Wykład 3 rok 3
FARMAKOLOGIA OGÓLNA
FARMAKOKINETYKA
Zajmuje się zmianami stężenia leku w org zależnie od czasu
- czyli jak szybko środek leczniczy ulega wchłanianiu
- jak zostanie rozmieszczony w organizmie
- zmiana budowy
- wydalanie
Wchłanianie
Ruch leku z miejsca gdzie został podany do kompartymentu centralnego praz szybkość z jaką on zachodzi
Efekt pierwszego przejścia
Przez wątrobę - metabolizm
- wydalanie z żółcią zanim osiągnie stężenie ogólne
- część dawki zostanie zinaktywowana w wątrobie
-gdy możliwości met i wydzielania wątroby są dla danego leku duże to duży efekt pierwszego przejścia
Biodostępność - określa odsetek dawki leku, który trafia do miejsca swojego działania lub do płynu biol.
O rozmieszczeniu leku decydują:
- rozmiar i kształt
- st jonizacji
- stosunek wzp w lip/ rozp. w H2O
- wiązanie z białkami osocza i z białkami tkanek
Przechodzenie leku przez błonę komórkową:
- białka błonowe (receptory, kanały jonowe, systemy przekaźnikowe)
- dyfuzja bierna i przenikanie (istnienie gradientu hydrostatycznego i osmotycznego)
Przenoszenie okołokomórkowe poprzez przestrzenie międzykomórkowe
Transport aktywny
- bezpośrednie zapotrzebowanie na energię
- wbrew gradientowi
- wysycalność
- selektywność
- kom petycyjne hamowanie
Struktury transportujące aktywnie:
- Na+/K+ - ATP-aza
- wymiennik białkowy sodowo-wapniowy
- sodowo zależne transportery glukozy SGLT-1 i SGLT-2
Dyfuzja wspomagana:
- nośniki
- bez nakładu energii
- zgodny z gradientem elektrochemicznym
Np. glukoza przez bł mięsniową GLUT-4
- wysoka selektywność
D-glikoproteina
- uczestniczy w wypływie substancji
- przyczyna oporności na leki chemioterapeutyczne
Drogi podania:
- doustne
- parenteralne
DOUSTNIE- zalety:
Wygodnie, tanio, bezpiecznie, powszechnie
Wady:
- efekty przeczyszczający
- niszczenie skł leku przez enzymy trawienne
- zaburzenia wchłaniania w obecności innych pokarmów i leków
- potrzeba współpracy ze strony pacjenta
- mogą być metabolizowane przez enzymy flory jelitowej
Wchłanianie z przewodu pokarmowego zależy od:
- powierzchni wchłaniania
- przepływu krwi
- fizycznej postaci leku
- stęż leku w obszarze wchłaniania
Leki o kontrolowanym uwalnianiu
Zalety:
- utrzymywanie się efektu terapeutycznego
- zmniejszenie czasu i intensywności działań niepożądanych i zbyt niskich nieterapeutycznych stężeń
Wady:
- przedawkowanie - nadkwaśność, wzrost tłuszczy
- awarie systemu dozującego
Postacie leku:
- krótki okres półtrwania <4 h
- długi okres półtrwania >12 h
Podjęzykowo - unaczynienie żylne z jamy ustnej prowadzi do żyły wrotnej (chroni przed efektem pierwszego przejścia) np.Nitrogliceryna (bo nie jest zjonizowana i b.dobrze rozp się w lipidach - wchłania się szybko)
Przez skórę- zależy od: powierzchni, rozpuszczalności leku w lipidach
- zachodzi łatwiej przez skórę uszkodzoną
- wzrost adsorpcji - zap.
- opatrunki okluzyjne i zawieszenie leku w fazie olejowej (???) wspomaga wchłanianie
- plastry o kontrolowanym uwalnianiu
Nikotyny
Estrogenów
Testosteronu
Nitrogliceryny
Skopolaminy
Doodbytnicze - gdy pacjent nieprzytomny, wymiotuje, lek niesmaczny
50% leku podanego ta drogą omija wątrobę
- wchłanianie z odbytu nieregularne, niecałkowite
- leki mogą powodować podrażnienie śluzówki
Absorpcja leku z przewodu pokarmowego zachodzi droga DYFUZJI BIERNEJ.
Leki które są słabymi kwasami - lepiej wchłaniane w żołądku
Gdy lek rozp w tłuszczach - lepiej wchłaniają się niż leki rozp w H2O
Pow jelit 200 m2 każdy czynnik przyspieszający opróżnianie żołądka zwiększy szybkość absorpcji leku
(u kobiet estrogeny mają wpływ)- jest wolniejsze u kobiet w wieku przedmenopauzalnym
- gdy leki drażnią żołądek lub są rozkładane przez enzymy to muszą mieć zewnętrzną powłokę nierozpuszczalną w żołądku np. Aspiryna.
PODANIE PRZEZSKÓRNE (PARENTERALNE)
Wady: jałowość, ból
- dostępność leku szybka, pełna, bardziej przewidywalna
- łatwiej dopasować dawkę
- gdy pacjent nieprzytomny- dr z wyboru
- jedyna droga aby podać lek w formie aktywnej
Podanie dożylne
BOLUS- mała obj leku podana bardzo szybko
Podanie podskórne
- w równym czasie i powoli wchłania się lek np. Insulina
- krotko działające 3-6h
- średnio działające 10-18 h
- długo działające 18-24 h
- można dodać subst kurczące (np. epinefryna) lub rozszerzające naczynia
- implanty podskórne (leki antykoncepcyjne, „zaszywka”)
Podanie domięśniowe
- większa wchłanialność - rozgrzać miejsce
- insulina lepiej z okolic ramion i przedniej pow brzucha niż z ok. pasa
U biegacza spowoduje zmniejszenie poziomu glukozy bo większy przepływ krwi na nogach
- z mięśnia pośladkowego - wolniej
Szybciej z m m. naramiennego
Podanie wziewne
- szybkie
- bezpieczne
- duża powierzchnia płuc
anestetyki (do znieczuleń)
aerozole
- natychmiastowe wchłanianie
- lek unika efektu I przejścia
- gdy choroba płuc lek bezpośrednio podany do miejsca swojego działania
Podanie miejscowe / bł śluz
- spojówki
- nos
- pacha
- gardło
- okrężnica
- pęcherz moczowy
BIORÓWNOWAŻNOŚĆ
Leki równoważne farmaceutycznie gdy:
- posiadają te same skł czynne
- są identyczne pod względem siły działania lub stężenia, postaci i drogi podania
Wchłanianie:
Podskórne, domięśniowe - zachodzi na drodze dyfuzji prostej, zgodnie z gradientem stężeń
Leki podane do krążenia ogólnego ( z wyjątkiem dr doodbytniczej) ulegną efektowi I przejścia w płucach)
Podawanie dożylne leków
- szybka i całkowita dostępność
- łatwa kontrola
- precyzyjnie i natychmiastowo działają
- częściej mają działania niepożądane
DYSTRYBUCJA LEKU
Wchłanianie
↓do
Płyn Śródkom i pł śródmiąższowy
I faza dystrybucji
- wątroba, nerki, mózg, inne dobrze ukrwione narządy - otrzymują większą ilość leku
II faza dystrybucji
Prowadzi do zrównoważenia stężeń (min godź)
wiązanie leku z białkami osocza i z białkami tkanek
- Albuminy - główne nośniki leków w środowisku kwaśnym
- Alfa - 1 - glikoproteina - główny nośnik w środowisku zasadowym
- estrogeny, testosteron, h. tarczycy - odpowiednie globuliny
ilość leku, która zwiąże się z białkami
- stężeniu leku
- powinowactwo do miejsc wiążących
Hipoalbuminemia wtórna ↘
powodują zmniejszenie wiązania leków, wzrasta frakcja wolna
Zespół nerczycowy ↗
Reakcje ostrej fazy - wzrost poziomu alfa-1 glikoproteiny - wzrost wiązania leku w środowisku zasadowym
Leki mogą konkurować ze sobą o miejsce wiązania
Np. bilirubina niezwiązana trwale z albuminami
Podanie sulfonamidów niszczy wiązanie, wzrasta poziom bilirubiny wolnej, powoduje encefalopatię
Tylko wolna postać leku działa.
Wiązanie tkankowe
- wiele leków kumuluje się w tkankach osiągając st wyższe niż w płynie zewnątrzkomórkowym\
Lek + tkanka - rezerwuar przedłużający jego działanie
Lek + tkanka - toksyczność aminoglikozydy (gentamycyna) w nerkach i przedsionku ucha
Tkanka tłuszczowa jako rezerwuar: ( bo jest słabo ukrwiona)
Np. anestetyki
Kości:
- antybiotyki tetracyklinowe
- metale ciężkie (ołów, rad)
REDYSTRYBUCJA
Zakończenie działania leku po zaprzestaniu jego podania. Skutek: - met
- wydalanie
Tiopental - lek wysoko lipofilny, szybko osiąga max stężenie w mózgu
WYDALANIE
- postać niezmieniona
- konwersja do met
Narządy: nerki, przewód pokarmowy, płuca
Metabolizm leków- r. biotransformacji
- tworzenie bardziej polarnych związków
Faza I
- przygotowuje substrat
- aktywacja
Faza II
- r. biosyntezy
- sprzęganie
PROLEKI
Forma nieaktywna, która dopiero po r aktywacji staje się zw czynnym np. enalapril
UKŁAD ENZYMATYCZNY ZAANGAŻOWANY W BIOTRANFORMACJĘ JEST ZLOKALIZOWANY GŁÓWNIE W WĄTROBIE, PRZEWÓD POKARMOWY, NERKI, PŁUCA!!!
Parametry które decydują o losie leku:
Klirens (miara sprawności organizmu w eliminacji leku)
Objętość dystrybucji
Okres półtrwania (szybkość usuwania leku z org)
Biodostępność (% leku który został wchłonięty do krążenia ogólnego)
100% dla leków podanych doustnie bo niecałkowite wchłanianie i efekt I przejścia