Wykład 11 11.05.2010
Toksykologia - nauka o truciznach
1. Zatrucia grzybami
Zatrucia grzybami w Polsce:
- 70% osoby dorosłe
- 30% osoby do 14 r.ż.
2. Skład:
H2O - 87%
Białko 1,5-6%
Węglowodany 3,5-5%
3. Podział:
1) o krótkim okresie utajenia - objawy kliniczne po 30min-6h
2) o długim okresie utajenia - >6h, wzrasta ryzyko uszkodzenia narządów
4. Muchomor sromotnikow/zielonkawy (Amanita phalloides)
- owocuje od VII do IX
- najbardziej trujący
- 50% śmierć
- mylony z: gołąbkiem zielonym, czubajką kanią, pieczarką polną, pieczarką białawą
- sezonowość: lato, jesień
- rodzinne występowanie
- wysoka śmiertelność (dzieci 30%)
Substancje toksyczne:
Amatoksyny |
Fallotoksyny |
- blaszki - pozostała część kapelusza - 0,1-0,2mg/kg m.c. - dawna śmiertelna |
- trzon - falloidyna - uszkadza nerki i kom. wątroby - falloina - fallacydyna - fallizyna - fallina B
- mniej trujące niż anatoksyny - nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego |
a) Amatoksyny:
- α, β, γ, δ, ε - amanityna
- amanina
- stanowią 60%toksyn muchomora
- szybko się wchłaniają, łączą się z białkami
- 0,1mg/km m.c. - dawka śmiertelna
α-amanityna:
- uszkadza jądra hepatocytów, komórki kanalików nerkowych, komórki przewodu pokarmowego, limfocyty, obniża aktywność katalazy
Mechanizm działania amatoksyn:
- łatwo się wchłania i jest deponowana w komórce
- nieodwracalnie hamuje jądrową polimerazę II RNA blokuje syntezę białek komórki
- hamuje przemianę węglowodanów i syntezę czynników krzepnięcia
- powoduje martwicę hepatocytów
Rozpoznanie zatrucia:
- charakterystyczny wywiad
- długi okres bezobjawowy
- zarodniki muchomora w materiale biologicznym
- charakterystyczne objawy kliniczne
- wzrost bilirubiny, uszkodzenie wątroby i nerek zaburzenia wodno-elektrolitowe
- obecność toksyn grzyba w moczu
- 8 - 24h - spożycie, objawy
- 1 - 2 doba - pozorna poprawa
- 1 - 2 doby - polepszenie
- pierwsze objawy po 8-24h:
nudności, bóle brzucha, bóle głowy, osłabienie, uporczywe obfite wymioty i wodniste biegunki hipowolemia odwodnienie, zaburzenia wodno-elektrolitowe
spadek diurezy aż do bezmoczu, hipotonia, hipoglikemia, tkliwość palpacyjna nadbrzusza, powiększenie wątroby, stopniowy wzrost enzymów wątrobowych i bilirubiny
- po pierwszej dobie pozorna poprawa, która trwa 24-48h; później: pogorszenie: biegunka, krwiste wymioty, niewydolność wątroby
Objawy niewydolności wątroby: powiększenie rozmiarów wątroby, hiperbilirubinemia (30-500µmol/l), drastyczny wzrost AST, ALT (2-4 tys.), wzrost kreatyniny, koagulopatia (wydłużenie PT), hipoglikemia, kwasica metaboliczna.
- u 15% chorych - śpiączka wątrobowa, pogorszenie funkcji OUN, apatia, senność i pobudzenie, spadek wydolności krążeniowo-oddechowej
Objawy ogólne:
- zatrucie muchomorem sromotnikowy - zatrucie wielonarządowe, głównie wątroby i nerek
- zgon 6-16 dzień
Leczenie:
- brak antidotum
- brak standardów terapeutycznych
- niedopuszczenie do rozwoju niewydolności wątroby i nerek
I doba:
Usuwanie toksyn
Dalsze etapy:
- ochrona komórek wątroby przed toksycznym działaniem amatoksyn
- usuwanie toksyn z krwi
- wyrównywanie zaburzeń wodno-elektrolitowych
36-48h:
Zapobieganie wchłanianiu toksyn z przewodu pokarmowego i szybka eliminacja z krwi
1) farmakologiczne
2) niefarmakologiczne: eliminacja toksyn, przeszczep wątroby
Zapobieganie wchłanianiu toksyn:
a) Płukanie żołądka: amanidyna wchłania się w ciągu 2-6h, cel: zmniejszenie wchłaniania
b) podanie węgla aktywnego: 12,5mg/kg m.c. co 3h, przez co najmniej 3 dni; cel: zahamowanie wchłaniania
c) wymuszona diureza: możliwość usunięcia 60-80% amanidyny
Leczenie farmakologiczne:
1) Benzylopenicylina 40mln j.m. / dobę
przeciwciała humanizowane wychwytują anatoksyny
2) inne β-laktamazy:
Cefalosporyny 3 generacji: Ceftazydym 4,5g co 2h, działa bakteriobójczo w stosunku do flory jelitowej
3) Sylimaryna - komórki flawonoidów zawierają 3 izomery: sylibinę, sylikrystynę i sylidianinę. Podawana w dawkach 1400mg / dobę przez 3-4 dni dożylnie.
Działa hepatoprotekcyjnie, hamuje wiązanie amanidyny do komórek wątroby; ma działanie antyoksydacyjne - związek aktyw. SOD
4) N-acetylocysteina: stosowana w zatruciach paracetamolem. Odbudowuje zapasy glutationu, którego stężenie jest niskie przy zatruciu Amanita phalloides. N-acetylocysteina jest także zmiataczem wolnych rodników
Profilaktyka i leczenie encefalopatii:
- Laktuloza 20-30g 3-4x / dobę
- Neomycyna 4-12g / dobę w dawkach podzielonych
- Rifampicyna 1200mg / dobę w 3 dawkach
Leczenie przeciw-obrzękowe:
- Mannitol 10-20% w dawce 0,25-0,5g / kg m.c. / h
Wyrównanie zaburzeń wodno-elektrolitowych:
- Krystaloidy 1l / 10kg / dobę
Leczenie przeciw-wymiotne:
- Metoclopramid
Wyrównanie zaburzeń krzepnięcia:
- witamina K
- osocze świeżo mrożone
Wymiatacze wolnych rodników:
- witamina C
- cymetydyna / blok ery receptora histaminowego
Pobodzenie regeneracji uszkodzonych komórek:
- insulina z glukagonem
Pozostałe mechanizmy usuwania toksyn:
- usunięcie z krwi niezwiązanej w wątrobie amatoksyny: hemoperfuzja i hemodializa - skuteczne gdy są wykonane do 24h od zatrucia
- plazmafereza
Dializa albuminowa MARS:
- usuwanie: bilirubiny, kwasów żółciowych, NH3, kreatyniny, mocznika
„przygotowanie” do czasu regeneracji wątroby lub przeszczepu wątroby
Promieniowanie jonizujące - brak notatek na ten temat
Choroba Alzheimera:
1) objawy kognitywne:
- utrata pamięci
- afazja
- dezorientacja
- upośledzenie funkcji wykonawczych
2) objawy niekognitywne:
- depresja
- objawy psychotyczne
- zaburzenia behawioralne
3) objawy fukcjonalne:
- niezdolność do troski o samego siebie
Faza 4/5:
- depresja
- zaburzenia mowy
- problemy w pracy
- przestaje się interesować
Faza 6:
- zaniedbany, upośledzony, podejrzliwy w stosunku do opiekunów
- przestaje poznawać
Leczenie:
- zmniejszony klirens nerkowy leków + zwoniony metabolizm wątroby
początkowo małe dawki
Schemat leczenia:
a) choroba Alzheimera o średnim nasileniu:
- inhibitory cholinoesterazy
- me mantyna
b) choroba Alzheimera i średnim/głębokim nasileniu:
- sukces, gdy po roku leczenia pogłębienie demencji wynosi maksymalnie 2 punkty MMSE
Leczenie zaburzenia czynności poznawczych:
a) inhibitory cholinoesterazy: takryna, donepezil, galantamina, riwastigmina
b) witamina E
c) selegilina
d) alkaloidy sporyszu
e) aspiryna, NLPZ
f) antagoniści receptora NMDA
ad.a) inhibitory cholinoesterazy:
1) takryna:
- jest odwracalnym inhibitorem cholinoesterazy
- powoduje wzrost stężenia acetylocholiny w szczelinie synaptycznej
- poprawia czynności umysłowe
- dawka dobowa: 120-160mg
- preparat COGNEX tabletki: 0,01 0,02 0,03 0,04
Początkowo 4x dziennie 10mg
Po 6 tygodniach zwiększamy dawkę do 4x dziennie po 20mg; max 4x40mg/dobę
jeżeli po 3-6 miesiącach nie ma poprawy odstawić
zalecana kontrola enzymów wątrobowych w okresie podawania leku
2) donepezil:
- odwracalny inhibitor esterazy cholinowej
- mniejsze działania niepożądane
- ostrożnie przy: zespole chorego węzła zatokowego i zaburzeniach przewodnictwa nadkomorowe; przy chorobie wrzodowej; przy astmie; przy padaczce; przy utrudnionym odpływie moczu
- interakcje:
działanie leków zwiotczających z grupy pochodnych sukcynylocholiny hamuje aktywność donepezilu
- działania niepożądane: biegunki, nudności, wymioty; bradykardia i bloki zatokowo-przedsionkowe
- antidotum: siarczan atropiny - ARICEPT 0,005 i 0,01, początkowa dawka: 5mg wieczorem
3) riwastygnima:
- hamuje obie cholinoesterazy (acetylową i butyrylo-), działa w OUN
- mniejsze działanie niepożądane ze strony obwodu
- preparat: EXELON kapsułki 0,0015 0,003, 0,0045 0,006
4) galantamina:
- kom petycyjny inhibitor AChE, allosteryczny modulator receptora U
- działania niepożądane: aktywuje układ przywspółczulny
- interakcje: galantamina + β-bloker nasila ryzyko bradykardii
- preparat: REMINYL tabletki: 0,004 0,008 0,012
- wskazana dawka: 0,004g/dobę
ad. b) witamina E:
- działa antyoksydacyjnie, dawka: 2x 1000j.m.
ad. c) selegilina:
- wybiórczy inhibitor MAO-B
- działanie neuroprotekcyjne i antyoksydacyjne
- działania niepożądane: hipotonia ortostatyczna, zwiększone pobudzenie, drażliwość
- dawkowanie: 1x5mg lub 2x5mg
ad. d) alkaloidy sporyszu:
- aspiryna i NLPZ mogą zapobiegać chorobie Alzheimera
- Ginko biloba 120-240mg/dobę
- szczepionka: przeciwciała przeciwko β-amyloidowi
Memantyna:
- napięciowo zależny niekompetycyjny antagonista receptora NMDA oraz 5-HT-3
- w mniejszym stopniu antagonista receptora U
- przeciwwskazania: niewydolność, padaczka
- działania niepożądane: zwiększone pobudzenie, biegunka, bezsenność, nietrzymanie moczu, zawroty głowy
- ciąża i laktacja - kategoria B
- preparat: AXURA krople 0,01g/g oraz tabletki powlekane 0,01g
- dawkowanie:od 5mg do 20mg/dobę, przyjmowanie leku niezależnie od posiłków
Leczenie psychoz i pobudzenia ruchowego:
- HALOPERIDOL 0,5mg/dobę max 2-5mg/dobę
- KLOZAPINA 12,5mg/dobę max 75-100mg/dobę
- OLANZAPINA
- RISPERIDON
- benzodiazepiny
- TRAZODON max 150-250mg/dobę
- BUSPIRON max 60mg, 4x dziennie