CCF20090327009

750 E. BUDZISZ

w terapii wielu typów nowotworów, między innymi w zaawansowanym stadium czerniaka złośliwego [52], Niestety, podobnie jak inne leki przeciwnowotworowe, wywołuje działania niepożądane takie jak: supresja szpiku, nudności i wymioty, biegunki, bóle mięśni i stawów oraz duszność. Początkowo utyskiwano preparat z kory cisa zachodniego, ale leczenie jednego pacjenta wymagało wycięcia około sześciu ponad stuletnich drzew, dlatego wprowadzono do lecznictwa jego pochodną Docetaksel (17) (Taxotrete) (Rys. 8), pozyskiwany z igieł cisa europejskiego (Taxus baccata) [53]. Różnica w budowie dotyczy dwóch bocznych grup przy atomach 10 i 13. Docetaksel jest półsyntetyczną pochodną 10-deacetylobakatyny. Podobnie jak paklitaksel, jest związkiem lipofilnym, nierozpuszczającym się W wodzie, w porównaniu z paklitakselem posiada 2 razy większą aktywność antyrrUtotyczną [54], Lek ten stosuje się dożylnie w dawce 75-100 mg/m², we wlewie kroplowym co 3 tygodnie. Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym docetaksel u jest krótkotrwała, łatwo poddająca się leczeniu neutropenia. Mogąrówtueż pojawić się objawy neurotoksyczności oraz nudności i wymioty, i biegunka, ponadto zdarzają się reakcje skórne, takie jak świąd, łuszczenie, nadmierne rogowacenie, oddzielanie się paznokci od łożyska. Zdarzają się również reakcje nadwrażliwości.

Rysunek 8. Struktura paklitakselu (16) i docetakselu (17)

Charakterystycznym dla docetakselu działaniem niepożądanym jest zespół retencji płynów, przejawiający się obrzękami obwodowymi, wysiękami w jamie opłucnej, a także przyrostem masy ciała [55].

Taksany są związkami o słabej rozpuszczalności w wodzie, w związku z tym potrzebują niejonowego rozpuszczalnika, dzięki któremu mogą uzyskać odpowiednie stężenie lecznicze. Prowadzone są więc prace nad nowymi postaciami taksa-nów. Do klinik wprowadzono nową pochodną paklitakselu: Tatf°prexin-DHA (18) (Rys. 9) [56], ABI-007 (Abraxane) i odmianę docetakselu D-PSF-

Taxoprexin-DHA jest związkiem zawierającym w cząsteczce, oprócz fragmentu paklitakselu, lipofilowy fragment kwasu dekozaheksaenowego, należącego do kwasów co-3. Wprowadzenie do cząsteczki lipofilowego fragmentu Kwasu tłuszczowego ma na celu ułatwienie wniknięcia związku w komórkę nowotworową [57].

18

Rysunek 9. Struktura Taxoprexinu-DHA (18)

ABI-007 jest cząsteczką paklitakselu stabilizowaną albuminą.

W chwili obecnej duże nadzieje łączy się z nową pochodną paklitakselu o symbolu BMS-184476 (19), którego syntezę przedstawiono na Schemacie 5 [58]. Związek ten wykazuje szersze spektrum działania niż paklitaksel i wyróżnia się lepszą od związku macierzystego rozpuszczalnością w warunkach fizjologicznych. W wyniku kilkuetapowej reakcji, do macierzystego paklitakselu wprowadzono funkcję tioeterową, powodującą wzrost lipofilowości cząsteczki i lepszą wchłanialność leku [59].

Schemat 5. Synteza nowego taxoidu o symbolu BMS-184476 (19)

Spośród związków pod względem budowy nie należących do taksanów, ale wykazujących podobny mechanizm działania, należy wymienić epothilone A (20) i B (21) i dczoksycpothilane B (22) (Rys. 10), diskodermolid (23) (Rys. 11) oraz jego analog o większej stabilności metabolicznej BMS-247550. Mniej zaawanso-