FARMAKOLOGIA wykład 1 (8 X 01) NEUROPRZEKAŹNIKI

Szlaki neurochemiczne:

1. szlaki monoaminowe: katecholaminowe (DA, NA)

indoloaminowe (5-HT)

2. szlaki cholinergiczne (ACh)

3. szlaki peptydowe: opioidowe (endorfiny, enkefaliny, dysmorfiny)

nieopioidowe (substancja P, somatostatyna)

4. szlaki GABA-ergiczne

5. szlaki glutaminergiczne

6. szlaki glicynowe

7. szlaki L-argininy (NO)

Teoria: starzenie się układu nerwowego spowodowane niedoborem ACh w neuronach.

Dopamina

A. Charakterystyka: odgrywa rolę w mechanizmach poznawczych, czynnościach ruchowych i neuroendokrynnych,

jej stężenie jest znacznie obniżone w chorobie Parkinsona, a podwyższone w schizofrenii

B. Główne szlaki:

1. szlak czarno-prążkowy

2. szlak śródmózgowo-limbiczny

3. szlak guzkowo-lejkowy

Noradrenalina

• katecholamina

• przekaźnik w zazwojowych neuronach współczulnych

• odgrywa rolę w powstawaniu i utrzymywaniu nastroju: obniżenie aktywności NA związane jest z depresją, a wzrost aktywności NA prowadzi do zespołów maniakalnych

• szlaki: miejsce sinawe

• zmniejszenie liczby neuronów ACh w chorobie Alzheimera i chorobie Parkinsona

Leki psychotropowe to środki, które działając na określone struktury OUN, wpływają na stan psychiczny.

Podział leków psychotropowych wg Delaya:

1) psycholeptica (neuroleptica, anxiolytica, hypnotica)

2) psychoanaleptica (antidepressiva, psychostimulantia, euphorica)

3) psychodysleptica

Neuroleptyki - środki oddziałujące na objawy psychotyczne (urojenia i omamy) i usuwające zespoły psychotyczne.

Charakterystyczne cechy neuroleptyków:

1. działają zobojętniająco bez efektu narkotycznego

2. wpływają na sfery napędu psychoruchowego uspokajająco w stanach podniecenia, bądź aktywizująco w stanach zahamowania

3. powodują cofanie się ostrych i przewlekłych stanów psychotycznych

4. neutralizują objawy psychopatologiczne wywołane środkami psychodysleptycznymi

5. oddziałują na układ pozapiramidowy i wywołują wiele objawów wegetatywnych, ośrodkowych i obwodowych

Obszar działania:

1. układ mezo-limbiczny

2. układ nigro-striatalny (pozapiramidowy)

3. układ guzkowo-lejkowy

Neuroleptyki działają przez blokowanie:

1. receptorów dopaminergicznych D₂, również D₁, D₃, D₄ - właściwy efekt przeciwpsychotyczny

2. receptorów muskarynowych M - działanie niekorzystne (sucho w ustach, zaburzenia widzenia, problemy z mikcją)

3. receptorów adrenergicznych α₁, α₂

4. receptorów histaminergicznych H₁ oraz serotoninoergicznych 5-HT₂

_­Próg neuroleptyku - dawka usuwająca objawy psychotyczne. Siła neuroleptyku jest odwrotnie proporcjonalna do jego progu (im mniejszy próg - mniejsza dawka, tym większa siła). Siła oceniana jest zawsze względem lewomepromazyny.

W działaniu neuroleptyków wyróżniamy:

• efekty natychmiastowe (działanie uspokajające, wyrównanie nastrojów maniakalnych, działanie przeciwpsychotyczne)

• efekty długotrwałe (zmniejszenie przebiegu psychozy + zjawisko patomorfozy farmakologicznej)

Klasyfikacja neuroleptyków:

1. Pochodne fenotiazyny

• alifatyczne

• piperydynowe

• piperazynowe

• Pochodne tioksantenu

• Pochodne dibenzoazepiny

• Pochodne butyrofenu

• Pochodne difenylobutylopiperydyny

• Pochodne benzamidu

• Pochodne indolu

Profil psychotropowy neuroleptyku

• neuroleptyki z przewagą działania sedatywnego (stany napięcia, niepokoju, podniecenia ruchowego)

• lewomepromazyna, chlorpromazyna, chlorprotyksen, klopiksol

• neuroleptyki o silnym działaniu przeciwpsychotycznym

• perfenazyna, flufenazyna, haloperydol (małe dawki pobudzają, duże hamują)

• neuroleptyki antyautystyczne, aktywizujące

• flupentyksol, pimozyd, flufenazyna

• neuroleptyki o słabym działaniu przeciwdepresyjnym

• lewomepromazyna, chlorprotyksen, salpiryd

Wskazania do stosowania neuroleptyków w zaburzeniach psychicznych:

• ostre i przewlekłe psychozy schizofreniczne

• psychozy schizoafektywne

• zespoły maniakalne

• psychozy urojeniowe inne niż wymienione

• depresje psychotyczne

• stany podniecenia, lękowe, dysforyczne

• reakcje egzogenne

Wskazania pozapsychiatryczne:

• tiki, ruchy pląsawicze

• wymioty, zawroty głowy

• nieustępliwa czkawka

• świąd

• bezsenność, stany napięcia i lęku

• choroby psychosomatyczne (nadciśnienie tętnicze, choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy)

Przeciwwskazania:

Bezwzględne Względne

• choroba Addisona - uszkodzenie wątroby

• przebyty złośliwy zespół neuroleptyczny - uszkodzenie układu białokrwinkowego

• zatrucia barbituranami - choroba Parkinsona

• zatrucia anksjolitykami - niewydolność krążenia, IHD po zawale

• zatrucia narkotykami - jaskra

• zatrucia alkoholem - przerost gruczołu krokowego

Inne ograniczenia: ciąża, przebyta leukopenia polekowa

Działania uboczne: (objawy somatyczne: neurologiczne, wegetatywne i inne oraz psychiczne)

Neurologiczne Wegetatywne - zależą od kierunku działania leku:

1. wczesne dyskinezy antycholinergicznego lub antyadrenergicznego

2. zespół parkinsonoidalny

3. akatyzja, taksykineza Inne: leukopenia, zmiany skórne, zaparcia,

4. późne dyskinezy cholestaza wewnątrzwątrobowa

5. senność, sedacja zaburzenia endokrynologiczne

6. depresja polekowa

Dyskineza: zablokowanie receptorów pociąga za sobą wzmożoną syntezę neurotransmitera.

Powikłania:

Somatyczne Psychopatologiczne

• drgawki - zespół wyczerpania poneuroleptycznego

• padaczka - objawy depresyjne

• zapaść ortostatyczna - zaburzenia świadomości

• agranulocytoza - ostre stany pobudzenia psychoruchowego

• żółtaczka zastoinowa

• skurcz głośni

Atypowe leki neuroleptyczne:

• nieznaczne objawy uboczne ze strony układu pozapiramidowego (agonisto-antagoniści i agoniści do D₂, tzw. autoreceptor)

• zwiększony efekt terapeutyczny w stosunku do objawów negatywnych, pozytywnych i zaburzeń poznawczych

• obniżona lub brak hiperprolaktynemii w stosunku do leków tradycyjnych

FARMAKOLOGIA wykład 2 (15 X 01) LEKI PRZECIWLĘKOWE I USPOKAJAJĄCE

Strach - wiemy, czego i dlaczego się boimy

Fobia - wiemy, czego, ale nie dlaczego się boimy

Lęk - nie wiemy ani czego, ani dlaczego się boimy

Zaburzenia psychiczne, w których występuje lęk:

• zespół lęku uogólnionego o przyczynach nerwicowych

• lęk napadowy

• zaburzenia psychiczne pourazowe

• fobie

• depresje

• zaburzenia świadomości

• zespoły abstynencyjne

• zatrucia (alkohol, barbiturany, benzodiazepiny)

• nietolerancja (penicylina, kwas acetylosalicylowy)

Objawy kliniczne lęku:

• psychiczne:

• niepokój

• poczucie napięcia

• poczucie zagrożenia

• zaburzenie koncentracji uwagi

• lęk przed śmiercią

• behawioralne:

• w wyrazie twarzy - napięcie, trwoga, cierpienie

• niepokój ruchowy

• podniecenie ruchowe lub znieruchomienie

• somatyczne (wegetatywne) oraz metaboliczne

• tachykardia

• wzrost ciśnienia tętniczego

• płytki oddech

• dyskomfort w okolicy serca

• potliwość

• bladość powłok

• poliuria

• zawroty głowy

Przekaźnictwo lęku:

• GABA-ergiczne

• noradrenergiczne

• serotoninergiczne

• dopaminergiczne

Leki anksjolityczne (leki przeciwlękowe, ataraktyki, małe trankwilizatory) = substancje o różnej budowie chemicznej, oddziałujące na objawy lęku (zarówno endogenne, jak i egzogenne) i niepokoju, jak również działające odprężająco emocjonalnie i zmniejszające napięcie mięśniowe.

Podział:

• leki anksjolityczne

• leki benzodiazepinowe (BDZ)

• leki o innej budowie

• leki neuroleptyczne

• leki przeciwdepresyjne

• leki blokujące receptor β-adrenergiczny (np. propranolol)

• leki ziołowe o działaniu sedatywnym

Receptory BDZ:

1. BDZ 1 (omega 1)

2. BDZ 2 (omega 2)

3. BDZ tzw. obwodowe → obecnie dziecko niechciane

Budowa receptora: w środku kanał chlorkowy, po bokach miejsca wiązania benzodiazepin i barbituranów

Różnica działania barbituranów i benzodiazepin:

Barbiturany - hamowanie OUN nieładnie, większość struktur, globalnie

BDZ - hamowanie inteligentne, w określonych strefach, np. układ limbiczny = wrota świadomości, wybiórczo

Mechanizm działania:

• punkt uchwytu - układ limbiczny, podwzgórze

• specjalny receptor dla BDZ - receptor GABA i kanał chlorkowy

• nasilenie hamowania działania neuronów GABA-ergicznych w OUN (niektóre struktury)

• następstwo = hamowanie aktywności neuronów NA, ACh, DA, 5-HT

Działanie kliniczne BDZ:

• psychotropowe

• sedatywne

• nasenne

• przeciwdrgawkowe

• miorelaksacyjne

Farmakokinetyka BDZ:

• dobre wchłanianie z przewodu pokarmowego

• stężenie max 1-3 h (pewne różnice między poszczególnymi preparatami)

• wiązanie z białkami osocza 85-95%

• szybka dystrybucja, właściwości lipofilne

• łatwo przenikają przez barierę krew-mózg, łożysko i do mleka matki

• biotransformacja w wątrobie, niektóre metabolity wykazują aktywność farmakologiczną (diazepam, klobazam)

Wskazania do stosowania BDZ:

• „głupi Jaś” przed operacją (niepamięć wsteczna)

• zespół lęku uogólnionego

• lęk napadowy

• lęk fobiczny

• lęk w przebiegu schorzeń psychosomatycznych

• zespół abstynencyjny w stanach uzależnień

• zaburzenia snu

• padaczka

• stany spastyczne mięśni

• akatyzja poneuroleptyczna

• premedykacja

Przeciwwskazania do stosowania BDZ:

Bezwzględne: Względne:

• zatrucia lekami psychotropowymi - ciąża

• zatrucia alkoholem - karmienie piersią

• wstrząs - niewydolność nerek, wątroby, krążenia

• zaburzenia oddechowe pochodzenia ośrodkowego

• miastenia - prowadzenie samochodu

Zasady stosowania:

• przed rozpoczęciem kuracji rozważyć: wskazania, długość leczenia, rodzaj leku

• stosować najmniejsze skuteczne dawki

• nie dłużej niż 4 miesiące w terapii zaburzeń lękowych i 1 miesiąc przy bezsenności

• odstawiać stopniowo

• unikać stosowania u osób ujawniających skłonności do uzależnień lub z zaburzeniami osobowości

• unikać stosowania u osób starszych

• zwracać uwagę na interakcje lekowe

Objawy niepożądane:

• OUN - senność, uczucie znużenia, zaburzenia koncentracji i uwagi, upośledzenie pamięci

Uwaga! Możliwość wystąpienia objawów paradoksalnych (starsi, alkoholicy) - niepokój ruchowy, drżenie mięśniowe, bezsenność, agresywność

• narząd wzroku - zaostrzenie przebiegu jaskry, zamglone widzenie

• objawy alergiczne

• objawy hematologiczne - leukopenia, agranulocytoza, trombocytopenia

• płód i noworodek - zaburzenia rozwoju i wady płodu

• duże dawki - depresja ośrodka oddechowego i naczynioruchowego

Objawy zatrucia:

• senność

• spowolnienie ruchów

• wpływ na napięcie mięśniowe

• ataksja, dyzartria

• podwójne widzenie

• podniecenie ruchowe

• śpiączka

Postępowanie lecznicze:

• monitorowanie układu krążenia i oddechowego

• flumazenil i.v. 0,2-1,0 mg (nie przekraczać 1 mg w 1 dawce, 3 mg w ciągu godziny)

Objawy odstawienia:

• zaburzenia snu, niepokój, lęk, drażliwość, bóle głowy i mięśni, nudności, wymioty, zlewne poty, zamazane widzenie, nadwrażliwość na hałasy, poczucie derealizacji

Powikłania: majaczenia, drgawki

FARMAKOLOGIA wykład 3 (5 XI 01) LEKI PRZECIWDEPRESYJNE

Cechy rozpoznania „dużej depresji”:

Współwystępowanie w tym samym czasie co najmniej 5 spośród wymienionych niżej objawów, w tym 1. i/lub 2. Objawy utrzymują się niemal przez cały dzień, co najmniej 2 tygodnie.

1. nastrój depresyjny

2. wyraźne zmniejszenie zainteresowań lub satysfakcji z wykonywanych czynności

3. wyraźna zmiana masy ciała (chudnięcie lub tycie)

4. bezsenność lub wzmożona senność

5. pobudzenie lub zahamowanie ruchowe

6. zmęczenie

7. poczucie małej wartości

8. zaburzenia koncentracji

9. nawracające myśli o śmierci, samobójstwie

Klasyfikacja chorób afektywnych:

- choroba afektywna dwubiegunowa (psychoza maniakalno-depresyjna)

- choroba afektywna jednobiegunowa (depresja nawracająca)

- dystymia (przewlekła subdepresja)

- psychoza schizoafektywna

Schorzenia organiczne OUN z towarzyszącą depresją:

• procesy zwyrodnieniowe - zanik mózgu

• choroba Alzheimera

• pląsawica Huntingtona

• zwyrodnienie wątrobowo-soczewkowe

• choroba Parkinsona

• stwardnienie rozsiane

• guzy mózgu (zwłaszcza płata czołowego i skroniowego)

• stany pourazowe (zwłaszcza płata czołowego i skroniowego)

• choroby naczyniowe mózgu:

• miażdżyca naczyń mózgowych, niewydolność krążenia mózgowego, krwiak

Leki:

• β-blokery

• leki hipotensyjne

• antagoniści kanałów wapniowych

• steroidy nadnerczowe, ACTHHHhj

• leki przeciwgruźlicze

• leki przeciwnowotworowe

• doustne środki antykoncepcyjne

• neuroleptyki

• leki wpływające na receptor opioidowy

• leki o działaniu dopaminergicznym

• leki o działaniu przeciwserotoninowym

• leki przeciwhistaminowe

• środki hamujące syntezę katecholamin

• środki wywierające wpływ cholinergiczny

• leki o wpływie GABA-ergicznym

• środki o działaniu noradrenergicznym

Choroby somatyczne:

• endokrynopatie:

• nadczynność lub niedoczynność tarczycy lub przytarczyc

• choroba Cushinga, choroba Addisona

• niewydolność przedniego płata przysadki

• cukrzyca

• porfirie

• okres okołoporodowy, klimakteryjny, przedmiesiączkowy, przerwanie ciąży

• infekcje wirusowe: AIDS, grypa, WZW

• przewlekłe infekcje: gruźlica, kiła, malaria, mononukleoza

• choroby miąższowe: uszkodzenie nerek lub wątroby (z niewydolnością)

• choroby układowe: RZS, SLE, łuszczyca

• nowotwory złośliwe (phaeochromocytoma)

• hemodializa, pozaustrojowa niewydolność nerek

• zabiegi chirurgiczne: przeszczepy narządów i tkanek, zabiegi na otwartym sercu

• choroby przewlekłe (nieuleczalne)

• niedobory witamin (B₁₂, B₁, kwasu foliowego)

• przewlekłe zatrucia: tal, ołów

Leki przeciwdepresyjne - leki usuwające objawy zespołu depresyjnego niezależnie od ich etiologii.

Klasyfikacja leków przeciwdepresyjnych (budowa chemiczna):

1. leki o budowie trójpierścieniowej (TLPD), m.in. imipramina, amitryptylina, klomipramina (częstość poprawy ok. 70%)

2. leki o budowie innej niż powyższe (dwu-, czteropierścieniowe): mianseryna, moklobemid, sertralina, paroksetyna, fluoksetyna, tianeptyna (Koaxyl) - hicior! Hamuje nadmiernie pobudzoną oś podwzgórze-przysadka

Profil działania leków przeciwdepresyjnych:

1. leki o wyraźnym działaniu przeciwlękowym i uspokajającym, bez wyraźnego wpływu na napęd psychoruchowy (doksepina, trimipramina)

2. leki o słabszym działaniu przeciwlękowym i umiarkowanym wpływie na napęd (amitryptylina, imipramina, klomipramina, fluoksetyna)

3. leki nie wykazujące działania przeciwlękowego i uspokajającego, a działające odhamowująco na napęd (dezypramina, nortryptylina, protryptylina)

Klasyfikacja leków przeciwdepresyjnych (mechanizm działania):

1. leki, których mechanizm działania związany jest głównie z hamowaniem wychwytu zwrotnego niektórych monoamin, pełniących rolę neuroprzekaźników w OUN (NA, 5-HT)

• inhibitory wychwytu obu monoamin

• inhibitory nieselektywne NA i 5-HT działające również na inne układy przekaźnikowe (ACh, dopamina) - wszystkie TLPD

• inhibitory selektywne NA i 5-HT nie wpływające na inne rodzaje przekaźnictwa - wenaflaksyna

• inhibitory wychwytu 5-HT, do których należą niektóre nowe LPD - fluoksetyna (Prozac), paroksetyna, sertralina

• leki, których mechanizm działania związany jest hipotetycznie z bezpośrednim wpływem na receptory neuronów, głównie noradrenergicznych - mianseryna

• leki, których wpływ leczniczy wiąże się z hamowaniem aktywności monoaminooksydazy (MAO) i zmniejszeniu degradacji amin katecholowych i indolowych - inhibitory MAO

• nieselektywne inhibitory MAO - hamują aktywność MAO A i B - fenelzyna

• selektywne inhibitory MAO - hamują aktywność jednego enzymu:

• MAO A - moklobemid

• MAO B - selegilina

• inne leki:

• niektóre neuroleptyki wykazujące poza działaniem przeciwpsychotycznym umiarkowany wpływ przeciwdepresyjny - chlorprotyksen, sulpiryd, trioridazyna, lewomepromazyna

• węglan litu

Leczenie LPD:

1. Leczenie rozpoczyna się do mniejszych dawek (TLPD - 50-70 mg/dobę), a następnie zwiększa się do dawki optymalnej (2-4 tygodnie)

2. Wyraźne działanie lecznicze uzyskuje się po 12-14 dniach stosowania

3. W przypadku uzyskania utrwalonej poprawy dawkę stopniowo zredukować do ½ dawki terapeutycznej

4. Leczenie podtrzymujące prowadzi się co najmniej 6 miesięcy

5. Brak działania przeciwdepresyjnego po 6-8 tygodniach można traktować jako „niewrażliwość” chorego na lek

Efekt synaptyczny - kilka dni

Efekt terapeutyczny - 6-8 tygodni

Okno terapeutyczne - powyżej pewnej dawki efektywność spada, przekroczenie dawki powoduje nasilenie objawów depresji

Wskazania:

1. depresje endogenne

2. lęk napadowy - zapobieganie epizodom lęku (imipramina, dezipramina)

3. zespół natręctw (klomipramina)

4. zespoły bólowe (tzw. ból psychogenny - klomipramina, amitryptylina)

5. moczenie nocne u dzieci (imipramina)

6. zespół hiperkinetyczny z zaburzeniami uwagi u dzieci

7. nerwice pourazowe (amitryptylina, imipramina)

Przeciwwskazania:

1. jaskra (zamknięcie kąta przesączania)

2. znaczne zaburzenia rytmu serca (tachykardia, migotanie przedsionków) (kardiotoksyczność)

3. ostra niewydolność naczyń wieńcowych, okres bezpośrednio po zawale

4. znaczne nadciśnienie tętnicze i hipotonia

Działania niepożądane i powikłania podczas stosowania selektywnych inhibitorów 5-HT ?

1. utrata łaknienia

2. nudności, wymioty, biegunka

3. bezsenność

4. bóle głowy

5. pojawienie się niepokoju, lęku, podniecenia ruchowego

6. osłabienie orgazmu, brak ejakulacji

7. zespół serotoninowy: zaburzenia świadomości, niepokój, mioklonie, drżenia mięśniowe, wzmożenie odruchów ścięgnistych i okostnowych

MOKLOBEMID (AURORIX)

Mechanizm działania: odwracalne hamowanie MAO A (zahamowanie metabolizmu NA, DA, 5-HT i wzrost ich

stężenia w szczelinie presynaptycznej

Charakterystyka:

• skuteczność przeciwdepresyjna na poziomie TLPD

• szybsza odpowiedź kliniczna niż po innych inhibitorach wychwytu zwrotnego serotoniny

• poprawa dysfunkcji seksualnych

• lek dobrze tolerowany

• nie zaburza sprawności psychomotorycznej

• szybsze działanie przeciwlękowe

WĘGLAN LITU

Mechanizm działania: niejasny - regulacja gospodarki wodno-elektrolitowej i stabilizacja błony komórkowej

neuronów noradrenergicznych, dopaminergicznych i serotoninergicznych.

Działania niepożądane: ↑ pragnienia, nudności, bóle brzucha, drżenie rąk, osłabienie mięśni, senność,

↑ diurezy (↓ wydzielania ADH)

Powikłania:

• napady drgawek

• ataksja

• zaburzenia widzenia i mowy

• zaburzenia świadomości

4

---