Zespół jest choroba dziedziczącą się w sposób autosomalnic dominujący (gen VHL zlokalizowany jest w chromosomie 3p25, a jego mutacje obserwuje się raz na 35 000 urodzeń.
Gen VHL należy do kategorii supresorów nowbtworów, a białko Vhl bierze udział w transkrypcji i—
wytwarzaniu cenników wzrostu.
Mutacje genu VHL indukują zaburzenia cyklu komórkowego i w efekcie niekontrolowanego namnażania komórek.