CCF20090327007

746 E. BUDZISZ

Należy on do nowych leków cytostatycznych o właściwościach alkilujących. W badaniach in vitro wykazuje aktywność antyproliferacyjną i cytotoksyczność w stosunku do wielu typów nowotworów, między innymi glejaka złośliwego, czerniaka złośliwego, raka piersi, raka jajnika, raka stercza, międzybłoniaka opłucnej, niedrobnokomórkowego raka płuc, chłoniaka złośliwego, mięsaka oraz raka jelita grubego [32, 33]. Temozolomid został po raz pierwszy zsyntezowany w 1984 roku. Zbudowany jest, podobnie jak dakarbazyna, z pierścienia imidazolowego, ale ugrupowanie triazenowe jest zastąpione pierścieniem tetrazynowym. Jest zaliczany do proleków, a do jego aktywacji nie jest potrzebne przejście przez procesy metabolizmu wątroby. Po absorpcji w przewodzie pokarmowym ulega samoistnej, spontanicznej hydrolizie pod wpływem sprzyjających warunków środowiska do aktywnego metabolitu MTIC (metylotetrazeno-l-ylo-imidazolo-4-karboksyamidu), hamującego wbudowywanie nukleotydów purynowych do DNA, co w efekcie prowadzi do zahamowania replikacji DNA. Temozolomid ma pewną przewagę nad popularnie stosowaną dakarbazyną, gdyż można go podawać doustnie, co zwiększa komfort pacjentów. Najwyższą aktywność temozolomid wykazuje w przypadku leczenia glejaków złośliwych i czerniaka złośliwego, ma podobną lub nieco wyższą skuteczność przy wyraźnie lepszym profilu toksyczności niż dakarbazyna [34]. Wśród chorych leczonych temozolomidem z powodu zmian przerzutowych czerniaka złośliwego rzadziej ujawniały się przerzuty do mózgowia. Może to świadczyć o tym, że temozolomid zapobiega rozwojowi przerzutów do mózgu, być może na skutek dobrego przenikania do OUN i niszczenia potencjalnych ognisk mikroprzerzutów [35], Ponadto związek ten wykazuje większą fotoodporność, co znów daje mu przewagę nad dakarbazyną. Badania kliniczne dowiodły, iż temozolomid jest skutecznym lekiem w walce z czerniakiem skóry, i zachęciły do zbadania jego możliwości transportu przez skórę. W tym celu zsyntetyzowano serię estrów temozolomidu, będących prolekami według schematu przedstawionego poniżej (Schemat 4) [36]. W cząsteczce temozolomidu grupę amidową zastąp i ono funkcją estrową. Stwierdzono, że wprowadzenie sterycz-nie dużych podstawników w grupie estrowej (związki 12a-f) zwiększa lipofilowość cząsteczek i powoduje wzrost aktywności przeciwnowotworowej.

NIL

O

N.

o

•^_N NaNOj/HjSO,

I -► N

N

OH

No

'N RBr/TFA

I -

.N

O

T

o

'CH,

Y

o

'CH,

Nx N

N. I I

o

U    12a-f

R = -OCH₃. -OC₂H₅, -OC3H7, -OC4H9. -OC5H11, -OC₆H,3

Schemat 4. Synteza nowych pochodnych temozolomidu

Próby in vitro, przeprowadzone na wyselekcjonowanych liniach komórkowych czerniaka, pokazały jednakową efektywność temozolomidu, kwasu temozolomido-wego (11) i estru heksylowego temozolomidu (12f). Zbadano wrażliwość estrów na enzymatyczną hydrolizę i ich efektywność w aplikacji przezskórnej. Wykazano, że estry efektywnie dyfundują przez skórę szczura, a ester heksylowy okazał się najskuteczniejszy. Aplikacja 5% estru etylowego w roztworze DMSO na skórę myszy powodowała znaczącą inhibicję wzrostu nowotworu. Te wyniki sugerują, iż estry temozolomidu mogą stanowić efektywną alternatywę dla temozolomidu w leczeniu nowotworów skóry [36].

Wśród leków o działaniu podobnym do związków alkilujących znajduje się cisplatyna (13) i jej pochodna karboplatyna (14). Obydwa leki znalazły zastosowanie w leczeniu przerzutowego czerniaka złośliwego. Szczególnie często stosuje się eisplatynę w terapiach skojarzonych z dakarbazyną lub lomustyną.

13    14

Rysunek 6. Struktura cisplatyny (13) i karboplatyny (14)

Cisplatyna, cA-diaminodichloroplatyna(II), została w 1978 zarejestrowana jako lek onkostatyczny w chemioterapii nowotworów jądra i jajnika [37], Współcześnie cisplatyna stosowana jest powszechnie w chemioterapii wielu typów nowotworów, między innymi raka jądra, jajnika, drobno- i niedrobnokomórkowego raka płuc, ziarnicy złośliwej, czerniaka, raka sutka, szyjki macicy, endometrium, raka skóry, gruczołu krokowego i żołądka [38], Mimo tak szerokiego spektrum działania, podstawowym problemem w stosowaniu cisplatyny są wywoływane przez niąskutki uboczne, wśród nich nefrotoksyczność, a nerki są bardzo ważnym narządem wewnętrznym, odpowiedzialnym za wydzielanie substancji zarówno endogennych, jak i egzogennych. Wiele leków przeciwnowotworowych, w tym analogi cisplatyny, działają nefro-toksycznie i mogą wywoływać ostrą lub przewlekłą niewydolność nerek. Nerki nie są w stanie usuwać produktów rozpadu komórek spowodowanych działaniem cytostatyki!, dlatego w czasie terapii zachodzi konieczność silnego nawadniania, zarówno dożylnego, jak i doustnego. Inne skutki uboczne to: neurotoksyczność, mielotok-syczność (prowadząca do rozwoju leukopenii, trombocytopenii i anemii), zaburzenia żolądkowo-jelitowe, ototoksyczność oraz zaburzenia w wydzielaniu hormonu antydiuretycznego [39], Celem syntezy leków przeciwnowotworowych, analogów cisplatyny „drugiej generacji”, jest przede wszystkim zmniejszenie nefrotoksycz-