© Artroskopia i Chirurgia Stawów, 2008; 4(4): 40-47 www.artroskopia.org
© Arthroscopy and Joint Surgery, 2008; 4(4): 40-47
Received: 2008.12.10
Effect of non-steroid anti-inflammatory drugs on
Accepted: 2008.12.16
Published: 2008.12.30
synostosis and osteointegration of endoprostheses
Wpływ niesteroidowych leków przeciwzapalnych na zrost
kostny oraz osteointegracjÄ™ endoprotez
Tomasz Mitek1, A
ukasz Nagraba1, Artur Stolarczyk1,2
1
Department of Orthopedics and Rehabilitation, 2nd Medical Faculty, Medical University of Warsaw, Warsaw,
Poland
2
Department of Clinical Rehabilitation, Physiotherapy Division, 2nd Medical Faculty. Medical University of Warsaw,
Warsaw, Poland
Summary
Background: The paper contains a systematic review of the literature concerning the effect of non-steriodal anti-
inflammatory drugs (NSAIDs) on synostosis and osteointegration of endoprostheses.
Material/Methods: The review includes the relevant publications (to November 2008) found in medical databases:
Medline, Cochrane Database of Systematic Reviews and Blackwell-Synergy. Controlled clinical stud-
ies and analyses based on animal models were taken into consideration.
Results: The results of the review demonstrated numerous publications reporting an unfavorable effect of
NSAIDs on bone healing and osteointegration of implants in animal models. The conclusions were
based primarily on imaging studies (radiography) and histological analyses of bone tissue. A tool
commonly used for assessment of osteointegration was BHC (Bone Harvest Chamber). Observations
based on animal models were usually of short duration  several weeks.
Clinical studies on human subjects were also analyzed. They usually included patients after to-
tal hip replacement (THR) and the follow-up period durations ranged from 6 months to 6 years.
Indomethacin was the most commonly used NSAID (3 studies). In the other ones, diclofenac,
ibuprofen and celecoxib were used. The analyzed studies did not demonstrate adverse effects of
NSAIDs on osteointegration of implants and frequency of their displacements.
Conclusions: Animal studies allowed to demonstrate the effect of inflammatory processes on bone healing and
osteointegration of implants. Their results indicated an unfavorable effect of NSAIDs on both these
processes. However, these observations have not been confirmed by clinical studies on patients af-
ter total hip replacement. ON the basis of the analyzed studies concerning patients after THR, it
can be concluded that NSAIDs are safe drugs which do not increase the probability of prosthesis
displacement.
key words: non-steroidal anti-inflammatory drugs " total hip replacement " synostosis
słowa kluczowe: niesteroidowe leki przeciwzapalne " endoprotezoplastyka stawu biodrowego " zrost kostny
Full-text PDF: http://www.artroskopia.org/fulltxt.php?ICID=879314
Word count: 2377/2669
Tables:  -/
Figures: 
References: 29
Author s address: A
ukasz Nagraba, Department of Orthopedic Surgery and Rehabilitation, 2nd Medical Faculty of Warsaw Medical
Adres autora: University, Kondratowicza 8 Str., 03-242 Warsaw, Poland, e-mail: [e-mail]
40
-
-
-
-
-
Arthroscopy and Joint Surgery, 2008; 4(4): 40-47 Mitek T et al  Effect of non-steroid anti-inflammatory drugs on synostosis&
WST
P BACKGROUND
Obluzowywanie się endoprotez jest jednym z najważniejszych Failures of implant osteointegration are one of the most se-
powikłań dotyczących pacjentów poddanych endoprotezo- rious complications of total hip replacement (THR). In or-
plastyce stawu biodrowego. W celu zmniejszenia ryzyka wy- der to reduce the risk of such complications, New prosthe-
stępowania tego powikłania wprowadza się nowe rodzaje en- ses are introduced, cements used during the procedure as
doprotez, ulepsza się właściwości cementów kostnych oraz well as surgical techniques are improved. However, not only
udoskonala się technikę operacyjną. Jednak wpływ na oblu- factors associated with the implant itself and the surgical
zowywanie siÄ™ endoprotezy majÄ… nie tylko czynniki zwiÄ…za- technique, but also the properties of bone tissue affect the
ne z samym implantem i procesem operacyjnym ale również outcome of THR. Such factors as osteoporosis and effects
czynniki związane z tkanką kostną. Obecnie dużą wagę przy- of certain drugs are now considered to be very important.
kłada się do takich czynników jak osteoporoza oraz wpływ le- Indispensable elements of the therapy of THR patients are
ków. Jednym z nieodzownych elementów terapii pacjentów po analgesic and anti-inflammatory agents. The most common-
THR są leki przeciwbólowe i przeciwzapalne. Najczęściej sto- ly used drugs of the latter group are NSAIDs. In addition to
sowane są w tym przypadku leki z grupy NLPZ. Oprócz dzia- analgesic effect, an important advantage of these drugs is
łania przeciwbólowego istotną zaletą tych leków jest ich pre- prevention of ectopic bone formation [1,2]. Despite wide
wencja w powstawaniu ektopowej tkanki kostnej [1,2]. Mimo, use of NSAIDs, they are not free of side effects. All physi-
że leki są tak szeroko stosowane, nie są one również wolne cians remember about potential gastrointestinal complica-
od powikłań. Wszyscy lekarze pamiętają o działaniach nie- tions associated with their administration. Recent studies
pożądanych NLPZ ze strony układu pokarmowego. W ostat- report a hazard not mentioned previously, which is the ef-
nich latach pojawiły się doniesienia o niewymienianym do fect of NSAIDs on bone healing and repair. In vitro and ani-
tej pory zagrożeniu związanym z zastosowaniem NLPZ, ja- mal studies have demonstrated disturbed bone healing and
kim jest wpływ na procesy naprawcze tkanki kostnej. W ba- osteointegration processes. In view of these data, especial-
daniach in vitro oraz na modelu zwierzęcym zaobserwowano ly in patients after THR, attention should be paid to one
zaburzenie gojenia się złamań oraz osteointegracji. W świetle more potential adverse effect, i.e. interaction with growth
tych doniesień, zwłaszcza u pacjentów po THR trzeba zwró- of bone tissue into the implant material and consequent
cić uwagę na jeszcze jedno możliwe działanie niepożądane possibility of prosthesis displacement.
a mianowicie wpływ na wrastanie tkanki kostnej w materiał
endoprotezy i na dalszą możliwość jej obluzowania.
MATERIAA
I MATODA MATERIAL AND METHODS
Dokonano systematycznego przeglÄ…du publikacji naukowych A systematic review of publications concerning the effect of
dotyczących wpływu niesteroidowych leków przeciwzapal- non-steroidal anti-inflammatory drugs on bone healing with
nych na procesy gojenia się tkanki kostnej ze szczególnym particular emphasis on osteointegration of endoprostheses
uwzględnieniem oddziaływania na integrację endoprotez was carried out. The following databases were searched for
z tkankÄ… kostnÄ…. W tym celu przeszukano bazy elektronicz- relevant papers: Medline, Cochrane Database of Systematic
ne: Medline, Cochrane Database of Systematic Reviews oraz Reviews and Blackwell-Synergy. Controlled clinical studies
Blackwell-Synergy. Uwzględniano kontrolowane badania kli- and analyses based on animal models written in English and
niczne oraz analizy stworzone na modelu zwierzęcym opubli- Polish and published until the end of November 2008 were
kowane do listopada 2008 r. włącznie. W przeglądzie brano taken into consideration.
pod uwagę publikacje w języku angielskim i polskim.
The results of animal studies were based primarily on ra-
Wyniki badań na modelu zwierzęcym opierały się głównie diographic imaging and histological analysis of osseous
na badaniach obrazowych Rtg oraz analizach histologicz- tissue. Osteointegration was assessed using BHC (Bone
nych tkanki kostnej. Powszechnie używanym narzędziem do Harvest Chamber). Observations of the animals lasted usu-
oceny osteointegracji był BHC (Bone Harvest Chamber). ally from 2 to 6 weeks and the used drugs included cox-
Obserwacje na zwierzętach trwały zwykle 2 do 6 tygodni ibs (parecoxib, rofecoxib, celecoxib), etodolac, ketoro-
a używane leki to: koksyby (parekoksyb, rofekoksyb, cele- lac, meloxicam.
koksyb), etodolak, ketorolak, meloxicam.
The analyses of clinical studies carried out on human sub-
Uwzględnione publikacje badań klinicznych na ludziach oka- jects turned out to be scarce. In most cases they concerned
zały się nieliczne. Dotyczyły zwykle pacjentów po endopro- patients after THR, followed up for a period ranging from
tezoplastyce stawu biodrowego, a kres obserwacji wahał się 6 months to 6 years. The most commonly used NSAID was
od 6 miesięcy do 6 lat. Najczęściej stosowanym NLPZ w ba- indomethacin (3 studies). In the remaining ones, the pa-
daniach była indometacyna (3 badania). W pozostałych sto- tients received diclofenac, ibuprofen and celecoxib.
sowano diklofenak, ibuprofen oraz celekoksyb.
Wpływ cyklooksygenazy na tkankę kostną Effect of cyclooxygenase on the bone
Gojenie tkanki kostnej jest złożonym procesem rekruta- Bone healing is a complex process involving recruitment,
cji, proliferacji i w końcu różnicowania macierzystych ko- proliferation and finally differentiation of mesenchy-
mórek mezenchymalnych do chondrocytów i osteoblastów. mal progenitor cells to chondrocytes and osteoblasts.
Kostnieniu śródchrzęstnemu towarzyszy kostnienie błonia- Ossification within the cartilage is accompanied by mem-
41
-
-
-
-
-
Artroskopia i Chirurgia Stawów, 2008; 4(4): 40-47 Mitek T i wsp.  Wpływ niesteroidowych leków przeciwzapalnych na zrost kostny&
ste, w wyniku którego tkanka kostna formowana jest bezpo- branous ossification, as a result of which bone tissue is
średnio ze zróżnicowanych osteoblastów [3]. Proces naprawy formed directly from differentiated osteoblasts [3]. Bone
kości jest efektem złożonych oddziaływań biochemicznych repair processes result from complex biochemical inter-
angażujących liczne szlaki przekaz
nictwa sygnałów oraz wie- actions, in which many signal transmission pathways and
le typów komórek. Należy pamiętać, że to właśnie uraz i to- many cells are involved. It should be taken into consider-
warzyszÄ…ca mu odpowiedz
zapalna inicjujÄ… procesy napraw- ation that trauma and associated inflammatory response
cze. Liczne badania wykazały, iż elementem reakcji zapalnej initiate the repair processes. Numerous studies have dem-
wpływającym na tworzenie i resorpcję kości są prostaglandyny. onstrated that prostaglandins are an element of inflamma-
Kluczowym enzymem w procesie produkcji prostaglandyn jest tory reaction affecting bone formation and resorption. The
cyklooksygenaza, występująca w dwóch formach (Cox-1, Cox- key enzyme involved in the production of prostaglandins is
2), kodowanych przez dwa oddzielne geny. Najważniejszym cyclooxygenase, occurring in two forms (Cox-1, Cox-2), en-
enzymem regulującym metabolizm kości po urazie/operacji coded by two separate genes. The most important enzyme
jest cyklooksygenaza 2. W wielu badaniach opisano stymulu- regulating bone tissue metabolism after a trauma/surgi-
jący wpływ COX-2 zarówno na osteoklastogenezę oraz oste- cal procedure is cyclooxygenase 2. Many studies describe
olizÄ™ [4] jak i (poprzez PGE2) na procesy formowania ko- the stimulating effect of COX-2 both on osteoclastogene-
ści [5,6]. Dotychczasowe analizy genetyczne wskazują na rolę sis and osteolysis [4] and (PGE2-mediated) on bone for-
konkretnych receptorów dla prostaglandyny PGE2 w regula- mation processes [5,6]. The genetic analyses performed
cji metabolizmu kości. Receptory typu EP2 i EP4 odpowia- to date indicate the role of certain PGE2 receptors In the
dajÄ… za procesy anaboliczne w tkance kostnej [7,8]. IstniejÄ… regulation of bone metabolism. EP2 and EP4 type recep-
również doniesienia mówiące o głównej roli receptora EP4 tors are responsible for anabolic processes In the osseous
w procesach resorpcji kości w przebiegu reumatoidalnego tissue [7,8]. There are also reports concerning the main
zapalenia stawów [9,10]. Obrazu całościowego wpływu cyklo- role of EP4 receptor In bone resorption processes observed
oksygenazy 2 na przebudowę tkanki kostnej dopełniają do- In the course of rheumatoid arthritis [9,10]. The overall
niesienia o kluczowości tego enzymu w procesach resorpcji view of Cox-2 effect on bone remodeling is supplement-
kości w odpowiedzi na PTH oraz witaminę D3 [11]. ed by the reports concerning the key role of the enzyme
in bone resorption processes in response to PTH and vi-
Jedno z najważniejszych badań dotyczących wpływu COX-2 tamin D3 [11].
na gojenie się tkanki kostnej przeprowadził na modelu zwie-
rzęcym Zhang i wsp. Autorzy przebadali 3 grupy myszy, One of the important studies concerning the effect of
u których w warunkach kontrolowanych doprowadzono COX-2 on bone healing was carried out on an animal mod-
do złamania kości piszczelowej. Pierwsza grupa składała się el by Zhang et al. The authors analyzed 3 groups of mice
z osobników o dzikim genotypie, w grupie drugiej i trzeciej subjected to tibial fractures under controlled conditions.
dokonano  zakłócenia czynności genu kodującego odpo- Group I consisted of wild genotype animals, In Groups II
wiednio Cox-1 oraz Cox-2. Uwapniona kostnina była widocz- and III the investigators  interfered with the function of
na na zdjęciach rtg po 14 dniach od złamania u 14 spośród genes encoding Cox-1 and Cox-2, respectively. Calcified
15 myszy typu dzikiego i zaledwie u 5 z 14 myszy, u których callus was visible on X-ray 14 days after fracture in 14/15
wyłączono aktywność Cox-2. Po 21 dniach radiograficzne ce- wild type mice and only in 5/14 mice with inactivated Cox-
chy zrostu kostnego występowały u 8/10 osobników z grupy 2. After 21 days, radiographic signs of synostosis were seen
pierwszej i zaledwie 3/8 z grupy COX-2  / . Różnice te oka- in 8/10 animals In Group I and only 3/8 in the COX-2  /
zały się istotne statystycznie (P<0,01). W grupie z nieczyn- group. The differences were statistically significant. In the
nym COX-1 wyniki radiologiczne były zbliżone do tych uzy- group with inactivated COX-1, the radiological findings
skanych w grupie pierwszej. W analizie histologicznych cech were similar to those obtained in Group I. Histological fea-
gojącego się złamania nie odnotowano różnic po siedmiu tures of healing fractures demonstrated no differences af-
dniach. Natomiast po 14 dniach w grupie pierwszej opisywa- ter 7 days. However, after 14 days formation of new bone
no tworzenie nowej tkanki kostnej w periosteum, zewnÄ…trzsz- tissue in the periosteum, outside the marrow cavity and to-
pikowo oraz całkowitą eliminację tkanki chrzęstnej z okolicy tal elimination of chondrous tissue from the fracture site
szczeliny przełomu. U myszy bez aktywności COX-2 występo- was observed in Group I. In COX-2  / mice, mesenchy-
wał natomiast istotnie mniejszy stopień zróżnicowania ko- mal cells were less differentiated into osseous tissue in the
mórek mezenchymalnych w tkankę kostną w rejonie jamy region of the marrow cavity and limited osteogenesis was
szpikowej oraz zmniejszone kościotworzenie w periosteum. seen in the periosteum. The presence of residual chon-
Zwracała również uwagę obecność przetrwałej tkanki chrzęst- drous tissue in the fracture site region was also notable.
nej w okolicy szczeliny przełomu. Dodatkowo u osobników Additionally, COX-2  / animals demonstrated osteogen-
COX-2  / zaobserwowano zmniejszone o 75% formowa- esis in response to resorptive post-inflammatory damage
nie tkanki kostnej w odpowiedzi na resorpcyjne uszkodze- after implantation of titanium particles into the calvaria
nie pozapalne w reakcji na wszczepione w okolicÄ™ sklepienia bone reduced by 75%. His fact seems to be very impor-
czaszki czÄ…steczki tytanu. Fakt ten wydaje siÄ™ niezwykle istot- tant because similar processes can take place when endo-
ny gdyż podobne procesy mogą mieć miejsce podczas inte- prosthesis elements are integrated with the surrounding
gracji elementów endoprotezy z tkanką kostną [12]. bone tissue [12].
Wpływ NLPZ na gojenie się złamań na modelu Effect of NSAIDs on fracture healing in animal models
zwierzęcym
Bone healing process consists of three main phases: inflam-
Proces gojenia się tkanki kostnej składa się z trzech głównych mation, repair and remodeling. Cox-2 inhibitors, active in the
faz: zapalnej, naprawczej i przebudowy. Inhibitory Cox-2 dzia- inflammation phase, interfere with the inflammatory process-
42
-
-
-
-
-
Arthroscopy and Joint Surgery, 2008; 4(4): 40-47 Mitek T et al  Effect of non-steroid anti-inflammatory drugs on synostosis&
Å‚ajÄ…c w fazie zapalnej interferujÄ… z procesami zapalnymi (ogra- es (limited in time) which are very important for initiation
niczonymi w czasie), które są niezwykle istotne w zapocząt- of bone healing. Therefore, even a short period of selective
kowywaniu gojenia kości. Tak więc nawet krótki okres użycia COX-2 inhibitor administration may pose a risk of delayed
selektywnych COX-2 inhibitorów może stanowić ryzyko opóz
- synostosis [13]. To check the reliability of such a hypothesis,
nienia zrostu kostnego [13]. Aby określić trafność takiego przy- Endo et al. conducted an animal study, involving administra-
puszczenia Endo i wsp. przeprowadzili badanie na modelu tion of standardized dosed of etodolac (a selective COX-2 in-
zwierzęcym, w którym standaryzowana dawka etodolaku (se- hibitor) to Wistar rats which had a wire K introduced into the
lektywny inhibitor COX-2) była podawana szczurom Wistar, femoral shaft from the intertrochanteric space, and then un-
u których od przestrzeni międzykrętarzowej wprowadzono do derwent a fracture of the femoral shaft. In the first group, et-
kości udowej drut K, a następnie wytworzono złamania trzonu. odolac was administered for 3 postoperative weeks, in the sec-
W pierwszej grupie etodolak podawano przez 3 tyg po zabie- ond  for only one week after the surgery and in the third one
gu, w grupie drugiej  jedynie przez pierwszy tydzień po zabie-  only in the third postoperative week. The fourth group con-
gu, natomiast w grupie trzeciej  jedynie w trzecim tygodniu sisted of control animals. After 3 weeks, the animals under-
po zabiegu. Grupę czwartą stanowiła grupa kontrolna. W ba- went radiological examinations assessing periosteal reaction,
daniu radiologicznym, w którym oceniano reakcję okostno- synostosis and bone remodeling. Good results were observed
wÄ…, zrost kostny oraz przebudowÄ™ kostnÄ… po 3 tyg. zaobserwo- in groups III and IV, whereas groups I and II demonstrated
wano dobre wyniki w grupach III i IV. Natomiast w grupach poor bone healing. The differences were statistically signidi-
I i II odnotowano słaby zrost kostny. Różnice te były istotne cant (P<0.05). Additionally, mechanical assessment demon-
statystycznie na poziomie P<0,05. Ocena mechaniczna ujaw- strated the lowest strength of the femur in three-point bend
niła w grupie I również najmniejszą wytrzymałość kości udo- test in group I. In conclusions based on the obtained results,
wej w trzypunktowym teście zginania. Podsumowując uzyskane the authors emphasized unfavorable effect of selective Cox-
wyniki autorzy podkreślili zależność niekorzystnego działania 2 inhibitors, dependent on the time of administration. The
selektywnych inhibitorów Cox-2 na zrost kostny od czasu ich effect was most pronounced if the drugs were administered
podania. Efekt ten najsilniej był wyrażony jeśli leki stosowane in the early postoperative period (week 1).
były w pierwszym okresie (1 tydzień) po złamaniu.
In addition to its crucial role in the early phase of osteo-
Enzym Cox-2 oprócz podstawowej roli we wczesnej fazie oste- genesis, Cox-2 also plays an important role during the lat-
ogenezy pełni równie ważną funkcję w fazach póz
niejszych er phases when it supports maturation of osteoblasts [14].
gdzie wspomaga dojrzewanie osteoblastów [14]. Odpowiednio Appropriately long observation period after formation of
długi okres obserwacji po wytworzeniu ubytku w kościach skle- bone defects in rat skull calvaria was used in the study by
pienia czaszki szczurów zastosował w swoim badaniu Gurgel Gurgel et al. A selective Cox-2 inhibitor  meloxicam was
i wsp. W dwóch grupach osobników stosowano selektywny used in two groups of animals for 14 and 45 days, respec-
inhibitor Cox-2  meloxicam przez 14 oraz 45 dni a uzyska- tively, and the obtained radiological and histological results
ne radiologiczne i histologiczne wyniki porównano z odpo- were compared with appropriate control groups. A statisti-
wiednimi grupami kontrolnymi. Istotna statystycznie różnica cally significant difference (P<0.05) in favor of the control
(P<0,05), na korzyść grupy kontrolnej, w ilości wypełniającej group with respect to new bone tissue formation in the de-
ubytek formacji kostnej zauważalna była już po 2 tygodniach. fect was noticeable as early as after 2 weeks. After 45 days,
Po 45 dniach w grupach kontrolnych brzegi ubytku były po- the margins of the defects were connected by newly formed
Å‚Ä…czone przez nowo uformowanÄ… tkankÄ™ kostnÄ…, natomiast bone tissue in the control groups, whereas in the rats treated
wśród osobników leczonych meloxicamem opisywano obraz with meloxicam their presentation was similar to the images
podobny jak po 14 dniach leczenia ze zredukowanÄ… formacjÄ… obtained after 14 days with reduced bone formation. As in-
kostną. Uzyskane wyniki sugerują, iż najwyższa aktywność oste- dicated by these results, the highest activity of osteogenesis
ogenezy występuje podczas pierwszych 15 dni od urazu [15]. occurs during the first 15 days after the trauma [15]. The
Związek procesów naprawczych kości w tym okresie zdają się data concerning bone repair processes in that period seem
potwierdzać inne badania mówiące o wysokim poziomie pro- to be confirmed by other studies, indicating high prosta-
staglandyn od 3 do 14 dnia po złamaniu [16]. Jak odnotowali glandin levels from day 3 to day 14 after fractures [16]. As
autorzy w tym właśnie okresie (pierwsze 2 tygodnie po złama- noted by the authors, in the same period (the first 2 weeks
niu) również ekspresja mRNA enzymu COX-2 była większa, after fracture) the expression of mRNA for COX-2 was high-
natomiast poziom mRNA COX-1 pozostawał stały. er, while the level of COX-1 mRNA was stable.
Obserwacje te potwierdzajÄ… wyniki uzyskane przez Dimmen These observations are confirmed by the results of Dimmen
i wsp., którzy mierzyli gęstość kości BMD u szczurów, u któ- et al., who measured bone density (BMD) in rats treated with
rych przez 7 dni po złamaniu kości piszczelowej podawano pa- parecoxib for 7 days after tibial fracture. Such animals dem-
rekoksyb. Osobniki takie wykazywały w porównaniu do grupy onstrated, in comparison with controls, lower bone densi-
kontrolnej mniejszą gęstość kości w miejscu złamania w ciągu ty at the fracture site during the first 2 weeks. In the subse-
pierwszych 2 tygodni. W kolejnych tygodniach jednak różni- quent weeks (3 6), only borderline BMD differences were
ce BMD były jedynie graniczne (3 6 tyg) aby w końcu spaść noted, which then fell below the level of ststistical signifi-
poniżej progu istotności statystycznej (>6 tyg) [17]. cance (>6 weeks) [17].
Wpływ NLPZ na osteointegrację implantów na modelu Effect of NSAIDs on osteointegration of implants in
zwierzęcym animal models
Równie ważnym zagadnieniem, co wpływ NLPZ na zrost kost- The effect of NSAIDs on incorporation of synthetic implants
ny, jest ich oddziaływanie na proces inkorporacji materiałów is as important as their effect on synostosis. Goodman et
43
-
-
-
-
-
Artroskopia i Chirurgia Stawów, 2008; 4(4): 40-47 Mitek T i wsp.  Wpływ niesteroidowych leków przeciwzapalnych na zrost kostny&
syntetycznych. W badaniu Goodman i wsp. wszczepiono zwie- al. implanted to laboratory animals BHC (Bone Harvest
rzętom laboratoryjnym BHC (Bone Harvest Chamber)  urzą- Chamber)  a device allowing to collect the bone tissue in-
dzenie pozwalajÄ…ce na pobranie tkanki kostnej przerastajÄ…cej growing the implant region, and then treated them with
okolice implantu, a następnie podawano rofekoksyb w różnym rofecoxib for different periods of time after the implanta-
czasie od implantacji. W grupie osobników, w której podawa- tion. In the group of animals which received the drug for
no lek przez 6 tygodni po zabiegu zauważono istotnie mniej 6 weeks, the process of implant integration with bone tis-
zaawansowany proces przerastania wszczepu tkankÄ… kostnÄ… sue was less advanced in comparison with the control group
w porównaniu z grupą kontrolną (bez leku) [18]. (untreated) [18].
Podobne wyniki otrzymali O Keefe i wsp., których badanie Similar results were obtained by O Keefe et al., who inves-
dotyczyło inkorporacji przeszczepów kostnych stabilizowa- tigated incorporation of bone implants stabilized with in-
nych gwoz
dziem śródszpikowym w leczeniu ubytku kości tramedullary pins, used in the treatment of femoral de-
udowej [19]. Zarówno celekoksyb jak i ketorolak podawa- fects [19]. Both celecoxib and ketorolac administered for
ne przez 5 tygodni po zabiegu zmniejszały stopień wrasta- 5 weeks after the surgery reduced the extend of osteointe-
nia tkanki kostnej o blisko 60%. Badacze wykazali również, gration by nearly 60%. The authors demonstrated also that
że miejscowe podanie PGE2 zwiększało kościotworzenie na- local administration of PGE2 increased osteogenesis almost
wet dwukrotnie, co potwierdza centralnÄ… rolÄ™ tej prostaglan- twice, which confirms the central role of that prostaglandin
dyny w procesach naprawczych tkanki kostnej. in bone repair processes.
Co ciekawe niekorzystne działanie NLPZ na zrost kostny Interestingly, the adverse effect of NSAIDs on synostosis
okazało się (na modelu zwierzęcym) całkowicie odwracal- (in animal models) appeared to be completely reversible
ne poprzez miejscowÄ… aplikacjÄ™ czynnika wzrostu OP-1, in- by local application of OP-1  a growth factor inducing dif-
dukującego różnicowanie komórek mezenchymalnych do ferentiation of mesenchymal cells to osteoblasts. This in-
osteoblastów. Obserwacja ta może mieć niezwykle istotne formation can be very important for the development of
znaczenie w opracowywaniu metody minimalizacji wpływu method minimizing the effect of Cox inhibitors on bone
inhibitorów Cox na procesy regeneracyjne kości [20]. regeneration [20].
Wpływ NLPZ na integrację tkanki kostnej z endoprotezą Effect of NSAIDs on osteointegration of endoprostheses
Mimo licznych doniesień opierających się na modelach Despite many reports based on animal models indicating
zwierzęcych o niekorzystnym wpływie niesteroidowych le- unfavorable effects of NSAIDs on stable osteointegration
ków przeciwzapalnych na stabilne wrastanie tkanki kostnej of synthetic materials, there are only a few clinical studies
wokół materiałów syntetycznych, powstało jedynie niewie- demonstrating a similar effect in humans. Most frequently
le prac klinicznych wykazujących podobny wpływ u ludzi. such analyses concern the use of NSAIDs as prophylaxis of
Najczęściej analizy takie dotyczą zastosowania leków z gru- heterotopic ossifications in patients after total hip replace-
py NLPZ jako profilaktyki skostnień pozaszkieletowych ment. The majority of these studies are long-term and medi-
u pacjentów po endoprotezoplastyce stawu biodrowego. um-term observations of patients treated with indomethacin
Większość badań to długo i średnio terminowe obserwa- to prevent HO [21 24]. The authors of such publications
cje grup pacjentów, u których w prewencji HO stosowano noted good clinical results of the therapy, without any ra-
indometacynÄ™ [21 24]. Autorzy wymienionych publikacji diological or clinical signs of aseptic implant failure. Similar
odnotowali dobre wyniki kliniczne tego typu terapii bez suggestions come from the study by Wurnig et al., based on
radiologicznych czy też klinicznych objawów aseptycznego long-term (6 years) observation of patients after primary ce-
obluzowania endoprotezy. Podobne sugestie płyną z bada- mentless THR. Both in the group which received indometh-
nia Wurnig i wsp., które opierało się na długoterminowej acin as HO prophylaxix for 6 weeks and in the untreated
(6 lat) obserwacji pacjentów po pierwotnej bezcementowej group, the numbers of radiological changes in time and fre-
endoprotezoplastyce stawu biodrowego. W grupie, w której quencies of implant instability were similar [25].
stosowano profilaktykÄ™ HO indometacynÄ… przez 6 tyg. jak
i w grupie pacjentów bez profilaktyki ilość zmian radiolo- An interesting study was reported by Malik et al., who as-
gicznych w czasie jak i częstość występowania niestabilność sessed the effect of two factors on implant instability after
komponenty udowej były podobne [25]. THR. The first one was the use of NSAIDs, the second one
was tobacco smoking. Unfortunately, the study had some
Interesującą pracą jest badanie Malik i wsp., który ocenił limitations: it was retrospective and its conclusions were
wpływ dwóch czynników na częstość występowania obluzo- based on small patient populations. The study included 274
wania się endoprotezy u pacjentów po totalnej endoprote- patients, 224 of whom had complete medical records. The
zoplastyce stawu biodrowego. Pierwszym czynnikiem było control group consisted of 143 patients who were followed
stosowanie NLPZ, drugim palenie papierosów. Niestety ba- up for the average period of 14.6 years. The study group in-
danie to miało swoje ograniczenia: praca była przeprowa- cluded 81 observed, on the average, for 5,1 years. Among
dzona w sposób retrospektywny oraz wnioski oparte na ma- all the patients, 130 had never smoked, 69 were ex-smok-
Å‚ych grupach badawczych. Do badania zakwalifikowano 274 ers and 25 active smokers. In the study group, 13.6% were
pacjentów, z tego pełną dokumentację miało 224 pacjentów. smokers vs. 10.5% of smokers in the control group. As far
Do grupy kontrolnej zakwalifikowano 143 pacjentów, u któ- as the NSAIDs used are concerned, the patients were most
rych średni czas obserwacji wyniósł 14,6 roku. Do grupy ba- frequently treated with diclofenac and ibuprofen. The mean
danej włączono 81 pacjentów, średni czas obserwacji wyniósł duration of treatment in all the patients was: 3.4 years preop-
5,1 roku. Spośród wszystkich pacjentów 130 nigdy nie paliło eratively and 4.4 years postoperatively. After statistical analy-
44
-
-
-
-
-
Arthroscopy and Joint Surgery, 2008; 4(4): 40-47 Mitek T et al  Effect of non-steroid anti-inflammatory drugs on synostosis&
papierosów, 69 było ekspalaczami a 25 było palaczami czyn- sis, the authors concluded that NSAIDs and nicotinism have
nymi. W grupie badanej 13,6% pacjentów było palaczami no effect on the incidence of implant failures [26].
natomiast w grupie kontrolnej 10,5%. Pod względem sto-
sowania NLPZ, najczęściej był używany diklofenak oraz ibu- A prospective randomized study concerning the effect of
profen. Średni czas stosowania tych leków u wszystkich pa- indomethacin on implant integrity with the osseous tissue
cjentów wyniósł: przed operacją: 3,4 roku; po operacji: 4,4 was carried out by Trnka et al. The experimental group con-
roku. Autorzy po przeprowadzeniu analizy statystycznej po- sisted of 134 and the control group of 44 subjects. The pa-
stawili wniosek, iż NLPZ oraz nikotynizm nie mają wpływu tients in the experimental group were treated with indo-
na częstość obluzowywania się endoprotez [26]. methacin 100 mg/d for 14 days after the surgery, then the
subjects were observed for 60 months. During the final vis-
Prospektywne randomizowane badanie przeprowadził Trnka it, AP and lateral radiograms were performed, the patients
i wsp. zbadał on wpływ indometacyny na integralność endo- underwent physical examination and were asked to com-
protezy z tkanką kostną. Grupa badana liczyła 134 a grupa plete questionnaires concerning the quality of life. The ra-
kontrolna 44 osoby. Grupie badanej podawano indometa- diograms were analyzed for tissue transparency around the
cynÄ™ przez 14 dni po operacji 100 mg/dobÄ™. Czas obserwa- implant and for the presence of heterotopic ossifications.
cji wyniósł 60 miesięcy. Podczas końcowej wizyty wykonano The study demonstrated that a NSAID such as indometha-
zdjęcia Rtg AP + bok, przeprowadzono badanie fizykalne cin does not affect the frequency of implant displacement,
oraz poproszono o wypełnienie ankiet dotyczących jakości but it is an effective form of prophylaxis preventing forma-
życia. Zdjęcia radiologiczne zanalizowano pod kątem prze- tion of ectopic bone tissue [27].
zierności tkanki kostnej wokół endoprotezy oraz występowa-
nia skostnień pozaszkieletowych. Końcowe wyniki potwier- A study of very good quality was carried out by Lionberger
dziły, iż NLPZ jakim jest indometacyna nie ma wpływu na et al., who designer a prospective, randomized, double-blind
zwiększenie częstości obluzowywania się endoprotez nato- placebo-controlled clinical trial. The study enrolled 49 pa-
miast jest skuteczną metodą profilaktyki przeciwdziałającej tients, 24 in the experimental group (celecoxib 200 mg/
powstawaniu ektopowej tkanki kostnej [27]. d), 25 in the control group (placebo). The follow-up time
was 6 months. Postoperative control included radiography
Bardzo dobrą jakościowo pracę przeprowadził Lionberger of the reconstructed joint, densitometry, blood analysis  al-
i wsp. zaprojektował prospektywne randomizowane bada- kaline phosphatase level and urinalysis including the level
nie z podwójnie ślepą próbą kontrolowane placebo. Do ba- of NTx. None of the examinations demonstrated any differ-
dania zakwalifikowano 49 pacjentów. Grupa badana liczy- ences between the study groups. The study by Lionberger
ła 24 pacjentów (celekoksib 200 mg/d), grupa kontrolna et al. demonstrated that NSAIDs, In his case celecoxib, did
25 pacjentów (placebo). Czas obserwacji wyniósł 6 miesię- not affect adversely the integration of bone tissue with the
cy. Podczas kontroli pooperacyjnej wykonano Rtg opero- endoprosthesis [28].
wanego stawu, badanie densytometryczne, badanie krwi
 poziom fosfatazy alkalicznej oraz badanie moczu uwzględ- Besides purely clinical studies assessing the effect of NSAIDs
niające poziom NTx. W żadnym z badań nie uwidoczniono on poor integration of endoprostheses, clinical studies in-
różnicy między badanymi grupami. Badanie przeprowadzo- vestigating the effect of inflammatory processes on the oc-
ne przez Lionbergera pokazało, iż stosowanie NLPZ, w tym currence of this complication are carried out. Sabokbar et
przypadku celekoksibu nie wpływa niekorzystnie na inte- al. assessed the levels of prostaglandin E2, interleukins 6
gralność tkanki kostnej z endoprotezą [28]. and 8 in the synovial fluid collected from hip joints of pa-
tients implanted with endoprostheses. Twenty patients were
Oprócz czysto klinicznych prac badających wpływ NLPZów qualified for the study (12 with primary THR, 8 with revi-
na obluzowywanie siÄ™ endoprotez prowadzi siÄ™ prace kli- sion THR). The study demonstrated significant differenc-
niczne na temat wpływu procesu zapalnego na występowa- es between the levels of inflammatory mediators in both
nie tego powikłania. Taką pracę przeprowadził Sabokbar groups. The patients who underwent revision arthroplas-
i wsp. Badali oni stężenie prostaglandyny E2, interleukiny ty were fund to hale much higher levels of the investigated
6 i 8 w płynie stawowym pochodzącym ze stawu biodrowe- paracrine factors. The authors concluded that elevation of
go pacjentów, którym wszczepiono endoprotezy. Do bada- paracrine factors increases the probability of implant loos-
nia zakwalifikowano 20 pacjentów (12 pierwotnych THR, ening [29].
8 rewizyjnych THR). Badanie uwidoczniło znaczne różnice
w poziomie mediatorów zapalnych między obydwoma gru-
pami. Pacjenci, którzy byli poddani endoprotezoplastyce re-
wizyjnej mieli znacznie wyższy poziom badanych czynników
parakrynnych. Autorzy pracy doszli do wniosku, iż podwyż-
szenie czynników parakrynnych zwiększa prawdopodobień-
stwo obluzowania siÄ™ endoprotezy [29].
WNIOSKI CONCLUSIONS
Na podstawie zebranych danych z badań na modelu zwierzę- On the basis of data obtained from animal models, which
cym, które przyniosły nieoceniony pożytek związany z pozna- were extremely useful for the development of knowledge
niem mechanizmów wpływu procesu zapalnego na metabo- about the mechanism of effect exerted by inflammatory pro-
lizm tkanki kostnej, można wysnuć przypuszczenie, iż NLPZ cesses on bone tissue metabolism, it can be supposed that
wpływają niekorzystnie na zrost kostny. Dzieje się tak głównie NSAIDs affect synostosis in an unfavorable way. This effect
45
-
-
-
-
-
Artroskopia i Chirurgia Stawów, 2008; 4(4): 40-47 Mitek T i wsp.  Wpływ niesteroidowych leków przeciwzapalnych na zrost kostny&
poprzez hamowanie Cox-2 odpowiedzialnego w dużym stop- is mediated primarily by inhibition of Cox-2, responsible to
niu za procesy regeneracyjne tkanki kostnej. Podobne wnio- a large extent for regeneration of the bone tissue. Similar
ski płyną z badań na zwierzętach dotyczących osteointegra- conclusions concerning osteointegration of implants have
cji implantów. Jednak te obserwacje całkowicie rozmijają się been made on the basis of animal studies.. However, these
z dotychczasowymi wynikami badań klinicznych na ludziach, observations are completely inconsistent with the results
w których wykazano brak niekorzystnego wpływu NLPZ na in- of clinical studies on human subjects, which have demon-
tegracjÄ™ oraz ryzyko poluzowania siÄ™ endoprotezy. Taki rozdz
- strated no adverse effects of NSAIDs on integration and
więk wynikać może przede wszystkim z zastosowania odmien- risk of displacement of the prostheses. Such a discrepancy
nych NLPZ (ludzie gł. indometacyna, zwierzęta gł. koksyby), can result primarily from the use of different NSAIDs (hu-
różnic gatunkowych (farmakodynamika, farmakokinetyka, ob- mans mainly indomethacin, animals mainly coxibs), spe-
rót kostny) oraz krótkiego okresu obserwacji (kilka tygodni) cies-related differences (pharmacodynamics, pharmacoki-
w przypadku zastosowania modelu zwierzęcego jak również netics, bone metabolism) and short observation period (a
niewielkiej ilości dobrych jakościowo badań u ludzi. few weeks) in case of animal models, as well as the scarcity
of good quality human studies.
Stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych u pacjen-
tów poddanych totalnej endoprotezoplastyce stawu biodrowe- The use of NSAIDs in patients after THR is currently an in-
go jest obecnie nieodłącznym elementem leczenia. Badania dispensable element of treatment. As documented by clin-
kliniczne udowodniły, iż NLPZ nie tylko zwalczają ból poope- ical studies, NSAIDs not only alleviate postoperative pain,
racyjny, ale także zmniejszają częstość występowania skostnień but also reduce the incidence of heterotopic ossifications.
pozaszkieletowych. Obawy związane z wpływem tych leków na The concerns associated with the effect of the drugs on in-
zwiększenie prawdopodobieństwa obluzowania się endopro- creased probability of poor implant osteointegration have
tezy nie znajdujÄ… potwierdzenia w istniejÄ…cych badaniach kli- not been confirmed by the completed clinical studies. The
nicznych. Autorzy pracy zdają sobie sprawę z głównego ogra- authors realize the main limitation of the presented liter-
niczenia niniejszego przeglądu piśmiennictwa a mianowicie ature review, i.e. a low number of prospective, controlled
małej ilości prospektywnych, kontrolowanych badań klinicz- clinical studies. However, on the basis of the cited papers
nych. Jednak na podstawie przytoczonych prac dotyczÄ…cych pa- concerning patients after THR, a provisional conclusion
cjentów po THR można postawić wstępny wniosek, iż NLPZ są that NSAIDs are safe drugs which do not increase the prob-
bezpiecznymi lekami, które nie zwiększają prawdopodobień- ability of implant loosening can be made. In view of very
stwa obluzowywania siÄ™ endoprotez. Wobec tak szerokiego sto- common use of NSAIDs in patients after THR, it is impor-
sowania NLPZ u pacjentów poddanych endoprotezoplastyce tant to carry out well-designed, prospective studies assess-
stawu biodrowego istotne jest przeprowadzenie dobrze zapro- ing the effect of these drugs on integration of bone tissue
jektowanych prospektywnych badań dotyczących wpływu tych with the implant material.
leków na integrację tkanki kostnej z materiałem implantu.
PIÅšMIENNICTWO: REFERENCES:
1. Fransen M, Neal B: Non-steroidal anti-inflammatory drugs for pre- 12. Zhang X, Schwarz EM, Young DA et al: Cycloxygenase-2 regulates mes-
venting heterotopic bone formation after hip arthroplasty. Cochrane enchymal cell differentiation into the osteoblast lineage and is critical-
Database Syst Rev, 2004; (3): CD001160 ly involved in bone repair. J Clin Invest, 2002, 109: 1405 15
2. Neal B, Rodgers A, Dunn L, Fransen M: Non-steroidal anti-inflamma- 13. Einhorn TA, Majeska RJ, Rush EB et al: The expression of cytokine ac-
tory drugs for preventing heterotopic bone formation after hip arthro- tivity by fracture callus. J Bone Miner Res, 1995; 10(8): 1272 81
plasty. Cochrane Database Syst Rev, 2000; 3: CD001160
14. Sato Y, Arai N, Negishi A, Ohya K: Expression of cyclooxygenase genes
3. Einhorn TA: The cell and molecular biology of fracture healing. Clin and involvement of endogenous prostaglandin during osteogenesis in
Orthop, 1998; 355(Suppl.): 7 21 the rat tibial bone marrow cavity. J Med Dent Sci, 1997; 44(4): 81 92
4. Zhang X et al: Evidence for a direct role of COX-2 in implant wear de- 15. Gurgel BC, Ribeiro FV, Silva MA et al: Selective COX-2 inhibitor reduc-
bris induced osteolysis. J Bone Miner Res, 2001; 16: 660 69 es bone healing in bone defects. Braz Oral Res. 2005; 19(4): 312 16.
Epub 2006 Feb 14
5. Weinreb M, Suponitzky I, Keila S: Systemic administration of an ana-
bolic dose of PGE2 in young rats increases the osteogenic capacity of 16. Dekel S, Lenthall G, Francis MJ: Release of prostaglandins from bone
bone marrow. Bone, 1997; 20: 521 26 and muscle after tibiae fracture. An experimental study in rabbits. J
Bone Joint Surg Br, 1981; 63-B(2): 185 89
6. Suponitzky I, Weinreb M: Differential effects of systemic prostaglandin
E2 on bone mass in rat long bones and calvariae. J Endocrinol, 1998; 17. Dimmen S, Nordsletten L, Engebretsen L et al: Negative effect of parecox-
156: 51 57 ib on bone mineral during fracture healing in rats. Acta Orthopaedica,
2008; 79(3): 438 44
7. Paralkar VM, Borovecki F, Ke HZ, Cameron KO et al: An EP2 recep-
tor-selective prostaglandin E2 agonist induces bone healing. Proc Natl 18. Goodman SB, Ma T, Mitsunaga L et al: Temporal effects of a COX-2-se-
Acad Sci USA, 2003; 100(11): 6736 40. Epub 2003 May 14 lective NSAID on bone ingrowth. J Biomed Mater Res A, 2005; 72(3):
279 87
8. Tanaka M, Sakai A, Uchida S et al: Prostaglandin E2 receptor (EP4)
selective agonist (ONO-4819.CD) accelerates bone repair of femoral 19. O Keefe RJ, Tiyapatanaputi P, Xie C et al: COX-2 has a Critical Role
cortex after drill-hole injury associated with local upregulation of bone During Incorporation of Structural Bone Allografts. Ann NY Acad Sci,
turnover in mature rats. Bone, 2004; 34(6): 940 48 2006: 1068: 532 42
9. Miyaura C: Role of EP4 receptor in bone resorption induced by PGE. 20. Ma T, Nelson ER, Mawatari T et al: Effects of local infusion of OP-1 on
Nippon Yakurigaku Zasshi, 2001; 117(4): 293 97 particle-induced and NSAID-induced inhibition of bone ingrowth in
vivo. J Biomed Mater Res A, 2006; 79(3):740 46
10. Akaogi J, Nozaki T, Satoh M, Yamada H: Role of PGE2 and EP recep-
tors in the pathogenesis of rheumatoid arthritis and as a novel ther- 21. Kjaersgaard-Andersen P, Schmidt SA, Pedersen NW, Kristensen SS: Early
apeutic strategy. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets, 2006; radiolucencies following cemented total hip replacement: Influence
6(4): 383 94 of postoperative treatment with indomethacin. Orthopedics, 1989; 12:
401 6
11. Okada Y et al: Prostaglandin G/H synthase-2 is required for maximal
formation of osteoclast-like cells in culture. J Clin Invest, 2000; 105: 22. Ritter MA, Sieber JM: Prophylactic indomethacin for the prevention
823 32 of heterotopic bone formation following total hip arthroplasty. Clin
Orthop, 1985; 196: 217 25
46
-
-
-
-
-
Arthroscopy and Joint Surgery, 2008; 4(4): 40-47 Mitek T et al  Effect of non-steroid anti-inflammatory drugs on synostosis&
23. McMahon JS, Waddell JP, Morton J: Effect of shortcourse indometha- 27. Trnka HJ, Zenz P, Zembsch A et al: Stable bony integration with and
cin on heterotopic bone formation after uncemented total hip arthro- without short-term indomethacin prophylaxis. A 5-year follow-up. Arch
plasty. J Arthroplasty, 1991; 6: 259 64 Orthop Trauma Surg, 1999; 119(7 8): 456 60
24. Wumig C, Auersperg V, Boehler N et al: Short term prophylaxis against 28. Lionberger DR, Noble PC: Celecoxib does not affect osteointegra-
heterotopic bone after cementless hip replacement. Clin Orthop, 1997; tion of cementless total hip stems. J Arthroplasty, 2005; 20(7 Suppl.3):
334: 175 83 115 22
25. Wurnig C et al: Six-Year Results of a Cementless Stem With Prophylaxis 29. Sabokbar A, Rushton N: Role of inflammatory mediators and adhesion
Against Heterotopic Bone. Clin Orthop Relat Res, 1999; 361:150 58 molecules in the pathogenesis of aseptic loosening in total hip arthro-
plasties. J Arthroplasty, 1995; 10(6): 810
26. Malik MH, Gray J, Kay PR: Early aseptic loosening of cemented total
hip arthroplasty: the influence of non-steroidal anti-inflammatory drugs
and smoking. Int Orthop, 2004; 28(4): 211 13
47
-
-
-
-
-