Niepo\
Ä…dane reakcje
Niepo\
Ä…dane reakcje
polekowe
polekowe
Joanna Makowska
Joanna Makowska
Klinika Immunologii, Reumatologii i
Klinika Immunologii, Reumatologii i
Alergii
Alergii
Uniwersytet Medyczny w A
odzi
Uniwersytet Medyczny w A
odzi
Definicja
Definicja
- Niepożądana reakcja polekowa (WHO)
- Niepożądana reakcja polekowa (WHO)
Odpowiedz
na leki szkodliwa i
Odpowiedz
na leki szkodliwa i
niezamierzona pojawiajÄ…ca siÄ™ po
niezamierzona pojawiajÄ…ca siÄ™ po
zastosowaniu dawki wykorzystywanej w
zastosowaniu dawki wykorzystywanej w
profilaktyce, diagnostyce lub leczeniu
profilaktyce, diagnostyce lub leczeniu
chorób.
chorób.
- Alergia na leki- gdy potwierdzony zostanie
- Alergia na leki- gdy potwierdzony zostanie
mechanizm immunologiczny (humoralny
mechanizm immunologiczny (humoralny
lub komórkowy) reakcję można nazywać
lub komórkowy) reakcję można nazywać
alergiÄ… na leki (EAACI, WHO)
alergiÄ… na leki (EAACI, WHO)
ADR niepo\
Ä…dana reakcja
ADR niepo\
Ä…dana reakcja
polekowa
polekowa
DEFINICJA-szkodliwa i niezamierzona reakcja po zastosowaniu
terapeutycznej dawki
TYP B
TYP A
" przedawkowanie
R.immunologiczne
R. nieimmunologiczne
" objawy uboczne
" typ I
" interakcje leków
" typ II
" typ III
" typ IV
Niepo\
Ä…dane reakcje
polekowe
20%
mo\
liwe do
przewidzenia
niemo\
liwe do
przewidzenia
80%
Teoria haptenu Landsteinera
Teoria haptenu Landsteinera
Biotransformacja leku
Biotransformacja leku
Powstanie haptenu
Nośniki to głównie białka
Powstanie antygenu Nośniki to głównie białka
hapten + nośnik
Uczulenie
Wychwycenie antygenu (hapten + nośnik) przez
Wychwycenie antygenu (hapten + nośnik) przez
poczÄ…tek reakcji
APC, pobudzenie limfocytów T- rozwój reakcji
APC, pobudzenie limfocytów T- rozwój reakcji
immunologicznej
Typu I-reakcja natychmiastowa (poczÄ…tek reakcji
(poczÄ…tek reakcji
Typu I-reakcja natychmiastowa
w ciÄ…gu 15-30 min po zastosowaniu leku)
w ciÄ…gu 15-30 min po zastosowaniu leku)
układ oddechowy- duszność , kaszel
układ oddechowy- duszność , kaszel
układ pokarmowy-nudności,
układ pokarmowy-nudności,
wymioty
wymioty
skóra- pokrzywka, obrzęki
skóra- pokrzywka, obrzęki
wstrzÄ…s anafilaktyczny
wstrzÄ…s anafilaktyczny
Leki wywołujące:
Leki wywołujące:
Peniciliny, cefalosporyny
Peniciliny, cefalosporyny
Insulina
Insulina
Enzymy (streptokinaza, chymopapaina)
Enzymy (streptokinaza, chymopapaina)
Przeciwciała monoklonalne
Przeciwciała monoklonalne
Protamina
Protamina
heparyna
heparyna
WyciÄ…gi alergenowe
WyciÄ…gi alergenowe
Reakcja typu I
Reakcja typu I
First exposure
First exposure
CD21 CD21
IL4R FcERII
B
B
IgM
CD40
IL4 IgE
Ag
IL4
IgE production
IL13
CD40L
MHC II
TCR
Th2
MC
CD4
APC
Second exposure
Second exposure
Mediators
Mediators
MC
MC
MC
Ag
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Typ II- reakcja cytotoksyczna zale\
na od przeciwciał (IgG
Typ II- reakcja cytotoksyczna zale\
na od przeciwciał (IgG
and IgM)
and IgM)
Mechanizmy  aktywacja dopełniacza, ADCC,
Mechanizmy  aktywacja dopełniacza, ADCC,
immunofagocytoza
immunofagocytoza
objawy: cytopenia (anemia,
objawy: cytopenia (anemia,
trombocytopenia, granulocytopenia)
trombocytopenia, granulocytopenia)
Leki: Niedokrwistość: penicyliny, chinidyna, metyldopa
Leki: Niedokrwistość: penicyliny, chinidyna, metyldopa
Małopłytkowość: chinina, chinidyna, heparyna
Małopłytkowość: chinina, chinidyna, heparyna
paracetamol, propylotiouracyl,
paracetamol, propylotiouracyl,
sole złota, sulfonamidy
sole złota, sulfonamidy
Granulocytopenia: pyrazolony, tiouracyl,
Granulocytopenia: pyrazolony, tiouracyl,
sulfonamidy ,
sulfonamidy ,
przeciwpadaczkowe
przeciwpadaczkowe
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Typ III- kompleksy immunologiczne
Typ III- kompleksy immunologiczne
Zapelenie naczyń - sulfonamidy, allopurinol,
Zapelenie naczyń - sulfonamidy, allopurinol,
antybiotyki
antybiotyki
Choroba posurowicza- penicyliny, surowice
Choroba posurowicza- penicyliny, surowice
Toczeń polekowy- hydralazyna, prokainamid,
Toczeń polekowy- hydralazyna, prokainamid,
izoniazyd, D- penicilamina
izoniazyd, D- penicilamina
Reakcje typu III
Reakcje typu III
Y
Y
Kompleksy immunologiczne Zapalenie naczyń
Kompleksy immunologiczne Zapalenie naczyń
Odkładanie w ścianie naczyń
Odkładanie w ścianie naczyń
Napływ komórek zapalnych
Napływ komórek zapalnych
Y
Y
Y
Y
Typ IV- reakcje typu opóz
nionego- limfocyty T
Typ IV- reakcje typu opóz
nionego- limfocyty T
- Kontaktowe zapalenie skóry- praktycznie po
- Kontaktowe zapalenie skóry- praktycznie po
każdym leku stosowanym miejscowo
każdym leku stosowanym miejscowo
- Rumień wielopostaciowy i z. Stevens-
- Rumień wielopostaciowy i z. Stevens-
Johnsona
Johnsona
- Toksyczna nekroliza naskórka
- Toksyczna nekroliza naskórka
Typ IV (nowa klasyfikacja proponowana
Typ IV (nowa klasyfikacja proponowana
przez W. Pichlera)
przez W. Pichlera)
IVa IV b IVc IVd
Aktywacja Aktywacja Limfocyty T c Neutrofile
makrofagów eozynofilów bezpośrednio
(Th1) (reakcje Th2) niszczÄ…
heaptocyty
keratynocyty
Kontaktowe Wysypka plamisto- Wysypki AGEP
zapalenie skóry grudkowa z plamisto- Behcet disease
eozynofiliÄ… grudkowe
Astma Reakcje
Nie\
yt nosa pęcherzowe
Kontaktowe
zapalenie skóry
Reakcje skórne- wysypki plamiste i
Reakcje skórne- wysypki plamiste i
plamisto-grudkowe
plamisto-grudkowe
Zwykle po 7-14 dniach stosowania leku
Zwykle po 7-14 dniach stosowania leku
Zwykle ustępują w przeciągu 1-2 tygodni
Zwykle ustępują w przeciągu 1-2 tygodni
Ró\
nicowanie z wysypkami w przebiegu
Ró\
nicowanie z wysypkami w przebiegu
chorób zakaz
nych
chorób zakaz
nych
Leczenie: wycofanie leku, GKS, ew leki
Leczenie: wycofanie leku, GKS, ew leki
atyhistaminowe
atyhistaminowe
Najczęstsze przyczyny: antybiotyki (aminopenicyliny) i barbiturany
Reakcje skórne- rumień trwały
Reakcje skórne- rumień trwały
Po 1-2 tygodniach leczenia
Po 1-2 tygodniach leczenia
Po ponownej ekspozycji rumień pojawia
Po ponownej ekspozycji rumień pojawia
się dokładnie w tym samym miejscu (po
się dokładnie w tym samym miejscu (po
30min-8 godz)
30min-8 godz)
Leki: sulfonamidy, tetracykliny, NLPZ,
Leki: sulfonamidy, tetracykliny, NLPZ,
barbiturany, karbamazepina
barbiturany, karbamazepina
AGEP- ostra uogólniona
AGEP- ostra uogólniona
wysypka krostkowa
wysypka krostkowa
PoczÄ…tek z wysokÄ… gorÄ…czkÄ…, wysypka,
PoczÄ…tek z wysokÄ… gorÄ…czkÄ…, wysypka,
świąd,
świąd,
Zmiany trudne do ró\
nicowania z
Zmiany trudne do ró\
nicowania z
Å‚uszczycÄ… krostkowÄ…
Å‚uszczycÄ… krostkowÄ…
Po 2-3 dniach stosowania leku
Po 2-3 dniach stosowania leku
Najczęściej po antybiotykach:
Najczęściej po antybiotykach:
aminopenicyliny, makrolidy,
aminopenicyliny, makrolidy,
cefalosporyny, fluorochinolony
cefalosporyny, fluorochinolony
Dodatnie testy płatkowe
Dodatnie testy płatkowe
Leczenie: przeciwgorÄ…czkowe, leki
Leczenie: przeciwgorÄ…czkowe, leki
antyhistaminowe, miejscowe sterydy
antyhistaminowe, miejscowe sterydy
Toksyczna nekroliza naskórka
Toksyczna nekroliza naskórka
Sulfonamidy, chloramfenikol,
Sulfonamidy, chloramfenikol,
erytromycyna i penicyliny
erytromycyna i penicyliny
Oxykamy, ibuprofen, indometacyna
Oxykamy, ibuprofen, indometacyna
Fenobarbital, allopurinol
Fenobarbital, allopurinol
Rumień wielopostaciowy i
Rumień wielopostaciowy i
zespół Stevens-Johnsona
zespół Stevens-Johnsona
Sulfonamidy, NLPZ, barbiturany,
Sulfonamidy, NLPZ, barbiturany,
leki przeciwgruz
licze, pyrazolony
leki przeciwgruz
licze, pyrazolony
EM minor do grudki obrzękowe na
EM minor do grudki obrzękowe na
skórze
skórze
EM major do 10% ciała ale te\
na
EM major do 10% ciała ale te\
na
błonach śluzowych
błonach śluzowych
SJS- zmiany >10% ciała, błony
SJS- zmiany >10% ciała, błony
śluzowe, zmiany nad\
erkowe,
śluzowe, zmiany nad\
erkowe,
swędzące
swędzące
ADR mogą dotykać
ADR mogą dotykać
większości narządów i
większości narządów i
tkanek
tkanek
Algorytm diagnostyczny w alergii
Algorytm diagnostyczny w alergii
na leki
na leki
Dokładny wywiad
Dokładny wywiad
O co pytać
O co pytać
Nazwa leku , droga podania, dawka leku
Nazwa leku , droga podania, dawka leku
Inne leki przyjmowane w okresie wystÄ…pienia
Inne leki przyjmowane w okresie wystÄ…pienia
reakcji
reakcji
Czas od przyjęcia leku po którym wystąpiła
Czas od przyjęcia leku po którym wystąpiła
reakcja
reakcja
Jak długo uprzednio stosowany był lek
Jak długo uprzednio stosowany był lek
Dokładny opis reakcji- objawy, w jakiej
Dokładny opis reakcji- objawy, w jakiej
kolejności
kolejności
Czy był to jedyny incydent
Czy był to jedyny incydent
Czynniki predysponujÄ…ce- choroby
Czynniki predysponujÄ…ce- choroby
współistniejące
współistniejące
Po zebraniu wywiadu& ..
Po zebraniu wywiadu& ..
Który z leków przyjmowanych przez
Który z leków przyjmowanych przez
pacjenta najprawdopodobniej wywołał
pacjenta najprawdopodobniej wywołał
reakcjÄ™?
reakcjÄ™?
Jaki był typ reakcji?
Jaki był typ reakcji?
Czy u pacjenta mo\
na zastosować lek z
Czy u pacjenta mo\
na zastosować lek z
innej grupy?
innej grupy?
Algorytm diagnostyczny w alergii
Algorytm diagnostyczny w alergii
na leki
na leki
Dokładny wywiad
Dokładny wywiad
Testy skórne,
Testy skórne,
Testy płatkowe,
Testy płatkowe,
oznaczanie swoistych IgE
oznaczanie swoistych IgE
ew. LTT
ew. LTT
Dalsza diagnostyka reakcji
Dalsza diagnostyka reakcji
natychmiastowych
natychmiastowych
Wykonać testy skórne
- punktowe
- śródskórne
Wykonać oznaczenie obecności
swoistych przeciwciał w klasie IgE
Dalsza diagnostyka reakcji typu
Dalsza diagnostyka reakcji typu
IV
IV
Testy płatkowe
Test transformacji blastycznej
limfocytów
Algorytm diagnostyczny w alergii
Algorytm diagnostyczny w alergii
na leki
na leki
Dokładny wywiad
Dokładny wywiad
Testy skórne,
Testy skórne,
Testy płatkowe,
Testy płatkowe,
oznaczanie swoistych IgE
oznaczanie swoistych IgE
ew. LTT
ew. LTT
Rozwa\
yć próbę prowokacyjną
Rozwa\
yć próbę prowokacyjną
Pacjent uczulony
Pacjent uczulony
Znajdz
leki alternatywne Pacjent nie jest uczulony
Znajdz
leki alternatywne Pacjent nie jest uczulony
Postępowanie
Postępowanie
Odstawienie leku podejrzanego o
Odstawienie leku podejrzanego o
wywołanie reakcji
wywołanie reakcji
Postępowanie objawowe w zale\
ności
Postępowanie objawowe w zale\
ności
od objawów
od objawów
Postępowanie
Postępowanie
Dalsze postępowanie
Dalsze postępowanie
Zaproponowanie i przetestowanie
Zaproponowanie i przetestowanie
alternatywnych leków (wykluczenie
alternatywnych leków (wykluczenie
reaktywności krzy\
owej)
reaktywności krzy\
owej)
Rozwa\
enie desensytyzacji je\
eli lek
Rozwa\
enie desensytyzacji je\
eli lek
musi być przyjmowany przez pacjenta
musi być przyjmowany przez pacjenta
Wskazania do desensytyzacji
Wskazania do desensytyzacji
Konieczność zastosowania tego a nie innego
Konieczność zastosowania tego a nie innego
leku- np. kiła w cią\
y- penicyliny
leku- np. kiła w cią\
y- penicyliny
Toksoplazmoza OUN u pacjentów z AIDS-
Toksoplazmoza OUN u pacjentów z AIDS-
sulfonamidy
sulfonamidy
NLPZ- pacjenci z wskazaniem do leku
NLPZ- pacjenci z wskazaniem do leku
przeciwpłytkowego, pacjenci z chorobami
przeciwpłytkowego, pacjenci z chorobami
reumatologicznymi
reumatologicznymi
W niektórych przypadkach desensytyzacja
W niektórych przypadkach desensytyzacja
mo\
e przynosić inne korzyści np. odczulanie
mo\
e przynosić inne korzyści np. odczulanie
na NLPZ,
na NLPZ,
Nadwra\
liwość na NLPZ
Nadwra\
liwość na NLPZ
Fosfolipidy błony komórkowej
PLA
ASA
Kwas
arachidonowy
5-LOX
COX-1
COX-2
EP- R
EP- R
PGG2 LTA4
PGH2
LTC4s
LT B4
LTC 4
PGE2
LTD4
LTE 4
Nadwra\
liwość na NLPZ
Nadwra\
liwość na NLPZ
Postać pokrzywkowo-obrzękowa Postać bronchospastyczna
Najczęściej występuje krzy\
owa reaktywność między lekami z grupy NLPZ
Aspiryna Paracetamol w dawce do 1000mg
Ibuprofen
Piroksykam Meloksikam
Pyralgina Nimesulid
Ketoprofen
Naproksen Celekoksyb
Selektywność NLPZ w blokowaniu
Selektywność NLPZ w blokowaniu
enzymów COX-1 i COX-2
enzymów COX-1 i COX-2
Nazwa leku IC50 COX- Swoistość
2/COX-1
Aspirin 166 COX-
Indomethacin 60 1>COX-2
Ibuprofen 15
Na Salicylate 2,8 COX-1=COX-2
Naproxen 0,6
COX-1Celecoxib 0,03
Rofecoxib 0,003 COX-1<<Nadwra\
liwość na NLPZ
Nadwra\
liwość na NLPZ
Wywiad
Wywiad
Próby prowokacyjne: donosowa,
Próby prowokacyjne: donosowa,
doustna, wziewna
doustna, wziewna
Próby wprowadzenia testów in vitro:
Próby wprowadzenia testów in vitro:
AspiTest- uwalnianie 15-HETE z
AspiTest- uwalnianie 15-HETE z
leukocytów
leukocytów
Basotest- oznaczanie aktywacji
Basotest- oznaczanie aktywacji
bazofilów met cytometrii
bazofilów met cytometrii
Cast- uwalenianie leukorienów
Cast- uwalenianie leukorienów
cysteinylowych przez leukocyty krwi
cysteinylowych przez leukocyty krwi
obwodowej
obwodowej
Postępowanie
Postępowanie
Znalezienie alternatywnych leków
Znalezienie alternatywnych leków
przeciwbólowych: paracetamol, nimesulid,
przeciwbólowych: paracetamol, nimesulid,
meloksikam, celekoksyb
meloksikam, celekoksyb
Desensytyzacja
Desensytyzacja
Antybiotyki
Antybiotyki
PENICYLINY
PENICYLINY
Obok NLPZ najczęstsza przyczyna zgłaszanych reakcji
Obok NLPZ najczęstsza przyczyna zgłaszanych reakcji
niepo\
Ä…danych polekowych
niepo\
Ä…danych polekowych
najczęściej reakcje typu I ale mogą być te\
inne postacie
najczęściej reakcje typu I ale mogą być te\
inne postacie
wg Gella Coombsa
wg Gella Coombsa
Osutki plamisto grudkowe po aminopenicylinach - nie I
Osutki plamisto grudkowe po aminopenicylinach - nie I
typu
typu
CEFALOSPORYNY
CEFALOSPORYNY
MogÄ… krzy\
owo uczulać z penicylinami
MogÄ… krzy\
owo uczulać z penicylinami
Alergia na penicyliny
Alergia na penicyliny
Częstość występowania 0,7-10% leczonych
Częstość występowania 0,7-10% leczonych
penicylinami
penicylinami
Wstrząs ( w Polsce 38,8% wstrząsów
Wstrząs ( w Polsce 38,8% wstrząsów
polekowych jest wynikiem podania penicylin)
polekowych jest wynikiem podania penicylin)
Determinanty większe PPL
Determinanty większe PPL
(penicyloilopolilizyna)- uczulajÄ… 80%
(penicyloilopolilizyna)- uczulajÄ… 80%
pacjentów z alergią oraz mniejsze MDM (6
pacjentów z alergią oraz mniejsze MDM (6
ró\
nych antygenów) ale uczulenie na MDM
ró\
nych antygenów) ale uczulenie na MDM
częściej związane z reakcjami
częściej związane z reakcjami
anafilaktycznymi
anafilaktycznymi
Alergia na penicyliny
Alergia na penicyliny
Testy skórne, ew. prowokacja zaczynając od
Testy skórne, ew. prowokacja zaczynając od
1/100 dawki
1/100 dawki
Mo\
na odczulać: pacjenci z bakteryjnym
Mo\
na odczulać: pacjenci z bakteryjnym
zapaleniem wsierdzia, posocznica, zapalenie
zapaleniem wsierdzia, posocznica, zapalenie
opon mózgowych, kiła
opon mózgowych, kiła
Uwaga na ukryte z
ródła alergenu
Uwaga na ukryte z
ródła alergenu
Mo\
e uczulać wziewnie
Mo\
e uczulać wziewnie
Mleko
Mleko
Mięso
Mięso
Sulfonamidy
Sulfonamidy
Po penicylinach drugie najczęściej uczulające
Po penicylinach drugie najczęściej uczulające
antybiotyki
antybiotyki
Zmiany skórne: osutki grudkowe, rumienie,
Zmiany skórne: osutki grudkowe, rumienie,
wyprysk kontaktowy
wyprysk kontaktowy
Choroba posurowicza, granulocytopenia i
Choroba posurowicza, granulocytopenia i
TEN, zespół Stevensa-Johnosona
TEN, zespół Stevensa-Johnosona
Mo\
emy odczulać- pacjenci z AIDS-
Mo\
emy odczulać- pacjenci z AIDS-
zaka\
enia Pneumocystis carini lub
zaka\
enia Pneumocystis carini lub
Toxoplasma
Toxoplasma
Leki do znieczulenia
Leki do znieczulenia
miejscowego
miejscowego
Najczęściej- to reakcje wazo-wagalne spadek
Najczęściej- to reakcje wazo-wagalne spadek
ciśnienia, utrata przytomności,
ciśnienia, utrata przytomności,
Reakcje toksyczne wynikajÄ…ce z jednoczesnego
Reakcje toksyczne wynikajÄ…ce z jednoczesnego
podania adrenaliny: tachykardia, niepokój,
podania adrenaliny: tachykardia, niepokój,
zwroty głowy, omdlenie)
zwroty głowy, omdlenie)
Bardzo rzadko jest to reakcja typu I
Bardzo rzadko jest to reakcja typu I
Diagnostyka: testy punktowe, śródskórne i
Diagnostyka: testy punktowe, śródskórne i
podskórne podanie leku
podskórne podanie leku
Leki stosowane w znieczuleniu
Leki stosowane w znieczuleniu
ogólnym
ogólnym
Reakcje pokrzywkowe i anafilaksja
Reakcje pokrzywkowe i anafilaksja
W 10-20% są przyczyną powikłań
W 10-20% są przyczyną powikłań
znieczulenia
znieczulenia
Leki wywołujące (opioidy, leki
Leki wywołujące (opioidy, leki
zwiotczajÄ…ce, antybiotyki, leki
zwiotczajÄ…ce, antybiotyki, leki
wprowadzajÄ…ce do znieczulenia, lateks)
wprowadzajÄ…ce do znieczulenia, lateks)
Radiologiczne środki cieniujące
Radiologiczne środki cieniujące
Podział środków: jonowe i niejonowe
Podział środków: jonowe i niejonowe
Częściej reakcje po środkach jonowych (4-
Częściej reakcje po środkach jonowych (4-
7%):
7%):
reakcje natychmiastowe: pokrzywki, rzadziej
reakcje natychmiastowe: pokrzywki, rzadziej
anafilaksja,
anafilaksja,
reakcje skórne opóz
nione: wysypka plamisto
reakcje skórne opóz
nione: wysypka plamisto
grudkowa, rumień
grudkowa, rumień
Nie mo\
na odczulać, je\
eli konieczność
Nie mo\
na odczulać, je\
eli konieczność
zastosowania ponownego leku wskazana jest
zastosowania ponownego leku wskazana jest
premedykacja: 40mg prednisonu 12 h i 2 h przed
premedykacja: 40mg prednisonu 12 h i 2 h przed
zabiegiem i lek antyhistaminowy 2h przed
zabiegiem i lek antyhistaminowy 2h przed
zabiegiem
zabiegiem
Inhibitory konwertazy
Inhibitory konwertazy
angiotensyny
angiotensyny
Najczęstszy objaw niepo\
Ä…dany-kaszel-
Najczęstszy objaw niepo\
Ä…dany-kaszel-
nie jest to reakcja immunologiczna !!
nie jest to reakcja immunologiczna !!
dotyczy 15% pacjentów leczonych
dotyczy 15% pacjentów leczonych
nie występuje po lekach blokujących receptor
nie występuje po lekach blokujących receptor
Obrzęk naczynioruchowy- patogeneza
Obrzęk naczynioruchowy- patogeneza
nieznana
nieznana
Równie\
po blokerach receptora dla angiotensyny
Równie\
po blokerach receptora dla angiotensyny
1/500 osób stosujących lek
1/500 osób stosujących lek