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RESUME :

La comprehension des mecanismes impliques dans la formation des metastases esi Lun des defis majeurs de la recherche sur le cancer. En effet, la formation de metastases est la cause principale dc mortalite' chez Ies paticnts attcints du cancer. L* influence du microenvironncment tumoral fait partie integrante de la recherche et plusicurs etudes demontrent qu’il joue un role primordial dans Tinvasion des cellules tumorales.

L*une des caracteristiques du microenvironnement tumoral est rhypoxie. Les cellules cancereuses ont developpe differentes strategies afln de survivre dans ce microenvironnement. Des etudes recentes rapportent que des mecanismes post-transcriptionnels sont induits par l‘hypoxie tels que le routage intracellulaire de molecules d’adhesion, de proteases et Pactivation de facteurs de croissance, et qu'ils influencent le phenotype metastatique des cellules cancereuses.

L’etape importante dans Tinitiation de la formation des metastases est la degradation de la membranę basalc de la tumeur et de la matrice extracellulaire. Les cellules cancereuses ont developpe des strategies afln dc faciliter leur migration dont Lunę est la formation d’invadopodes. Malgre plusieurs etudes sur la biogenese et les fonctions de ces structures, peu de travaux ont ćte accomplis concernant Tinfluence du microenvironnement tumoral hypoxique sur la formation et les fonctions des invadopodes.

Les travaux presentes dans cette these portent sur 1’etude des mecanismes induits par l’hypoxie dans Linvasion des cellules cancereuses. Dans le premier chaprtre de la section resultats, nous demontrons que rhypoxic induit une relocalisation strat<fgique de la furine, une convertase de pro-proteines, dans une bouclc dc rccyclage en periphe'rie cellulaire. Nous demontrons que la redistribution de la furine favorisc Tinvasion ccllulairc en condition hypoxique.

Dans le deuxieme chapitre, nous avons etudie Limpact de la relocalisation de la furine en hypoxie sur la maturation de substrats tumorigeniques. Nos resultats indiquent que l*hypoxie favorisc la maturation du TGFP par la furine dans des vesicules acides. Nous demontrons quc la presence d'une histidine, sensible au pH, siluee au site de clivage du pro-TGFp par la furine influence la capacite de cette derniere a clivcr la pro-proteine.

Enfln, dans le dernier chapitrc, nous demontrons que 1’induction hypoxique de la formation des invadopodes est principalement causee par la signalisation dćpendante de Smad3 du TGFp. Nous identifions la HDAC6 comme etant un regulateur de la signalisation du TGF|3 en hypoxie. La HDAC6 permettrait la liberation de Smad3 du reseau de tubuline, et suitę a la liaison du TGFp secrete a son recepteur, permettrait la phosphorylation et la translocation nucleaire de Smad3 afln d'induire ses g^nes cibles.

L'ensemble de ces travaux a permis d'identifler des molecules cles impliquees dans la formation des invadopodes en condition hypoxique. Nos travaux ont contribue de maniere substantielle a nos connaissances des mecanismes impliques dans l’invasion cellulaire dans le microenvironnement hypoxique. Nos resultats permettront en outre ridentifleation de cibles thćrapeutiques potentielles qui pourraient servir a inhiber l'invasion cellulaire et la formation de metastases.

Mots cles : furine, HDAC6, hypoxie, invadopode, invasion, Smad3, TGFp.