakowymi, gromadzą się w szpiku kostnym i tylko
rzadko przechodzą do krwi krążącej, jak to ma miejsce w białaczce plazmocytarnej.
Istotne cechy szpiczaka mnogiego wynikają z postępującego gromadzenia się komórek
szpiczakowych na terenie szpiku kostnego powodując:
• Zakłócenie prawidłowej czynności szpiku kostnego najczęściej manifestujące
się poprzez niedokrwistość. Może wystąpić również zmniejszenie liczby
krwinek białych i płytek krwi.
• Uszkodzenie otaczającej kości.
• Uwalnianie białka monoklonalnego (białko M) do krwi krążącej.
• Supresję prawidłowej czynności immunologicznej, odzwierciedlaną przez
zmniejszone stężenia prawidłowych immunoglobulin i zwiększoną podatność
na zakażenie.
Komórki szpiczaka mogą wzrastać również w postaci umiejscowionych guzów lub jako plazmocytoma. Takie plazmocytoma mogą być pojedyncze lub mnogie i ograniczone na terenie szpiku kostnego i kości (szpikowe) lub rozwijać się poza kośćmi, w tkankach miękkich. Plazmocytoma poza kośćmi określa się jako plazmocytoma pozaszpikowe.
W przypadku istnienia licznych plazmocytoma wewnątrz lub na zewnątrz kości, chorobę tę określa się także jako szpiczak mnogi.
Charakterystyczną właściwością komórek szpiczakowych jest wytwarzanie i uwalnianie (lub wydzielanie) białka monoklonalnego do krwi i/lub moczu. Białko monoklonalne nazywane jest również białkiem M, bialkiem szpiczaka, paraproteiną lub białkiem „piku”. Białko monoklonalne określa się jako „pik” w związku z jego charakterystycznym obrazem w elektroforezie białek, technice laboratoryjnej stosowanej do oddzielania i identyfikacji białek
Charakterystyczną właściwością komórek szpiczakowych jest wytwarzanie i uwalnianie (lub wydzielanie) białka monoklonalnego do krwi i/lub moczu. Białko monoklonalne nazywane
jest również białkiem M, bialkiem szpiczaka, paraproteiną lub białkiem „piku”. Białko
monoklonalne określa się jako „pik” w związku z jego charakterystycznym obrazem w elektroforezie białek, technice laboratoryjnej stosowanej do oddzielania i identyfikacji białek.
Zespół Cushinga (syndroma Cushing, Cushing's syndrome) - to zespół objawów związanych z występowaniem podwyższonego poziomu (lub innych steroidów ) w . Najczęstszą przyczyną występowania zespołu Cushinga jest długotrwałe podawanie w leczeniu innych chorób.
Choroba Cushinga (łac. morbus Cushing) - jest stanem chorobowym powodującym identyczne objawy chorobowe, spowodowane jest jednak nadmiernym wydzielaniem przez .
Objawy chorobowe
przyrost masy ciała i w następstwie ; otyłość cushingoidalna - nagromadzenie na karku, w okolicach nadobojczykowych, twarzy (tzw. twarz księżycowata) i
ścieńczenie skóry, szerokie na skórze brzucha, ud, pośladków, piersi i niekiedy ramion, o barwie purpurowoczerwonej
zaburzenia miesiączkowania
zaburzenia emocjonalne (depresja, chwiejność emocjonalna, upośledzenie czynności poznawczych, zaburzenia snu)
osłabienie siły mięśniowej związane z zanikiem spowodowane działaniem glikokortykosterydów
charakterystyczna budowa ciała - otłuszczenie twarzy i tułowia i chude i
u dzieci - opóźnienie wzrostu kostnego z następową
Przyczyny
każde długotrwałe stosowanie glikokortykosterydów (lub ACTH) w przebiegu leczenia innych chorób (np. , , )
hiperkortyzolizm endogenny zależny od ACTH
guz przysadki wydzielający ACTH (choroba Cushinga)
hiperkortyzolizm niezależny od ACTH
gruczolak
przerost nadnerczy