Wykład 5 rok 3

MEDIATORY OUN

Glu

- najczęstszy mediator zwiększający pobudliwość

- niskie i średnie st aktyw. Rec. AMPA

- duże stężenie aktyw NMDA

GABA

- najczęstszy mediator zmniejszający pobudliwość

- receptor: GABA A, GABA B, GABA C

Glicyna

- hamuje przekaźniki receptorów glicynowych

Dopamina

- dysfunkcja układu dopaminergicznego choroba Parkinsona

- amfetamina, extasy -- > działają poprzez wznowienie ukł dopaminergicznego

Acetylocholina

- gł. Med. Zdolności uczenia się i zapamiętywania

Norepinefryna

Serotonina - „cząsteczka szczęścia”

Przekaźniki gazowe - NO i CO

Substancja P

- działa na receptory bólowe

- pełni rolę w zaburzeniach nastroju

Somatostatyna

- hamuje wydzielanie GH

Endorfiny

- „wew morfina”

- - zniesienie bólu, przyjemność, nastrój

Enkafeliny

- regulacja wrażeń bólowych

UKŁAD SEROTONINERGICZNY

5-HT serotonina

- w trombocytach, w kom enterochłonnych jelit

Powstaje z tryptofanu, aminokwas egzogenny

Ostatni eta syntezy zachodzi pod wpływem dopa-dekarboksylazy tj pod wpływem enzymu przekształcającego lewodopę w dopaminę

Dwie izoformy MAO(monoaminooksydaza)

MAO- A - preferencyjne met 5-HT i NA

MAO- B - preferencyjnie met Beta-fenyloaminę i benzyloaminę

Działanie w układzie nerwowym jest przerywane przez wychwyt neuronalny za pośrednictwem …(?)

5-HT - neuronalna ( tylna cz.M i j.szwu)

5-HT - pozaneuronalna ( w kom enterochłonnych i jest uwalniana pod wpływem zwiększenia skurczów ścian jelita)

Są magazynowane w pęcherzykach :

Gdy pobudzenie na drodze egzocytozy: to z pęcherzyka wydziela się 5-HT

Receptory:

5-HT1: podtypy 5-HT1 A, B, C

5-HT2: podtypy: ABC

5-HT3

5-HT4

Różnorodna działalność 5-HT dlatego bo dużo rodzajów receptorów

5-HT1

- ham rec presynaptyczne

- hamuje aktywność cyklazy adenylanowej, zmniejsza st cAMP

5-HT1 B

- rozszerzenie dużych naczyń

- skurcz naczyń oponowych i wieńcowych

5-HT1 D

- skurcz naczyń oponowych w OUN (pobudzenie motoryczne i psychogenne)

- hamują uwalnianie (?)

- agonista selektywny

5-HT2A

- aktyw fosfolipazy C -- > powst IP3 i DAG i uwalnianie wewn Ca2+

- na trombocytach - wzrost ich pobudliwości - agregacja

- selektywny agonista

5-HT3

- związane z kanałami jonowymi

- uwalnianie NA i subst P

- w RP w ośrodku wymiotnym

5-HT uwolniona przez rec 5-HT3 wywołuje:

- nudności, wymioty

- ból

Antagoniści rec 5-HT3 ważne leki w onkologii

5-HT4

- nasila perystaltykę: bezpośrednio i pośrednio przez wzrost uwalniania Ach

5-HT2 - ich aktywność to uwalnianie endoteliny

5-HT1B, 5-HT2B - uwalnianie NO

Wszystkie rec 5-HT1 hamują cyklozę adenylanową

Receptory i ich stym.

5-HT jest:

- Reg m.gładkich (w układzie sercowo-nacz, w p. pokarmowym)

- czynnik agregacyjny płytek krwi

- neuroprzekaźnik w OUN

Znaczenie patofizjologiczne

- migrena

- rakowiak

- zab rytmu serca

- nagłe zatrzymanie akcji serca

- lęk i depresja

Zastosowanie terapeutyczne:

Agoniści 5-HT 1A- leki p/nadciśnieniowe i p/lękowe

Agoniści 5- HT1B/D- ostre napady migreny

Antagoniści 5-HT2 - profil migreny, objawowe leczenie rakowiaka

Antagoniści 5-HT3 - wymioty wywołane cytostatykami, naświetlanie

Agoniści 5-HT4 -

Manipulacje ilością 5-HT w tk

- inhibitor hydroksylazy tryptofanu

- subst uwalniające 5-HT z płytek krwi i neuronów (pochodne amfetaminy)

- zmiana dostępności synaptycznej 5-HT

zahamowanie magaz. Presyn. Uwolnionej z neuronów 5-HT

• Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego 5-HT

• Inhibitor wychwytu zwrotnego 5-HT i NA i D

• Inhibitory MAO

• Rezerpina uwalnia zmagazynowana wewnątrzneuronalnie 5-HT

LEKI SEROTONINERGICZNE - DZIAŁANIE

5-HT1 A	Częściowy agonista	Buspiron	Depresja
5HT1 D	Agonista	Sumatryptan	Migrena
5HT2 A	Antagonista	risperidon	Depresja
5HT3	Antagonista		Wymioty
5HT4	Agonista		Schorzenia p.pokarm

Agoniści rec 5-HT

Azopirony (?nazwa) (częściowi agoniści 5-HT1)

Np. Buspiron, Gespiron, Ipsaspiron

- łagodny, uogólniony lęk

Wpływ p/lekowy Buspironu charakteryzuje się długim 2 tyg czasem działania

- nie wywołuje uzależnień

- nie daje reakcji krzyżowych z benzodiazepinami i innymi lekami uspokajającymi

- nie daje reakcji z alkoholem

Agoniści 5-HT a migreny

- stężenie 5-HT i jej met są większe w moczu w czasie napadu

- ergotamina - tradycyjny lek p/migrenowy

↓

Skurcz szyjnych anastomoz tęt- żylnych

-- > tryptany (agoniści rec 5-HT1)

Np.Sumatryptan (IMITREX)

- doraźne opanowanie migreny

- działają na rec 5-HT1D i 5-HT 1 B

- niskie powinowactwo do rec alfa i beta adrenergicznych

- zwężają anastomozy tęt- żylne

- blokuja uwalnianie prozapalnych neuropept

Działania niepożądane:

- groźne zaburzenia kardiol - skurcz t. wiencowych (przemijajacy)

- gdy podanie s.c ból w miejscu podania, szczypanie, palenie

- gdy podany donosowo gorzki posmak

- po podaniu doustnym: parestezje, ucisk, ból w klatce piersiowej, osłabienie i zmęczenie, zaczerwienienie skóry, senność, zawroty głowy

Dawka: per os 25-100 mg można dawkę powtórzyć po 2h nie należy przekraczać 200mg/dobę !!

Przewód pokarmowy a 5-HT

-w splocie mięśniowej rec:

5-HT3, HT4 nasilają aktywność neuronów motorycznych

- metoklopramid i droperidol w górnym odcinku p pokarm

- cizaprid górny i dolny odc p pokarmowego

- tegaserod - dolny odc p pokarm

CIZAPRID

Agonista 5-HT4

- działa na górny i dolny (zaparcia) odc p pokarmowego

- przyspiesza opróżnianie żołądka

- działania niepożądane wydł odc QT w EKG

Podobne działanie:

Renzaprid i zakoprid

TEGASEROD

- częściowy agonista 5-HT4

- wzrost pasażu j grubego

- w jelicie nadwrażliwym

- pokarm upośledza wchłanianie

- kurczy zwieracz bańki wątrobowo-trzustkowej (żółtaczka)

Wymioty związane z WYMIOTAMI (???????????)

- leczenie rozpoczyna się od leków neuroleptycznych

- cięższe przypadki - metoklopramid

- najcięższe - antagonista 5-HT3 ondansetron

ONDANSETRON

- postać iniekcyjna

Podobnie działają: granisetron, dolasetron, tropisetron

SSRI- selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny

- zab nerwicowe

- fobie

- depresje

- nie wywołuje sedacji i otępienia

- można prowadzić samochód

- brak działania kardiotoksycznego

Np.: Fluoksetyna(prozac), citolapram, sertralina, paroksetyna.

5-HT, ATP, białko

---