Chemioterapeutyki ciąg dalszy 08.11.2010r.
Hormony i związki pokrewne WYKŁAD NR 5
Związki hamujące korę nadnerczy (mititan, aminoglutetimid):
- Glukokortykosteroidy (prednizon)
- Progestageny: kapronian hydroksyprogestagenu, octan medroksyprogestagenu, octan megestrolu
- Estrogeny: dietylostilbestrol, etynyloestradiol
-Antyestrogeny ( tamoksifen)
-Inh aromatazy ( anastrazol, etrozol, eksemestan)
-Androgeny: (?), fluoksomesteron
-Antyandrogeny: flutamid
-Analogi gonadoliberyny: leuprolid
GKS- Działanie przeciwnowotworowe, wywołują poprzez wiązanie z receptorem glikokortykosterydowym aktywacja programu ekspresji genów.
Ze względu na działania limfolityczne i zdolność hamowania mitozy w limf, największa rola w leczeniu ostrych białaczek u dzieci i chłoniaków u dorosłych.
Obiektywne remisje dotyczą nawet 30% dzieci
GKS zwłaszcza DEKSAMETAZON stosuje się łącznie z radioterapią by zmniejszyć obrzęk w nowotworach takich okolic jak śródpiersie górne, mózg i rdzeń kręgowy
Podanie 4-6 mg co 6h ma radykalny wpływ na przywrócenie funkcji neurologicznych. U pacjenta z przerzutami do mózgu da efekt tymczasowy.
PROGESTAGENY
- drugorzędowa terapia hormonalna rozsianego hormonozależnego raka piersi oraz
-leczenie raka endometrium leczonego wcześniej chirurgicznie i radioterapią
-ponadto progestageny pobudzają apetyt i przywracają dobre samopoczucie u kachektycznych pacjentów.
Progesterony najczęściej podawane domięśniowo, bo słabo wchłaniają się doustnie.
HYDROKSYPROGESTERON
Zwykle podaje się domięśniowo w dawce 1000mg raz lub częściej w tygodniu.
Medroksyprog i.m w dawce 400- 1000 mg tygodniowo
Octan megostrolu (Megace) 40-320 mg na dobę doustna postać, w dawkach podzielonych, jest lekiem alternatywnym
Korzystne efekty zaobserwowano u ok 1/3 pacjentów z rakiem endometrium.
Skuteczność terapii progestagenowej w leczeniu raka piersi uzależniona jest od dawki, u pacjentek występuje kolejna odpowiedź po wzroście dawki do 1600mg.
ESTROGENY I ANDROGENY
Są przydatne w leczeniu nowotworów piersi i prostaty, gdyż wzrost budowa i
Poprzez wpływ na środowisko hormonalne tych nowotworów możliwa jest modyfikacja przebiegu procesu nowotworowego.
Terapia antyandrogenowa
w przeroście prostaty, wydłuża okres przeżycia chorych
W raku miejscowym podstawowym leczeniem jest chirurgia i radioterapia.
Standardowe postępowanie zmierzające do kastracji hormonalnej:
- obustronne wycięcie jąder
- podanie antyandrogenów lub
- antagonistów gonadoliberyny GnRH łącznie z antyandrogenami lub bez nich
Rozsiany nowotwór prostaty
Terapia antyandrogenowa w większości prowadzi do poprawy
Obiektywnie można odnotować tylko regresję guza.
Antyandrogeny łagodzą ból kości, wiąże się to z poprawą apetytu i przerostem masy ciała oraz poprawą samopoczucia.
Użytecznym markerem dla prostaty jest PSA w osoczu (prawidłowo 0,4mg/dl)
Ostatecznie dochodzi do rozwoju oporności nowotworów prostaty na pozbawienie androgenów, który u niektórych pacjentów znosi FLUTAMID. W takich przypadkach wycofanie terapii antyandrogenowej prowadzi do uzyskania odp. terapeutycznej.
Estrogeny i androgeny w leczeniu sutka:
Możliwość wykrycia receptorów estrogenowych ER i progesteronowych PR.
Nowotwory ER i PR negatywne nie odpowiadają na terapię hormonalną
Terapia antyestrogenowa:
w raki piersi z rp hormonalnym stosuje się:
- selektywne modulatory rp estrogenowego- SERM
- selektywne regulatory w dół receptora estrogenowego- SERD
- inhibitory aromatazy- AI
Selektywne modulatory SERM
Cytrynian tamoksyfenu
wiąże się z rp estrogenowym i wywiera ef estrogenowy lub antyestrogen w zależności od narządów
Wykazuje działanie antagonistyczne na rec. Estrogenowy w raku piersi.
Tamoksifen jest anty i agonistą ale w nowotworach piersi zachowuje się jak antagonista. - pyt.egz!
Tamoksyfen stosuje się w :
- profilaktyce raka piersi u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka
- w terapii adjuwantowej wczesnych etapów raka piersi
- leczeniu zaawansowanych postaci raka piersi
Tamoksyfen jest kompetencyjnym inhibitorem estradiolu wiążącego się z rp estrogenowym
Narządy na które wpływa:
- endometrium (rozrost krwawienia i nowotwory)
- ukł krzepnięcia (epizody zakrzepowo zatorowe
- metabolizm kości (zmiany gęstości mineralnej kośći, chroni przed osteoporozą)
- funkcja wątroby (obniża cholesterol całkowity i LDL)
Działania niepożądane występują u 25%, ale zwykle nie są poważne i nie są powodem odstawiania leków
-zaburzenia naczynioruchowe
- zanik nabłonka pochwy
- nudności i wymioty
- utrata włosów
- 2-3 x wzrasta częstość wyst raka endometrium
- incydenty zakrzepowo zatorowe
Selektywne regulatory w dół rp estrogenowego SERD
w ogóle nie wywiera działania agonistycznego na rp estogenowy w odróżnieniu od SERM
Fulwestrant (Faslodex) prof.powiedział że raczej nie będzie pyt.
ma mieć bezpieczny profil (-)
W związku z czystym działaniem antagonistycznym na ER ma mieć bezpieczniejszy profil farmakol. Szybszy początek i dłuższy czas dzialania niż SERM.
WYKORZYSTUJE SIĘ go u kobiet po menopazuie w terapi przerzutowego raka piersi zawierającego rec. hormonalne. Jest dobrze tolerowany.
Inhibitory aromatazy
Aromataza odpowiada za konwersję androstendionu i testosteronu do estrogenów
odpowiednio do estronu E1 i estradiolu E2
U Kobiet po menopauzie reakcje te zachodzą głównie w tk obwodowych, a produkcja estrogenów przed menopauzą występuje głównie w jajnikach.
Tkanki obwodowe, gdzie występuje jeszcze aromataza:
podskórna tk tł
wątroba
mięśnie
mózg
prawidłowym gruczole piersiowym
tk nowotworowa
Podział AI- w oparciu o mechanizm działania
W oparciu i czas odkrycia (pierwsza, druga, trzecia gen)
- steroidowe inaktywatory aromatazy (typ 1)
- niesteroidowe inhibitory aromatazy (typ2)
Inh typu 1 są steroidowymi analogami androstendiolu, ale w odróżnieniu od niego wiążą się nieodwracalnie, gdyż ulegają konwesji przez aroatazę do reaktywnych prod pośrednich (dlatego są nazywane inaktywaorami aromatazy)
inhibitory typu 2 są związkami niesteroidowymi , które wiążą się odwracalnie z grupa hemową aromatazy poprzez atom azotu
AMINOGLUTETIMID
pierwsza gen typu 2
Jest słabym, nie swoistym AI, stosując równocześnie suplementację hydrokortyzonu z powodu niepożądanej supresji nadnerczy
początkowo był przewidziany jako lek p/drgawkowy; został wyparty przez nowsze AI z mniejsza liczba działań niepożądanych.
Formestan- steroidowy inaktywator typu 1
Fadrozol- imidazol typu 2
Rogletymid- inhibitor t.2 o budowie zbliżonej do aminoglutetymidu
Formastan był pierwszym AI szeroko stosowany w leczeniu raka piersi (częstość odpowiedzi 25-40%)
Z powodu lepszego hamowania aromatazy in vivo po podaniu parenteralnym, stosuje się go w iniekcji depot.
Powoduje supresje globulin wiążących hormony płciowe w osoczu co zalicza się do antyandrogenowych działań niepożądanych. Obecnie jest zastepowany EKSEMESTANEM.
Inhibitory aromatazy 3 gen
Zalicza się do nich czynnik steroidowy typu 1, EKSEMESTAN, oraz imidazolowe czynniki typu 2, ANASTROZOL, LETROZOL
Obecnie AI trzeciej generacji sa najczęściej stosowane w leczeniu wczesnych etapow choroby oraz zaawansowanego raka piersi.
Eksemestan doustny, analog naturalnego substratu, nieodwracalnie obniża poziom estrogenu skuteczniej niż formastan. W odróżnieniu od odwracalnych inhibitorow komet. Anastrazolu i letrozolu, eksemesten nieodwracalne inaktywuje enzym i dlatego nazywany jest „samobójczym substratem”
Dawka 25mg na dobę hamuje aktywność aromatazy. Wykazuje mniejsze działanie androgenne niż Formestan.
Anastrazol
silny inhibitor aromatazy
wiąże się swoiści i kompetencyjnie z hemem CYP19
Podanie 1 lub 10 mg anastrazolu raz na dobę przez 28 dni zmniejsza całkowitą aromatyzację w organizmie o odpowiednio 96,7% oraz 98,7 %. Ponadto zmniejsza aromatyzacje w dużych ER- pozytywnych guzach piersi.
Nie wpływa na syntezę innych hormonów (GKS, mineralok)
Nie zmienia poziomu TSH
Zastosowanie terap:
-wczesna lub zaawansowana postać raka piersi zawierające rp hormonalne u kobiet po menopauzie
-progresja choroby raka piersi u kobiet przyjmujachych tamoksyfen
W kilku badaniach Anastrazol okazała się skuteczniejszy od tamoksyfenu.
Działania niepożądane
tylko u 2%
krwawienia z dróg rodnych
upławy
uderzenia gorąca
rak endometrium
epizody niedokrwienne w naczyniach mózgowych
epizody zakrzepowo-zatorowe
Letrozol hamuje aromatyzację w całym organizmie oraz redukuje miejscową aromatyzację w obrębie guza.
Zmniejsza poziom komórkowych markerów w znacznie większym stopniu niż tamoksyfen w ludzkich nowotworach hormonozależnych o nadmiernej ekspresji rec. dla markerowego czynnika wzrostu HER1 i/lub HER2/neu.
Zwiększa poziom markerów resorpcji kości u …nie wpływa w istotny sposób na syntezę steroidów nadnerczowych.
TERAPIA ANTYANDROGENOWA W RAKU PROSTATY
Wielu mężczyzn zareaguje na wtórną reakcję hormonalną nawet po niepowodzeniu w ADT
U ponad 90% mężczyzn z przerzutowym rakiem prostaty.
Do wtórnej terapii hormonalnej zalicza się antagonistów rec.androgenowego (AR): inhibitory nadnerczowej syntezy androgenów oraz leki o działaniu estrogenowym.
Działania niepożądane:
naczynioruchowe czerwienie się
spadek libido
ginekomastia
wzrost masy ciała
spadek gęstości mineralnej kości (BMD)
spadek masy mm
Agoności i Antagoniści gonadoliberyny najpowszechniejsza postacią ADT jest chemiczna supresja przysadki przy użyciu agonistów goadoliberyny (GnRH)
Agoniści GnRH początkowo powodują wyrzut lutropiny (LH) i folitropiny (FSH) po czym dochodzi do zahamowania uwalniania gonadotropin. Powoduje to zmniejszenie produkcji testosteronu w jadrach do poziomu wywołanego kastracją.
Do często stosowanych agonistów:
Leuprolid ( Lupron)
Goserelinę
Tryptorelinę
Buserelinę
przejściowy stan pogorszenia chorego przez tymczasowy wyrzut LH, można zapobiec przez 2-4 tyg stosowanie antagonistów AR. Istotnym objawem niepożądanym jest przejściowe nasilenie choroby które wynika z początkowego wyrzutu gonadotropin, któremu można zapobiec przez tymczasowe stosowanie antagonistow AR lub przez podanie antagonistów GnRH.
Terapia antagonistami GnRH gwałtownie obniża poziom testosteronu w surowicy, bez przejściowego początkowego wzrostu obserwowanego po agonistach GnRH
Abareliks- antagonista GnRH skutecznie w ciągu tyg. Zmniejsza poziom testosteronu.
Antagoniści GnRH sa obecnie dostępne w postaci depot podawanej raz na miesiąc.
Antagoniści dla rp androgenowego, kompetencyjnie hamują testosteron dla rp androgenowego. Nie są to leki 1 rzutu w raku prostaty. Pod względem budowy antagonistow rec.androgenowego dzieli się na steroidowych w tym cyprosteron, megestrol, lub niesterodiwe w tym flutamid, nilutamid i bikalutamid.
Częściej stosuje się niesteroidowych antagonistów rp androgenowego. Mniej objwów niepożądanych. W odróżnieniu od antagonistow steroidowych niesteroidowi przerywaja ujemne sprzężenie zwrotne testosteronu z osia podwzg-przysadkowa, co prowadzi do wzrostu testosteronu w surowicy krwi, złagodzeniu spadku libido i potencji.
Przedwczesny wytrysk (PE premature ejaculation)
średnio u mężczyzn : 5,4 min
Najczęściej przyjmuje się, że w przedwczesnym wytrysku IELT jest krótszy niż 1 lub 2 min
Postacie:
ciężka <15sek
umiarkowana (15 sek do 1 min )
łagodna ( 1-2min )
Występują z częstością od 4- 66% najczęstsza dysfunkcją u mężczyzn
od 21 -31% w badaniach z 29 krajów
LECZENIE;
- terapie seksuologiczne i psychologiczno-behawioralne
- leczenie farmakologiczne
Obecnie najlepsze efekty daje ograniczone (60dni) przyjmowanie leku w polaczeniu z terapia seksualna pary.
Ze wszystkich inhibitorów SSRI (inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny) tylko niektóre mają potwierdzone leczenie w przedwczesnym wytrysku
Stosuje się 3 leki
paroksetyna (20-40mg)
sertalina 50-100mg)
fluoksetyna 20-40mg)
Klomipreina należy do trójpierścieniowych lekó p/ derpesyjnych
PAROKSETYNA
Sposób dawkowania :
Paroksetyna 10-20-40mg/24h lub 20mg 3-4h przed współżyciem
ma największy wpływ na IELT (czas srednio o 8,8x dłuższy niż przed leczeniem), a zaraz po niej fluoksetyna i sertalina
FLUOKSERYNA 5-20mg/24h bierze się stale
można stosowac od niewielkiej dawki i zwiększyć po tygodniu (lek nie jest stosowany doraźnie)
Sertalina 25-200mg/24h lub 50mg 4-8h przed współżyciem
Objawy niepożądane:
zwykle łągodne, pojawiają się już w 1 tyg leczenia, ale znikają po 2-3 tygodniach
zmęczenie, pocenie, luźne stolce, lekkie nudności, suchość ust, zawroty głowy, rzadko spadek libido i zaburzenia erekcji
Nie mogą być stosowane w chorobie dwubiegunowej i zab wzwodu mogą je nasilać
Istnieje ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego.
Nie poleca się łączyć SSRI z inhibitorami MAO, litem czy sumatryptynami.
Ze względu na metabolizm cytochromu uwaga ze stosowaniem z lekami:
-p/padaczkowymi
- warfaryna
- leki antyarytmiczne
- trójpierścieniowe leki p/depresyjne
- neuroleptyki
- cymetydyny
- benzodiazepiny
SSRI łykane przez współżyciem są skuteczne i dobrze tolerowane, ale wydłużenie IELT jest mniejsze niż przy stosowaniu codziennym.
Leczenie doraźne można prowadzić po leczeniu ciągłym jako kontynuację.
Dapoksetyna, ( Priligy)
Pierwszy lek opracowany do leczenia, krótki okres T1/2 , czas eliminacji 14-17h, stężenie terapeutyczne po godzinie. Na leczenie nie wpływa ani alkohol ani jedzenie.
czas eliminacji 14-17h.
TRAMADOL
mechanizm niejasny, bezpośrednio hamują wychwyt noradrenaliny i serotoniny a dodatkowo pośrednio hamuje wychwyt monoamin przez aktywację kł opioidowego
Tramadol podawano w dawne 50mg na żądanie 2h przed współżyciem
LEK ZNIECZULAJĄCE MIEJSCOWO
Ich skuteczność jest umiarkowana np. mieszanka prylokainy i lidokainy wydłużą IELT 2,4X w porównaniu z wartością wyjściową
Zaaplikować 20-30 min przed stosunkiem płciowym
Działania niepożądane
niedoczulica prącia
zab wzwodu
anorgazmia u kobiet (w wyniku przezpochwowa absorci)
Leki używane zewnętrznie w PE
lidokaina aerosol 3-6 dawek na żołędzi 5-15 min przed współżyciem
lidokaina żel
lidokaina + prylokaina krem
Inhibitory fosodiesterazy typu 5
syldenafil, tadalafil, wardenafil są sprawdzonymi lekami w zab wzwodu
Są sprawdzonymi lekami u mężczyzn którzy skarżą się na współistnienie PE i zaburzeń erekcji (30% pacjentów z PE)