4613347860

Les travaux rapportes dans cetle th£se avaient pour but de mieux comprendre les mecanismes permettant une immunomodulation therapeutique dans un modćle de melanome. Afin de potentialiser une reponse immunitaire antitumorale, nous avons decrit divers mutants du virus de la stomatite vćsiculaire et determine leurs proprićtćs oncolytiques. Nous avons par la suitę demontrć leur impact reel dans 1’induction d’une reponse immunitaire dirigee contrę un epitope tumoral donnć. Finalement, nous avons dćmontre qu’il ćtait possible d'induire une immunomodulation therapeutique par 1’inhibition transitoire du systćme du complement.

En utilisant differents mutants du VSV comme outils oncolytiques, nous avons pu observer que des mutations dans la glycoproteine d’enveloppe peuvent rendre le VSV capable d’induire la production d’interferon tout en etant aussi cytopathique que la souche parentale. Cela mćne egalement a des cinćtiques d’onco!yse et d’induction de 1’apoptose distinctes dans les cellules murines de mćlanome B16 selon le variant viral utilise. Lorsque transposće dans le modele in vivo, 1’induction d^łinterferon influence peu refficacite des divers traitements. Nous avons toutefois dćmontre que le potentiel cytopathique des virus joue un role important dans la gćnóration d’une reponse gp33-specifique. Nous avons ćtabli que Petude de la reponse immunitaire dirigee contrę un ćpitope tumoral ćtranger ne reflete pas toujours le potentiel thćrapeutique reel d’un agent viral. Le mutant Mmsir illustre bien que malgre Tinduction d’une faible reponse contrę Pćpitope gp33, ce demier peut induire une rćponse T CD8⁺ contrę un groupe d’antigćnes tumoraux plus diversifie. Ceci a d’ailleurs ćtć demontró par le fait que le transfert de ces lymphocytes T cytotoxiques parvient a contróler seul la croissance tumorale du melanome ne presentant plus Pćpitope gp33. A partir des rósultats obtenus dans cette these, nous avons donc pu ćtablir le modele d’action suivant: Le yirus, administre intratumoralement, est vite elimine de Torganisme. Cela assure une certaine sćcurite du traitement, mais limite en contrepartie la biodisponibilitć du virus pour une łyse tumorale optimale. Uinduction d’un environnement pro-inflammatoire mediee par la presence du virus permet la migration de cellules immunitaires au site tumoral. La balance entre une reponse immunitaire efficace ou suppressive est toutefois precaire puisqu’une augmentation de lymphocytes T CD8^ł avec une diminution de Treg est egalement accompagnee d’une diminution de DCs et une augmentation de MDSC. Une prćsentation