OGÓLNA CHRAKTERYSTYKA NOWOTWORÓW

Nowotwór to nieprawidłowa tkanka wzrastająca niezależnie od komórkowych mechanizmów kontroli. Nowotwory mogą rozwijać się niemal w każdej tkance organizmu, bądź jako łagodne, bądź jako złośliwe, w zależności od swych zdolności przenoszenia się na inne tkanki i narządy, czyli od tworzenia przerzutów.

Onkogeneza to proces patologiczny, którego rezultatem jest rozwój nowotworów. Jest to proces wielostopniowy, zróżnicowany zarówno wśród pacjentów z histologicznie podobnymi, jak i odmiennymi typami guzów.

NOWOTWÓR ZŁOŚLIWY JAKO FENOTYP

Etiologia większości nowotworów jest wieloczynnikowa, co oznacza, że w ich patogenezę są zaangażowane zarówno czynniki dziedziczne jak i niedziedziczne. Wiele niedziedzicznych czynników ma charakter genetyczny, ale zasadniczą składową procesu powstawania nowotworów jest mutacja somatyczna. W niektórych okolicznościach istnieją silne uwarunkowania środowiskowe do karcynogenezy, które często działają poprzez somatyczne mechanizmy genetyczne.

Niewielki odsetek (<5%) pacjentów z nowotworami ma silną predyspozycję do ich powstawania, dziedziczoną jako prosta cecha mendlowska. U pacjentów tych guzy nie różnią się pod względem typu lub budowy histologicznej od guzów występujących u większości pacjentów z nowotworami, na ogół jednak pacjentów z jednogenowymi predyspozycjami do powstawania nowotworów charakteryzują następujące cechy:

• nowotwory występują w młodszym wieku

• guzy nowotworowe mają tendencję do występowania obustronnie i/lub wieloogniskowo

• tylko jeden lub kilka określonych typów nowotworów występuje w każdym dziedziczonym w sposób mendlowski zespole

• w przypadku niektórych zespołów istnieją skojarzone nieprawidłowości fenotypowe charakterystyczne dla jednego rodzaju dziedzicznie mendlowskiego.

U osób z jednogenową predyspozycją ryzyko rozwoju nowotworu złośliwego może być bardzo wysokie (75-100%), ale w większości nieprawidłowych komórek nie powstają guzy. Dlatego też charakter dziedziczny dotyczy predyspozycji do powstawania nowotworów, nie zaś samego procesy karcynogenezy. Nawet u pacjentów z silnymi predyspozycjami genetycznymi do przekształcenia komórki prawidłowej w nowotworową konieczne jest jeszcze zadziałania dodatkowych czynników.

Dziedziczenie mendlowskie wywołujące silne predyspozycje do powstawania nowotworów ma rozmaity charakter:

• zespoły mnogich nowotworów łagodnych lub złośliwych

• u osób dotkniętych chorobą przez całe życia rozwijają się liczne guzy określonego typu

• predyspozycje są dziedziczone jako cechy autsomalnie dominujące

• nerwiakowłókniakowatość, gruczolakowatość mnoga wewnątrzwydzielnicza, zespół Li-Fraumeni

• nieprawidłowości mechanizmów naprawy DNA i chromosomów

• u osób dotkniętych chorobą występują nieprawidłowe mechanizmy naprawy DNA lub częściej występują spontaniczne pęknięcia chromosomów

• większość tych zespołów dziedziczonych autosomalnie recesywnie ma charakterystyczne cechy fenotypowe

• xeroderma pigmentosum, niedokrwistość hipoplastyczna Fanconiego, ataksja-teleangiektazja

• niepolipowaty rak jelita grubego (HNPCC) jest chorobą dziedziczoną autosomalnie dominująco, której nie towarzyszą inne nieprawidłowości fenotypowe. Pacjenci mają dziedziczny defekt naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów DNA (mutacje genów mutatorowych MMR). Dziedziczne mutacje w którymkolwiek z co najmniej czterech poznanych różnych genów zaangażowanych w proces naprawy powyższej mutacji DNA mogą powodować HNPCC. Ryzyko rozwoju raka jelita grubego u osoby z dziedziczną mutację jednego z genów HNPCC jest znacznie podwyższone. Około 10% osób z rakiem jelita grubego może mieć defekt naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów DNA

• zespoły niedoborów odporności

• osoby nimi dotknięte mają wrodzone zaburzenia układu odpornościowego

• zespoły te są dziedziczone jako cechy recesywnne, zarówno autosomalne, jak i sprzężone z chromosomem X

• agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X, zespół Wiscotta-Aldricha

• niektóre jednogenowe predyspozycje do powstawania nowotworów nie daje się zaklasyfikować do wyżej wymienionych kategorii, np. modzelowatość skojarzona z rakiem przełyku oraz niedobór α₁-antytrypsyny, w którego przebiegu może występować rak wątroby.

Aberracje chromosomowe a nowotwory

Niektóre konstytucjonalne aberracje chromosomowe współistnieją ze zwiększoną częstością występowania określonych typów nowotworów złośliwych:

• białaczka występuje u ok. 1% pacjentów z zespołem Downa

• siatkówczak (retinoblastoma) rozwija się niemal u wszystkich dzieci z konstytucjonalnymi delecjami prążka q14.1 w chromosomie 13

• guz Wilmsa (nephroblastoma) występuje często u dzieci z konstytucjonalnymi delecjami prążka p13 w chromosomie 11.

Nabyte aberracje chromosomowe powstają w przebiegu większości nowotworów złośliwych. W tych przypadkach u pacjentów zwykle nie występują konstytucjonalne aberracje chromosomowe, ale zmiany kariotypu następują w komórkach guza w miarę rozwoju nowotworu.

• Zmiany cytogenetyczne w nowotworach są często swoiste dla określonego typu nowotworu

• t(8;14)(q24;q32) - chłoniak Burkitta

• t(9;22)(q34;q11) - przewlekła białaczka szpikowa (CML)

• der (22)t(9;22) - chromosom Philadelphia

• Niektóre aberracje chromosomowe wiążą się ze stopniem złośliwości nowotworu

• w przebiegu ostrej białaczki szpikowej (AML) obecność translokacji t(8;21) jest dobrym znakiem prognostycznym, a obecność translokacji t(9;22) jest natomiast złym znakiem prognostycznym

• W nowotworach często stwierdza się obecność licznych aberracji chromosomowych

• W obrębie pojedynczego guza nowotworowego często występują linie komórkowe o różnych kariotypach

• Najczęściej wszystkie linie komórkowe są klonalnie powiązane, co oznacza, że możliwe jest prześledzenie ewolucji cytogenetycznej linii komórkowych, począwszy od pierwszej nieprawidłowej komórki

• Wraz z progresją nowotworu, tj. wzrastaniem złośliwości, kariotyp staje się coraz bardziej nieprawidłowy

• Objawy kliniczne nawrotów choroby lub jej nasilenie poprzedzone są zmianami w kariotypie.

Większość nowotworów złośliwych ma pochodzenie klonalne. Oznacza to, że wszystkie komórki nowotworowe pochodzą od jednej, nieprawidłowej komórki. W przeciwieństwie do tego prawidłowe tkanki rozwijają się z komórek, które przestają być kolnalnie spokrewnione już po kilku pierwszych podziałach postzygotycznych.

Komórki, które nie wykazują cech nowotworowych, ale rozwojowo wywodzą się z tej samej tkanki, mogą mieć z nowotworem wspólne klonalne pochodzenie. Wskazuje to na to, że pierwotna mutacja somatyczna prowadzi do klonalnej proliferacji linii komórkowej, ale do rozwoju nowotworu niezbędne jest dodatkowe wydarzenie.

Klonalne pochodzenie nowotworów złośliwych jest zgodne z wieloetapowym procesem ontogenezy, ponieważ wystąpienie licznych, niezależnych od siebie wydarzeń jest bardziej prawdopodobne w postaci następujących po sobie zmian w pojedynczej komórce niż jednoczesnych w wielu różnych komórkach.

TRANSFORMACJA NOWOTWOROWA

Transformacja nowotworowa jest procesem wieloetapowym, będącym wynikiem kumulacji defektów genetycznych prowadzących do nabycia przez komórki nowych właściwości biologicznych, takich jak:

• niekontrolowana proliferacja

• utrata hamowania kontaktowego

• zaburzenia różnicowania

• zdolność do nowotworzenia naczyń

• zdolność do tworzenia przerzutów.

Proces karcynogenezy można schematycznie podzielić na trzy etapy:

1. Inicjacja - w komórce zachodzi pierwsza, krytyczna mutacja. Mutacja ta jest nieodwracalna i przekazywana następnym pokoleniom komórek (tworzy się klon komórek). Komórki tego klonu cechują się podwyższoną wrażliwością na egzo- i endogenne czynniki mutagenne i/lub mitogenne. Pierwsza pojedyncza mutacja „inicjatorowa” nie wystarcza do rozpoczęcia procesu transformacji nowotworowej.

2. Promocja - etap przyspieszonego formowania guza, wskutek proliferacji komórek obarczonych mutacją „inicjatorową" (zmiana łagodna). Proces ten wymaga długiego czasu (tygodnie, miesiące, lata) i w tym okresie dochodzi do zwiększenia ryzyka progresji zmiany łagodnej w zmianę złośliwą. Etap promocji jest odwracalny.

3. Progresja - na tym etapie dochodzi do kumulacji mutacji w komórkach guza, prowadzących do nabycia przez komórkę nowych właściwości biologicznych: zdolności do autonomicznego wzrostu i podziału, zaburzenie procesów różnicowania oraz innych cech procesu złośliwego.

NOWOTWÓR ZŁOŚLIWY JAKO GENOTYP

W transformacji nowotworowej podstawową rolę odgrywają trzy grupy genów: onkogeny, geny supresorowe i geny mutatorowe.

Onkogeny

Onkogeny są prawidłowymi genami, które mogą prowadzić do transformacji komórki nowotworowej, jeśli zostaną uszkodzone bądź nastąpi ich nieprawidłowa lub nadmierna ekspresja. Onkogeny są w szerokim zakresie konserwatywne ewolucyjnie. Ponad 100 onkogenów zidentyfikowano jako część prawidłowego genomu komórek człowieka. Są one nazywane protoonkogenami, ponieważ w normalnych warunkach przy prawidłowych mechanizmach kontroli fizjologicznej nie powodują transformacji nowotworowej. Protoonkogeny pełnią istotne funkcje we wzroście i różnicowaniu się komórek.

Przykłady onkogenów:

• protoonkogen c-src koduje cytoplazmatyczną kinazę białkową, która wpływa na fosforylację niektórych aminokwasów w obrębie pewnych białek docelowych i w ten sposób wpływa na ich aktywność

• produkty niektórych protoonkogenów mogą działać jako czynniki wzrostu i receptory czynników wzrostu, ulegając ekspresji w pewnych rodzajach komórek

• protoonkogen c-erb B koduje receptor naskórkowego czynnika wzrostu, który ma aktywność tyrozynowej kinazy białkowej

• int-2 jest protoonkogenem związanym z genem czynnika wzrostu fibroblastów

• produkt protoonkogenu c-jun jest czynnikiem transkrypcyjnym regulującym ekspresję genów

• produkt protoonkogenu c-ras jest białkiem wiążącym GTP, odgrywającym kluczową rolę w kaskadzie sygnałów przekazywanych z powierzchni receptorów komórki do jej jądra.

Aktywacja protoonkogenu

Do ujawnienia potencjału onkogennego protoonkogenu niezbędna jest jego aktywacja. Może ona zachodzić dzięki różnym mechanizmom:

• mutacje punktowe

• protoonkogen c-ras - transfekcja pewnych linii komórkowych przez DNA izolowanego z komórek guza, zawierających zmutowany onkogen ras, transformuje fenotyp tych linii komórkowych w fenotyp charakterystyczny da komórek nowotworowych. Mutacje które aktywują onkogen ras, są wysoce specyficzne i zazwyczaj dotyczą tylko jednego z dwóch aminokwasów w obrębie białka ras

• inne zmiany strukturalne onkogenów mogą również aktywować ich produkty. Przykładem jest swoista translokacja t(9;22) skojarzona z przewlekłą białaczką szpikową. Translokacja ta przenosi protoonkogen c-abl z chromosomu 9 w region w chromosomie 22, nazywany bcr. Onkogen zostaje włączony w jednostkę transkrypcyjną bcr, która zaczyna produkować białko fuzyjne o strukturze zasadniczo różnej od prawidłowego białka c-abl

• amplifikacja genu

• amplifikacja genu zwiększa liczbę kopii prawidłowego protoonkogenu w komórce.

• unikatowe malutkie chromosomy nazywane double minutek oraz regiony o zatartej strukturze prążkowej (HSR) mogą powstawać w komórkach nowotworowych zawierających wiele kopii onkogenu

• poddanie protoonkogenu kontroli bardziej aktywnego promotora - np. w wyniku inercji promotora retrowirusowego w pobliżu lub w obrębie sekwencji protoonkogenu

• poddanie protoonkogenu kontroli sekwencji wzmacniającej - mechanizm ten jest skojarzony z translokacjami chromosomowymi, charakterystycznymi dla niektórych nowotworów złośliwych. Przykładem jest chłoniak Burkitta, w którym onkogen c-myc z chromosomu 8 jest translokowany na chromosom 14 w pobliże locus immunoglobulin, najczęściej IgH, który koduje ciężki łańcuch immunoglobuliny.

Zazwyczaj konieczna jest aktywacja więcej niż jednego onkogenu, aby zamienić prawidłową linię komórkową w linię o pełnych właściwościach nowotworowych. Obserwacja ta jest zgodna z wieloetapową naturą procesu powstawania nowotworów. Uaktywniony onkogen ujawnia fenotyp w sposób dominujący na poziomie komórkowym. Jedna kopia uaktywnionego onkogenu jest wystarczająca do wywołania efektu onkogennego nawet w obecności prawidłowego, nieuaktywnionego protoonkogenu tego samego typu, znajdującego się w tej samej komórce. Powstawanie nowotworów wynika więc w tym przypadku z nabycia nowej funkcji.

Zmutowane onkogeny mogą występować w komórkach płciowych i być przekazywane z pokolenia na pokolenie. W tej sytuacji mogą się pojawić dziedziczone dominująco predyspozycje do powstawania nowotworów, np. gruczolakowatość mnoga wewnątrzwydzielnicza typu II (MEN II) jest spowodowana przekazywaniem przez komórki płciowe aktywnego onkogenu c-ret.

Potencjał onkogenny większości wirusów onkogennych spowodowany jest wprowadzeniem przez nie do komórki uaktywnionego onkogenu. Onkogeny takie pochodzą z genomu kręgowca i zostały przejęte przez wirusa w procesie transdukcji. Struktura wirusowych wersji onkogenów (v-onkogenów) jest zmieniona w stosunku do ich odpowiedników komórkowych, odzwierciedlając mechanizm pochodzenia i aktywacji v-onkogenu.

Geny supresorowe

Geny supresorowe to prawidłowe geny, których zadaniem jest zapobieganie powstawaniu nowotworów. Są zwane „strażnikami” stabilności genomu komórki - regulują proliferację i różnicowanie komórek, blokując podział komórki, jeśli wystąpią mutacje. Produkty białkowe tych genów działają w różnych miejscach w komórkach: w błonie komórkowej, cytoplazmie, jądrze, będąc elementami systemu przekazywania sygnałów, czynnikami transkrypcyjnymi lub modulatorami replikacji DNA. Geny supresorowe są w szerokim zakresie konserwatywne ewolucyjnie. Są identyfikowane na podstawie skutków ich nieobecności. Guzy mają tendencję do rozrostu komórek, w których oba prawidłowe allele genu supresorowego zostały utracone lub inaktywowane. Geny supresorowe wykazują zazwyczaj recesywny efekt działania na poziomie komórkowym. Jeden prawidłowy allel wystarcza, aby zapobiec transformacji nowotworowej, nawet jeśli drugi allel został inaktywowany lub utracony. W tym przypadku rozwój nowotworu jest skutkiem utraty funkcji tego genu. Utrata lub inaktywacja prawidłowego genu supresorowego może mieć charakter konstytucjonalny (tzn. dotyczyć wszystkich komórek ciała, w tym płciowych) lub nabyty wskutek mutacji somatycznej przez pojedynczy klon komórek.

Geny supresorowe są dzielone na dwie grupy w zależności od mechanizmu ich działania:

1. Geny „stróże genomu” (gatekeepers) - geny supresorowe, które hamują proces wzrostu guza poprzez hamowanie proliferacji komórkowej i/lub pobudzenie śmierci komórki w procesie apoptozy. Geny te są specyficzne tkankowo i dlatego ich inaktywacja predysponuje do rozwoju określonego typu nowotworu. Mutacje w tych genach prowadzą do rozwoju zarówno dziedzicznych (mutacja w linii komórek rozrodczych) jak i sporadycznych (mutacja w linii komórek somatycznych) nowotworów.

2. Geny „opiekunowie genomu” (caretakers) - geny kodujące białka, biorące udział w procesach naprawy DNA. Ich inaktywacja nie prowadzi bezpośrednio do transformacji nowotworowej, lecz jest przyczyną niestabilności genetycznej powodującej znaczne zwiększenie poziomu nowych mutacji.

Gen Rb

Produkt genu jest fosfoproteiną, uczestniczącą w kontroli cyklu komórkowego. Normalna aktywność genu Rb zapobiega rozwojowi siatkówczaka i innych nowotworów. Retinoblastoma jest złośliwym nowotworem siatkówki, który rozwija się we wczesnym dzieciństwie i nieleczony prowadzi do śmierci. W większości przypadków występuje sporadycznie, ale u około 10% dzieci jedno z rodziców również miało siatkówczaka. Ta postać choroby, nazywana siatkówczakiem dziedzicznym, jest dziedziczona autosomalnie dominująco. Guzy w przebiegu siatkówczaka dziedzicznego są często obustronne i wieloogniskowe, pierwsze objawy występują we wcześniejszym okresie życia w porównaniu do siatkówczaków sporadycznych.

Retinoblastoma rozwija się wówczas, gdy oba allele genu supresorowego Rb zostaną w retinoblaście utracone lub inaktywowane. Może to mieć charakter konstytucjonalny lub nabyty jako mutacja somatyczna. W przypadku siatkówczaków dziedzicznych chromosom zawierający allel genu Rb jest utracony w skutek delecji lub inaktywowany przez mutację i dziedziczony autosomalnie dominująco. Wszystkie komórki organizmu osoby, która odziedziczyła taką nieprawidłowość, od początku mają tylko jedną prawidłową kopię genu Rb. Retinoblastoma rozwija się u osoby, która taką mutację odziedziczyła tylko wówczas, gdy dochodzi do inaktywacji lub utraty drugiego allelu genu Rb w retinoblaście.

Chociaż nieprawidłowy fenotyp Rb (tzn. brak hamowania karcynogenezy) ma na poziomie komórkowym charakter recesywny, to predyspozycja do rozwoju siatkówczaka dziedzicznego jest na poziomie całego organizmu przekazywana w sposób dominujący.

Gen Rb leży w obrębie prążka q14.1 chromosomu 13. Dzieci z mnogimi wadami wrodzonymi spowodowanymi konstytucjonalnymi delecjami 13q14.1 wykazują brak prawidłowego jednego allelu Rb w każdej komórce ich organizmu. Rozwój retinoblastoma u tych dzieci następuje, jeśli drugi allel genu Rb ulega somatycznej inaktywacji lub utracie w retinoblaście. U większości osób ze sporadycznymi jednostronnymi siatkówczakami utrata lub inaktywacja obu alleli genu Rb następuje wskutek mutacji w klonie komórek somatycznych, które dają początek nowotworowi.

Utrata lub inaktywacja prawidłowego genu Rb może być następstwem różnych mechanizmów:

• mutacje powodujące brak lub zmianę transkryptu są częstym mechanizmem inaktywacji allelu genu Rb, przekazywanego w siatkówczaku dziedzicznym

• delecje obejmujące locus Rb odpowiadają za większość pozostałych przypadków siatkówczaków dziedzicznych. Większość tych delecji ma charakter submikroskopowy

• utrata całego chromosomu 13 jest częstą mutacją somatyczną z towarzyszącą utratą przez komórkę prawidłowego allelu genu Rb. W niektórych przypadkach, kiedy następuje utrata całego chromosomu 13, obserwuje się duplikację pozostałego chromosomu 13 zawierającego delecję lub inaktywowany allel genu Rb

• rekombinacja mitotyczna (mitotyczny crossing over) pomiędzy chromosomami, odpowiednio z prawidłowym i nieaktywnym allelem genu Rb, może prowadzić do homozygotyczności dla stanu nieaktywnego tego genu w niektórych komórkach potomnych, co może spowodować zezłośliwienie klonu komórkowego.

• „dwumutacyjna” hipoteza Knudsona zakłada, że rozwój nowotworów takich jak retinoblastoma, wymaga dwóch oddzielnych mutacji: w siatkówczakach dziedzicznych pierwsza mutacja jest odziedziczona, kolejna zaś zachodzi w komórkach somatycznych. W większości przypadków siatkówczaków sporadycznych obie mutacje zachodzą w komórkach somatycznych. Założenia te wyjaśniają, dlaczego siatkówczaki dziedziczne występują obustronnie lub wieloogniskowo, pierwsze objawy pojawiają się w młodszym wieku niż w siatkówczakach sporadycznych. Pojawienie się drugiej mutacji w komórce, która jest już obarczona pierwszą mutacją, jest znacznie bardziej prawdopodobne niż wystąpienie dwóch niezależnych mutacji somatycznych w jednej linii komórkowej.

Na ogół każde locus genów supresorowych jest zaangażowane w kontrolę rozwoju kilku różnych typów nowotworów. Locus Rb uczestniczy w rozwoju przynajmniej niektórych przypadków mięsaka kości i drobnokomórkowego raka płuc.

Gen p53

• Produkuje białko wiążące DNA, które wpływa na wiele funkcji komórki, włącznie z cyklem komórkowym, syntezą DNA i programowaną śmiercią komórki (apoptozą). Białko p53 aktywuje aktywność niektórych genów, a wielu innych hamuje.

• W prawidłowych komórkach gen p53 działa jako gen supresorowy. Jest on tracony lub inaktywowany w trakcie rozwoju wielu różnych nowotworów. Rozwój nowotworu jest wówczas związany z utratą funkcji tego genu.

• W niektórych nowotworach, zwłaszcza w rakach jelita grubego, obserwuje się zwiększenie ilości białka p53, co wskazuje, że ekspresja tego genu może powodować rozwój nowotworu. Uważa się, że zjawisko to reprezentuje tzw. dominujący efekt negatywny.

• Konstytucjonalne mutacje genu p53 występują w zespole Li-Fraumeni, który jest dziedziczony autosomalnie dominująco i silnie predysponuje do rozwoju różnych typów nowotworów złośliwych.

• Mutacja lub utrata genu p53 jest najczęstszą zmianą genetyczną występującą w procesie powstawania wielu nowotworów, np. w rakach jelita grubego, sutka, płuca i mózgu

• w podobnych rodzajach nowotworu często występują podobne mutacje genu p53, w odmiennych typach nowotworów zwykle różne mutacje genów p53

• niektóre charakterystyczne mutacje genu p53 występują w nowotworach wywołanych określonymi czynnikami środowiskowymi. Mutacja punktowa prowadząca do zmiany G na T w nukleotydzie 249 genu p53 jest spotkana w większości przypadków raka wątroby spowodowanego działaniem aflatoksyny.

Rozwój nowotworów jest procesem wieloetapowym, np. rak jelita grubego:

Czynniki środowiskowe, dziedziczne czynniki genetyczny oraz nabyte mutacje somatyczne i aberracje chromosomowe mogą być współodpowiedzialne za rozwój nowotworów.

Geny mutatorowe są to geny kodujące białka biorące udział w reparacji DNA poprzez usuwanie źle sparowanych zasad (mismatch repair), a w ten sposób w utrzymaniu wierności replikacji DNA. Mutacje tych genów, prowadzące do utraty ich funkcji, są przyczyną znacznego zwiększenia ogólnej liczby mutacji w organizmie, a w związku z tym wzrasta ryzyko występienia mutacji, również w genach krytycznych dla transformacji nowotworowej. Geny mutatorowe działają na poziomie komórki jako geny recesywne (podobnie jak geny supresorowe).

Geny supresorowe i zespoły uwarunkowane

dziedzicznymi mutacjami genów supresorowych

Gen supresorowy (lokalizacja)	Zespół	Najczęściej występujące nowotwory
			RB1 (13q14)	siatkówczak	siatkówczak, mięska kości
			p53 (17p13)	Li-Fraumeni	guzy sutka i mózgu, mięsaki o różnej lokalizacji
			APC (5q21)	rodzinny polipowaty rak jelita grubego	polipowatość jelit, rak jelita grubego
			WT-1 (11p13)	guz Wilmsa	nerczak płodowy
			NF-1 (17q11)	nerwiakowłókniakowatość typu 1	nerwiakowłókniaki, mięsaki, glejaki
			NF-2 (22q12)	nerwiakowłókniakowatość typu 2	nerwiaki osłonki Schwanna, oponiaki
			VHL (3p25)	Von Hoppel-Lindau	rak jasnokomórkowy nerki, feochromocytoma, naczyniaki
			p16 (9p21)	czyrak rodzinny	czerniak, rak trzustki
			BRCA1 (17q21) BRCA2 (13q12)	rodzinny rak sutka	rak sutka i jajnika
			MEN1 (11q13)	nowotwory układu endokrynnego	nowotwory przytarczyc, przedniej części przysadki, wysp trzustki
			MEN2 (10q11)	nowotwory układu endokrynnego	komórek C tarczycy, rdzenia nadnerczy, przytarczyc
			TSC2 (16p13)	stwardnienie guzowate	rak nerek, guzy mózgu

Przykłady zespołów charakteryzujących się zwiększoną skłonnością

do występowania nowotworów, uwarunkowanych autosomalnie recesywnie

Zespół	Markery genetyczne	Objawy
			Xeroderma pigmentosum	test wrażliwości fibroblastów na kofeinę, po uprzedniej ich ekspozycji na promieniowanie UV, defekt naprawy postreplikacyjnej DNA	nadwrażliwość na światło słoneczne, postępujące zmiany zwyrodnieniowe skóry i oczu, często nowotwory skóry, pojawiające się już w 8 roku życia
			Zespół Cockaynea	upośledzenie in vitro syntezy RNA i DNA po uprzedniej ekspozycji komórek na promieniowanie UV	niedobór wagi i wzrostu, małogłowie, upośledzenie umysłowe, zanik siatkówki, głuchota
			Ataksja-teleangiektazja	chromosomowa niestabilność konstytucjonalna; translokacje z punktami złamań 14q11-12, 14q32, 7q35, 7p14, fuzje telomerowi chromosomów	ataksja (1-3 r.ż.), naczyniaki w obrębie skóry i oczu (6 r.ż.), podwyższony poziom α-fetoproteiny, białaczki i chłoniaki, niedobory immunologiczne, nadwrażliwość na promieniowanie jonizujące
			Zespół Blooma	konstytucjonalna niestabilność chromosomowa - przerwy achromatyczne, złamania, wzrost częstości wymiany siostrzanych chromatyd	karłowatość z zachowaniem proporcji ciała, cechy dysmorficzne twarzy, nadwrażliwość skóry na światło słoneczne, obszary hipo- i hiperpigmentacji, cukrzyca, niepłodność u mężczyzn, nowotwory
			Anemia Fanconiego	konstytucjonalna niestabilność chromosomów z tendencją do tworzenia figur radialnych; nadwrażliwość na czynniki indukujące poprzeczne wiązania w DNA	wady (malformacje) w zakresie układów: kostnego, żołądkowo-jelitowego, OUN; niedokrwistość plastyczna, białaczki, występuje duża zmienność ekspresji objawów klinicznych

PORADNICTWO GENETYCZNE

Stwierdzenie, że u podstaw procesu nowotworzenia leżą zmiany genetyczne oraz odkrycie genów podatności na raka pozwoliło na wprowadzenie do praktyki klinicznej badań, mających na celu potwierdzenie lub wykluczenie mutacji oraz poradnictwa genetycznego w obciążonych rodzinach. Poradnictwo genetyczne powinno objąć przede wszystkim:

• osoby zdrowe, u których występuje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów dziedzicznych

• osoby młode, u których wystąpiła choroba nowotworowa, poszukujące porady zawierającej ocenę ryzyka powtórzenia się choroby u potomstwa.

Poradnictwo genetyczne w chorobach nowotworowych powinno skupiać się na dwóch ważnych elementach:

• ocenie ryzyka wystąpienia choroby nowotworowej wraz z sugestiami co do postępowania i trybu życia, mającego obniżyć ryzyko wystąpienia raka

• opracowaniu procedur medycznych ukierunkowanych na wczesne wykrycie raka.

Ocena ryzyka jest zazwyczaj oparta na analizie rodowodu. Jego konstrukcja opiera się na bardzo dokładnym wywiadzie rodzinnym. W rodowodzie, oprócz szczegółowego wywiadu dotyczącego chorób nowotworowych, należy uwzględnić także zdrowych członków rodziny. Szczególną uwagę należy poświęcić tym osobom, u których stwierdza się zmiany przedrakowe (np. polipy lub znamiona o cechach dysplazji). Rodowód jest integralną częścią rodzinnej historii choroby.

Procedury medyczne, mające na celu obniżenie stopnia ryzyka powstania raka oraz wczesne jego wykrycie, obejmują regularne badania radiologiczne, ultrasonograficzne, badanie fizykalne oraz testy laboratoryjne. Wybór metod zależy od indywidualnego ryzyka w każdym badanym przypadku. Obecnie opracowane są schematy postępowania w przypadkach poszczególnych nowotworów. Ważne jest jednak opracowanie indywidualnego toku postępowania diagnostycznego w każdym przypadku. Najbardziej dramatyczne są sytuacje, w których trzeba podjąć decyzję o profilaktycznym usunięciu zdrowego narządu. Zabiegi te w niektórych chorobach (FAP, MEN 2a) wykonywane są jako część rutynowego postępowania, w innych zespołach (rak piersi/jajnika) ich wykonanie budzi ciągle jednak wiele kontrowersji.

Porady genetycznej udziela się zawsze przed rozpoczęciem wykonywania testów DNA. Na podstawie analizy rodowodowej należy zaszeregować członków jako pewnych i prawdopodobnych nosicieli mutacji i dopiero wtedy określić konieczność wykonania u nich badania DNA. Wszystkim członkom rodziny, którym zaproponowano wykonanie badania DNA, należy udzielić porady uwzględniającej medyczne, psychologiczne oraz ekonomiczne korzyści lub zagrożenia wynikające z tego badania.

Badania DNA w diagnostyce nowotworów wykonuje się:

• w przypadkach, w których mutacja jest znana, stosuje się metodę analizy sprzężeń lub metody bezpośrednie

• w przypadkach, w których mutacja jest nieznana, wykonuje się sekwencjonowanie odpowiedniego genu.

Dane kliniczne: rodzaj nowotworu, rozpoznanie histopatologiczne, stopień zaawansowania choroby nowotworowej, stopień zróżnicowania komórek nowotworowych

Wywiad rodzinny (rodowód):

• matka, rodzeństwo matki i ich potomstwo, rodzice matki, ich rodzeństwo i potomstwo

• ojciec, rodzeństwo ojca i ich potomstwo, rodzice ojca, ich rodzeństwo i potomstwo

• stopień pokrewieństwa między osobami, u których wystąpił nowotwór (rodzaj, lokalizacja, wiek zachorowania, ewentualny wiek zgonu)

Nowotwory:

• dziedziczne (dziedziczenie Mendlowskie)

• rodzinne (najprawdopodobniej wieloczynnikowy tor dziedziczenia)

• sporadyczne

ZASADY DZIEDZICZENIA PREDYSPOZYCJI DO NOWOTWORÓW

• 30% wszystkich nowotworów powstaje w wyniku wysokiej, genetycznie uwarunkowanej predyspozycji

• nowotwory dziedziczne powstają najczęściej w wyniku predyspozycji jednogenowej lub wielogenowej

Jednogenowa predyspozycja do nowotworów

• mutacje somatyczne w pojedynczym genie, występują jedynie w tkance nowotworowej

• mutacje konstytucyjne (tj. obecne we wszystkich komórkach organizmu)

Rodowodowo dziedziczenie jednogenowe autosomalnie dominujące charakteryzuje występowanie zachorowań:

• w każdym kolejnym pokoleniu (pionowa transmisja)

• zarówno u mężczyzn jak i u kobiet

• u blisko 50% krewnych

Antycypacja - coraz młodszy wiek pojawiania się nowotworów w każdym kolejnym pokoleniu

Cech charakterystycznych dla dziedziczenia jednogenowego dominującego nie stwierdza się w sytuacjach:

• mutacji germinalnych (tj. w plemnikach lub komórkach jajowych) „de novo” - w takich przypadkach nie występują zachorowania w pokoleniach przodków probanta (osoby zasięgającej porady genetycznej); mutacja jest przekazywana na następne pokolenia

• mutacji mozaikowych, tj. obecnych tylko w niektórych tkankach. Mutacje takie powstają zwykle „de novo” w okresie zarodkowym; w takich przypadkach obserwuje się zachorowania u pojedynczej osoby w rodzinie, a mutacja jest przekazywana na następne pokolenia tylko wówczas, gdy występuje w komórkach germinalnych

• mutacji o niskiej penetracji; penetrację definiujemy jako stosunek liczby osób chorych do liczby nosicieli mutacji. W zespołach predyspozycji do nowotworów sięga ona nawet 0.8-0.9; w przypadkach mutacji o niskiej penetracji jest on dużo niższy i wówczas w rodzinie chorują tylko pojedyncze osoby

• zwiększonej częstości występowania nosicieli mutacji w kolejnych pokoleniach. Zjawisko to opisano u potomstwa nosicielek mutacji genu BRCA1- wśród córek stosunek nosicielek do nie-nosicielek mutacji wyniósł około 2:1 zamiast oczekiwanego 1:1. Zjawisko to wydaje się prawdopodobne szczególnie dla mutacji wykazujących „efekt założyciela”, tj. takich, które się szeroko rozprzestrzeniły

• mutacji skutkujących zachorowaniem tylko u jednej płci. Na przykład nosicielami mutacji BRCA1 są zarówno mężczyźni jak i kobiety, na raka jajnika chorują jednak tylko kobiety z tą zmianą

• fenokopie - pojawienie się przypadkowych, nie związanych z nosicielstwem mutacji zachorowań na nowotwory w rodzinie, wywołanych np. czynnikami środowiskowymi

Wielogenowa predyspozycja do nowotworów

• choruje zwykle tylko pojedyncza osoba w rodzinie

• ryzyko powtórzenia się choroby wśród krewnych probanta nie przekracza na ogół 10%

• czynniki środowiskowe mają duży wpływ na pojawianie się choroby u osoby mającej wielogenowe predyspozycje genetyczne

• na obecnym etapie rozwoju genetyki nie są znane markery molekularne, których rozpoznanie umożliwiałoby zdiagnozowanie wielogenowej predyspozycji do nowotworów

DZIEDZICZNY RAK PIERSI I JAJNIKA

W ok. 30% raków piersi i jajnika - wysoka genetyczna predyspozycja

Klinicznie predyspozycja ujawnia się najczęściej jako zespoły tzw.:

• dziedzicznego raka piersi specyficznego narządowo (hereditary breast cancer - site specific; HBC-ss),

• dziedzicznego raka piersi-jajnika (hereditary breast-ovarian cancer; HBOC),

• dziedzicznego raka jajnika specyficznego narządowo (hereditary ovarian cancer; HOC).

Wskazania do wykonania badań genetycznych

• Wywiad rodzinny (rodowód)

• Dane rodowodowo-kliniczne

KRYTERIA RODOWODOWO-KLINICZNE ROZPOZNAWANIA ZESPOŁÓW HBC-SS, HBOC I HOC:

 Liczba przypadków raka piersi lub jajnika w rodzinie:

A - trzy (diagnoza definitywna)

1. Przynajmniej 3 krewnych dotkniętych rakiem piersi/jajnika rozpoznanym w dowolnym wieku;

B - dwa (diagnoza z dużym prawdopodobieństwem)

1. 2 raki piersi lub jajnika wśród krewnych I^o (lub II^o przez mężczyznę);

2. 1 rak piersi i 1 rak jajnika rozpoznane w dowolnym wieku wśród krewnych I^o (lub II^o przez mężczyznę);

C - jeden (diagnoza z dużym prawdopodobieństwem)

1. Wystąpienie raka piersi poniżej 40 roku życia;

2. Wystąpienie raka piersi obustronnego; jeden z nich rozpoznany przed 50 rokiem życia;

3. Wystąpienie raka piersi rdzeniastego lub atypowego rdzeniastego;

4. Wystąpienie raka piersi i jajnika u tej samej osoby;

5. Wystąpienie raka piersi u mężczyzny;

6. Wystąpienie raka jajnika w wieku 46-50 lat, o stopniu morfologicznej złośliwości komórek G3, i/lub w III lub IV stopniu zaawansowania klinicznego;

7. Wystąpienie raka jajnika w wieku 51-60 lat o stopniu morfologicznej złośliwości komórek G1/2, i/lub I lub II stopniu zaawansowania klinicznego.

 

Rak piersi przedinwazyjny:

• przewodowy

• zrazikowy

Rak piersi inwazyjny (naciekający):

• przewodowy

• zrazikowy

• rdzeniasty

• cewkowy

Rak jajnika:

• nabłonkowy

• wywodzący się z pierwotnych sznurów płciowych.

Ryzyko wystąpienia raka piersi zwiększa się pod wpływem estrogenów:

• wczesne wystąpienie pierwszej miesiączki

• późna menopauza

• późna donoszona pierwsza ciąża

• alkohol

• otyłość pomenopauzalna

• hormonalna terapia zastępcza.

Najważniejsze geny odpowiadające za raka piersi to BRCA1 i BRCA2.

BRCA1

• 17q21

• uczestniczy w embriogenezie

• aktywator transkrypcji

• element systemu naprawy dwuniciowych pęknięć w DNA

• uczestniczy w remodelowaniu chromatyny

• jego mutacje zaburzają mechanizmy naprawy komórki

• mutacje BRCA1 są rozłożone w obrębie całego genu, około 70% to mutacje nonsensowne, zmiany ramki odczytu lub mutacje splicingowe, które prowadzą do powstania skróconego białka; 30% to mutacje zmiany sensu.

Zespół BRCA1

• konstytucyjna mutacja genu BRCA1 (u nosicielek obserwuje się około 50-80% ryzyko rozwoju raka piersi i około 40% ryzyko rozwoju raka jajnika)

• charakterystyczne dla raków jajnika u nosicielek mutacji BRCA1 jest również zwiększone ryzyko raków jajowodu i otrzewnej szacowane na około 10%.

• niepełna penetracja BRCA 1 sugeruje, że inne genetyczne i pozagenetyczne czynniki mają znaczenie w karcinogenezie u nosicieli mutacji. Opisano np., że ryzyko rozwoju raka jajnika jest modyfikowane przez VNTR locus dla HRAS 1 - ryzyko raka jajnika jest 2-krotnie większe dla nosicieli mutacji BRCA 1 posiadających jeden lub dwa rzadkie allele HRAS 1.

Raki piersi i jajnika zależne od BRCA1 wykazują szereg cech klinicznych:

• Średni wiek diagnozowania raków piersi tego typu wynosi około 42-45 lat a raków jajnika około 54 lat.

• Obustronność stwierdza się w około 32% raków piersi BRCA1 zależnych.

• Bardzo charakterystyczną cechą jest szybkie tempo rozrastania się raków piersi - w ponad 90% przypadków raki BRCA1 zależne wykazują G3 - trzeci stopień morfologicznej złośliwości już w chwili rozpoznania. Niemal wszystkie raki jajnika u nosicielek mutacji BRCA1 diagnozowane są też w III/IV stopniu zaawansowania klinicznego wg FIGO.

• Raki piersi często są rdzeniaste, atypowe rdzeniaste lub przewodowe bez wykrywalnej obecności receptorów estrogenowych (ER-). Raki piersi zależne od BRCA1 stanowią około 10-15% wszystkich raków ER-

BRCA2

• 13q12

• aktywator transkrypcji

• wykazuje aktywność acylotransferazy histonów

• mutacje BRCA2 - 48% mutacji prowadzi do powstania skróconego białka, 40% to mutacje zmiany sensu.

Zespół BRCA2

• konstytucyjna mutacja genu BRCA2 (w rodzinach z definitywnym HBC-ss i HBOC u nosicielki mutacji BRCA2 ryzyko raka piersi sięga 31-56% a raka jajnika 11-27%)

Raki piersi i jajnika w rodzinach z mutacjami BRCA2 wykazują szereg cech charakterystycznych:

• Średni wiek zachorowania na raki zależne od BRCA2 wynosi dla raków piersi 52 lata u kobiet i 53 lata u mężczyzn oraz dla raków jajnika 62 lata

• W odróżnieniu od genu BRCA1, jak dotąd nie opisano dla naszej populacji ”efektu założyciela” dla mutacji genu BRCA2. W związku z powyższym w Polsce diagnostykę BRCA2 należy najprawdopodobniej wykonywać jedynie w rodzinach z:

• rakiem piersi u mężczyzny

• co najmniej jednym rakiem jajnika i jednym rakiem żołądka, jelita grubego lub
  trzustki wśród krewnych I lub II stopnia niezależnie od płci osób chorych.

Zespół BRCA X

W Polsce w około 30% rodzin z rozpoznanymi definitywnie zespołami HBC-ss i HBOC oraz w około 40% rodzin z zespołem HOC nie są wykrywane mutacje BRCA1 lub BRCA2. W pojedynczych przypadkach tych rodzin można rozpoznać jeden z rzadkich zespołów zestawionych w tabeli poniżej, w przebiegu których występują ze zwiększoną częstością raki piersi/jajnika.

Mutacje BRCA1 i BRCA2:

• rak piersi (kobiety)

• rak jajnika

• rak piersi (mężczyźni)

• prostata

• rak trzustki

• rak jelita grubego

• rak żołądka

• nowotwory głowy i szyi.

Wskazania do badań molekularnych:

• osoby z rakiem piersi lub jajnika, u których wśród krewnych pierwszego i drugiego stopnia wystąpiły przynajmniej dwa przypadki raka piersi lub jajnika zdiagnozowane przed 50 rokiem życia

• osoby z rakiem piersi lub jajnika, u których wśród krewnych pierwszego i drugiego stopnia wystąpił jeden przypadek raka piersi lub jajnika zdiagnozowany w młodym wieku

• osoby z rakiem piersi lub jajnika, u których wystąpiło kilka pierwotnych ognisk nowotworowych lub rak wystąpił obustronnie

• osoby z rakiem piersi przed 45 rokiem życia

• kobiety z rakiem jajnika, niezależnie od wieku

• mężczyźni z rakiem piersi

• krewni osób z mutacją w BRCA1 lub BRCA2

• osoby zdrowe z wyraźnym obciążeniem rodzinnym.

Ryzyko rozwoju nowotworu u pacjentek z mutacją:

BRCA1	rak piersi	50-73% do 50 r.ż.
		rak jajnika	65-87% do 70 r.ż.
	BRCA2	rak piersi	59% do 50 r.ż.
			82% do 70 r.ż.
		rak jajnika	29% do 50 r.ż.
			63% do 70 r.ż.

Zalecenia postępowania w rodzinach z wysokim ryzykiem dziedzicznego raka piersi/jajnika

Specjalne zasady postępowania należy zastosować u:

1. nosicieli mutacji genów predysponujących do dziedzicznego raka piersi/jajnika jeśli takie mutacje zostały wykryte w rodzinie,

2. wszystkich członków rodzin z rozpoznaniem definitywnym lub podejrzeniem dziedzicznego raka piersi/jajnika według kryteriów rodowodowo-klinicznych, jeśli konstytucyjne mutacje predysponujące do rozwoju raków nie zostały wykryte.

Specjalne postępowanie dotyczy:

A.  Profilaktyki

B.   Schematu badań kontrolnych

C.  Leczenia

Badania kontrolne w rodzinach z zespołami dziedzicznego raka sutka/jajnika:

Pierś:

• samokontrola - 20 r.ż. (co 6 miesięcy)

• badanie palpacyjne - 20-25 r.ż. (co 6 miesięcy)

• USG - 25 r.ż. (co 12 miesięcy)

• mammografia - 35 r.ż. (co 12 miesięcy)

Narząd rodny:

• USG dopochwowe - 30-35 lat (co 12 miesięcy)

• CA 125 - 30-35 lat (co 12 miesięcy).

Dziedziczny rak sutka/jajnika:

• szybkie rozprzestrzenianie się guzów

• nowotwory rdzeniaste, atypowe, przewodowe, bez wykrywalnej obecności receptorów androgenowych.

Profilaktyka i zalecenia:

• Doustna hormonalna antykoncepcja. Przeciwwskazania - nosicielki mutacji BRCA1 do 25 roku życia. Wykazano, że środki te stosowane w młodszym wieku przez 5 lat zwiększają ryzyko raka piersi nawet o 35%. Wydaje się konieczne wykonywanie testu BRCA1 u każdej młodej kobiety, która decyduje się na doustną antykoncepcję.

• Środki antykoncepcyjne zmniejszają u nosicielek mutacji BRCA1 o około 50% ryzyko raka jajnika. Uzasadnione wskazanie do stosowania w późniejszym wieku.

• Hormonalna terapia zastępcza, szczególnie długotrwała powinna być stosowana ze szczególną ostrożnością.

• Długotrwałe karmienie piersią

• Wczesne urodzenie dziecka (przed 20 r.ż.)

• Chemoprewencja

• Tamoxifen - zmniejsza o około 50% ryzyko rozwoju raka piersi ER+, działa profilaktycznie u pacjentek z guzami ER-

• Selen

• Adnexektomia usunięcie jajnika - zmniejsza ryzyko rozwoju raka jajnika do 5% i raka piersi do 30-40%

• Mastektomia profilaktyczna - dla wysoko umotywowanej pacjentki z dziedzicznymi predyspozycjami, szczególnie gdy budowa gruczołu piersiowego utrudnia diagnozę.

Inne geny zaangażowane w raka piersi i jajnika:

• NOD 2 - rak piersi i płuc, rak jelita grubego

• CHEK 2 - rak piersi

• NBS 1 - rak piersi, rak prostaty, melanoma, lymphoma, rak jajnika, rak jelita grubego.

Możliwości diagnostyczne: Badania molekularne w kierunku nosicielstwa mutacji w genie BRCA1 i BRCA2.

Wyniki badań molekularnych:

• Potwierdzenie obecności mutacji - badania molekularne u innych członków rodziny wytypowanych na podstawie rodowodu, profilaktyka

• Brak potwierdzenia obecności mutacji - badanie innych genów, objęcie opieka członków rodziny wytypowanych na podstawie rodowodu, profilaktyka

Wybrane rzadkie zespoły genetyczne ze zwiększonym ryzykiem występowania raka piersi i/lub jajnika

Schorzenie Obraz kliniczny Mutacje genu/Dziedziczenie

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Zespół Raki piersi, mięsaki, guzy p53,

Li-Fraumeni mózgu, białaczka, raki nad- wysoka penetracja;

nercza AD

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Choroba Wieloogniskowe zaburzenia PTEN

Cowdena śluzowoskórne, łagodne AD

choroby proliferacyjne

różnych organów, raki

tarczycy, raki piersi/jajnika

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

HNPCC Raki jelita grubego, trzonu macicy MSH 2, MLH 1;

i innych organów włączając AD

raka piersi/jajnika

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Zespół śluzowoskórna pigmentacja STK11;

Peutz-Jeghers melaninowa, polipy jelitowe, AD jelita cienkiego, guzy gonadalne,

rak piersi

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Zespół Makrocefalia, polipy jelitowe, PTEN

Ruvalcaba- plamy „cafe-au lait” na prąciu, AD

-Myhre-Smith tłuszczaki, raki tarczycy i piersi

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Zespół dziedziczne- dyfuzyjne raki żołądka, gastritis, E-kadheryna

go raka żołądka dysplazja żołądkowa, metaplazja

jelitowa, raki jajnika i piersi

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Zespół znamion prognatyzm, hyperteloryzm, PTC

podstawnokomór- wrodzone torbiele płucne, polipy

kowych hamartomatyczne żołądka, raki

i włókniaki jajnika, raki i znamiona

podstawnokomórkowe skóry

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Heterozygotyczne Ataksja móżdżkowa, telan- ATM

nosicielstwo mutacji giektazje oczne i skórne, nad-

genu dla „ataxia wrażliwość na promieniowa-

telangiectasia” nie radiacyjne, różne

nowotwory włączając raka

piersi/jajnika

Nosiciele mutacji Zwiększone ryzyko rozwoju niska penetracja

genu ATH raka piersi u kobiet 20-40%; AD

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Zespół gynecomatia, cryptorchidism, 47, XXY; niska penetracja

Klinefeltera guzy z ekstragonadalnych < 10%

komórek germinalnych germ

cell tumors, rak piersi

u mężczyzn

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Mutacja genu Rodzinne raki piersi u Receptor

receptora mężczyzn androgenowy; ?

androgenowego

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Konstytucjonalna Zwiększone ryzyko rozwoju translokacja zrównoważona 21

translokacja raka piersi t(11q;22q)

t(11q;22q)

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

1

---