Nowotwory dziedziczne

Przykłady nowotworów (zespołów) dziedzicznych

Nowotwór/zespół	gen	lokalizacja	Nowotwory towarzyszące
dziedziczny rak sutka	BRCA1 BRCA2	17q21 13q12-13	rak jajnika, rak trzonu macicy rak jajnika
dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego (zespół Lynch)	MSH2 MLH1	2p15-22 3p21	rak trzonu macicy, rak jajnika
rodzinna polipowatość jelit	APC	5q21	polipy jelita cienkiego, żołądka, desmoid
nerwiekowłókniakowatość	NF1	17q11-22	nerwiakowłókniaki, glejaki, mięsaki
czerniak złośliwy (postać rodzinna)	CDKN9	9p21	glejaki, nerwiaki
Guz Wilmsa	WT1	11p13	guz nerki u dzieci
zespół gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 (zespół MEN1)	MENIN	11q13	gruczolaki przysadki, przytarczyc, wyspiaki trzustki, rakowiaki
zespół gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2 (zespół MEN2)	RET	10q12	rak rdzeniasty tarczyc, gruczolaki przytarczyc, pheochromocytoma
siatkówczak płodowy (retinoblastoma)	RB	13q14	mięsak kostny, białaczki
zespół Li-Fraumeni	P53	17p13	rak sutka, białaczki, mięsaki, guzy mózgu
zespół Von Hippel-Lindau	VHL	3p25	rak nerki

Rak sutka i jajnika

5-10% wszystkich nowotworów złośliwych (w tym tzw. pospolitych, jak rak sutka, jajnika czy jelita grubego) powstaje w wyniku predyspozycji wykazującej rodowe cechy dziedziczenia autosomalnego dominującego.

Rak sutka (piersi) jest w Polsce najczęstszym nowotworem złośliwym u kobiet (około 8 tys. nowych zachorowań rocznie). Najwięcej zachorowań przypada u kobiet >50 roku życia (x = 61 lat).

Najistotniejsze czynniki ryzyka:

• rak sutka w rodzinie

• wiek powyżej 50 lat

• bezdzietność

• późna pierwsza donoszona ciąża (>34 roku życia)

• wczesna pierwsza i późna ostatnia miesiączka

• otyłość

• nadmiar tłuszczów zwierzęcych w diecie

• długotrwałe stosowanie hormonów płciowych (antykoncepcja)

• promieniowanie jonizujące

Rak sutka i jajnika - postać dziedziczna

• 8-10% raków sutka i jajnika ma podłoże dziedziczne.

• Około połowa wszystkich raków dziedzicznych sutka wywołana jest mutacją genu BRCA1.

• Dziedziczenie autosomalne dominujące.

• Nowotwór często występuje przed menopauzą.

• Wcześniejszy wiek występowania w porównaniu do postaci sporadycznej.

• Mutacja genu BRCA1 nadaje określony fenotyp raka sutka (rak rdzeniasty).

Gen BRCA1

• 17q21

• wielkość około 100 kb

• 22 eksony

• mRNA o długości 7,8 kb

• białko - 1863 aa

Najczęstsze mutacje:

• nt. 5382insC (50%); nt. C61G (21%) (PL)

• nt. 185del AG; nt. 5382insC (Żydzi aszkenazyjscy)

Ryzyko rozwinięcia się raka sutka w ciągu całego życia kobiety z mutacją w genie BRCA1 wynosi 56-87%.

• ryzyko 50% - przed 50 rokiem życia

• ryzyko 80-95% - do 70 roku życia

W około 50% przypadków raka sutka rozpoznaje się do 41 roku życia.

Ryzyko rozwinięcia się raka jajnika z mutacją genu BRCA1 w ciągu całego życia kobiety wynosi 16-44%.

• ryzyko 23% - przed 50 rokiem życia

• ryzyko 63% - przed 70 rokiem życia

Gen BRCA2

• 13q12-13

• wielkość 70 kb

• 27 eskonów

• mRNA o długości 11-12 kb

• białko - 3418 aa

• dziedziczenie autosomalne dominujące

Częste mutacje:

• nt. 6174delT (Islandia, Żydzi aszkenazyjscy)

U kobiet z mutacją genu BRCA2 ryzyko rozwinięcia się raka sutka w ciągu całego życia jest podobne jak w przypadku mutacji w genie BRCA1.

Około 35% dziedzicznych raków sutka związana jest z mutacją genu BRCA2.

Fenotyp raka sutka z mutacją genu BRCA2 - rak cewkowo-zrazikowy.

Ryzyko jest mniejsze dla wystąpienia raka jajnika.

Mutacje genu BRCA2 zwiększają ryzyko wystąpienia raka sutka u mężczyzn (5% do 70 roku życia).

Rodowodowo-kliniczne kryteria rozpoznawania rodzin z wysokim ryzykiem dziedzicznych raków piersi i jajnika

Jeden przypadek raka piersi lub jajnika w rodzinie

• rak piersi w wieku poniżej 35 lat

• rak piersi rdzeniasty lub atypowy rdzeniasty

• rak piersi u mężczyzny

• rak piersi i jajnika u tej samej osoby niezależnie od wieku

• rak piersi obustronny, jeden z nich rozpoznany przed 50 rokiem życia

• co najmniej jedno z powyższych kryteriów musi być spełnione

Dwa przypadki raka piersi lub jajnika w rodzinie

• dwa raki piersi lub jajnika wśród krewnych I°; co najmniej jeden rak piersi rozpoznany przed 50 rokiem życia

raki jajnika rozpoznane w jakimkolwiek wieku

• jeden rak piersi rozpoznany przed 50 rokiem życia i jeden rak jajnika rozpoznany w dowolnym wieku wśród krewnych I°

• co najmniej jedno z powyższych kryteriów musi być spełnione

Trzy przypadki raka piersi lub jajnika w rodzinie

• co najmniej 3 chore z rakiem piersi lub jajnika rozpoznanym w dowolnym wieku, jedną z tych chorych jest krewną I°

Program badań kontrolnych w rodzinach z wysokim ryzykiem dziedzicznego raka piersi i jajnika Lubiński i wsp., 2000 Współ. onkologia

narząd	badanie	początek	częstość
pierś	palpacyjne przez pacjentkę	18-21 lat	co 1 mies.
	palpacyjne przez lekarza	20-30 lat	co 6 mies.
	mammografia (MG)	30-35 lat	co 12 mies.
	USG	25 lat	co 12 mies. (6 mies. po MG)
jajnik	USG dopochwowe (Doppler)	30-35 lat	co 12 mies.
	antygen CA-125 białko HER	30-35 lat 30-35 lat	co 12 mies. (6 mies. po USG) co 12 mies.

Dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego

Geny biorące udział w naprawie postreplikacyjnej (Mismatch repair; MMR)

gen	chromosom	HNPCC*
hMLH1	3p21	33%
hMSH2	2p11-22	31%
hPMS2	7q22	4%
hPMS1	2q31-33	2%

* Hereditary nonpolyposis colorectal cancer

Funkcje genów mutatorowych

• Produkty białkowe genów tworzą kompleks o właściwościach naprawczych błędnie sparowanych zasad.

• Kompleks ten rozpoznaje niewłaściwe zasady poprzez porównanie stopnia metylacji adeniny w sekwencjach GATC obu nici DNA.

• Mechanizm takiej naprawy został wykryty m. in. u bakterii Escherichia coli, u drożdży Saccharomyces cerevisiae, u których zaobserwowano niestabilność mikrosatelitarnych, powtarzających się sekwencji DNA (tandemy CA).

Charakterystyczne cechy kliniczne HNPCC

• autosomalny dominujący tor dziedziczenia

• wczesny wiek raka (duży rozrzut wieku występowania; wiek zachorowania obniża się z pokolenia na pokolenie)

• częsta lokalizacja prawostronna (kątnica, poprzecznica, zagięcie wątrobowe i śledzionowe)

• częste współistnienie raków pozaokrężnicowych (rak narządu rodnego, rak jajnika, rak pęcherza moczowego, rak żołądka, rak dróg żółciowych, rak jelita cienkiego) - zespół Lynch 2.

Kryteria diagnostyczne HNPCC

• U co najmniej 3 członków danej rodziny wykryto zweryfikowanego histopatologicznie RJG, przy czym jeden z pacjentów jest krewnym I° dla pozostałych dwóch; wykluczono polipowatość rodzinną.

• Co najmniej 2 z tych osób to krewni I° w 2 różnych pokoleniach.

• Przynajmniej u 1 spośród tych osób zdiagnozowano RJG przed 50 rokiem życia.

Rodzinna polipowatość gruczolakowata jelita grubego (Familial adenomatous polyposis)

Rodzinna polipowatość gruczolakowata jelita grubego (FAP)

• dziedziczenie autosomalne dominujące

• podłoże genetyczne - mutacje germinalne genu APC

• objawy - liczne (setki lub tysiące) polipy w śluzówce jelita grubego

• występowanie jednego lub kilku objawów pozajelitowych

Gen APC
Adenomatous polyposis coli

• gen supresorowy

• 5q21-22

• 21 eksonów

• białko - 2843 aa

• białko APC bierze udział w regulacji wielu procesów w komórce, jak: podział, migracja, adhezja, różnicowanie komórki; wchodzi w interakcje z wieloma białkami np. β-kateniną, białkiem mikrotubul, białkiem p34

Mutacje genu APC

• region o podwyższonej częstości występowania mutacji MCR (mutation cluster region) - 1055-1309

• 23% wszystkich mutacji germinalnych - region 5' eksonu 15

• delecje lub insercje kilku par zasad - 68%

• substytucje - 30%

• 98% mutacji prowadzi do skrócenia produktu białkowego

Zespoły mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej (multiple endocrine neoplasia, MEN)

Zespoły mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej

• Typu 1 (MEN1) - zespół Wermera

• Typu 2 (MEN2)

• MEN 2A - zespół Sipple'a

• MEN 2B - zespół Gorlina

• Dziedziczenie autosomalne dominujące

• Częstość występowania zespołów MEN 1/30.000 - 1/50.000

Gen MENIN
„kandydat” dla zespołu MEN1

• region 11q13 (locus D11427-D11460)

• wielkość 9kb

• 10 eksonów

• obecność transkryptu genu (2,8 kb mRNA) wykryto w wielu komórkach, m.in. neuroendokrynnych, trzustce, tarczycy, jądrach, korze nadnerczy, leukocytach krwi

• produkt genu - białko jądrowe (610 aa)

Stopień penetracji zmutowanego genu MENIN

wiek	objawy kliniczne zespołu MEN1*
<20 lat	43% pacjentów
20-35 lat	85% pacjentów
50 lat	94% pacjentów

* Nowotwory związane z MEN1 pojawiają się synchronicznie lub metachronicznie.

MEN1

Typ guza	Czynność hormonalna	Względna częstość
Nowotwory przytarczyc	parathormon	90-100%
Hormonalnie czynne guzy wysp trzustkowych:		90-100%
Gastrinoma	gastryna	50-70%
Insulinoma	insulina	20-40%
Glucagonoma	glukagon	≤10%
VIPoma	wazoaktywne peptydy jelitowe	≤5%
PPoma	polipeptydy trzustkowe	≤5%
Somatostatinoma	somatostatyna	≤5%
Rakowiak	substancje wazoaktywne	≤5%
Gruczolaki przysadki (przedni płat)		20-40%
Prolactinoma	prolaktyna	20-40%
Somatotropinoma	hormon wzrostu	10-20%
Corticotropinoma	ACTH	5-28%
Gruczolaki nieczynne hormonalnie		20%

Wskazania do badań genetycznych w kierunku zespołu MEN1

• wszyscy pacjenci z hormonalnie czynnymi guzami trzustki

• wszyscy pacjenci z rakowiakiem oskrzeli/płuc

• u pacjentów < 30 roku życia z guzem(ami) związanymi z zespołem MEN1

• u pacjentów > 50 lat z pierwotną nadczynnością przytarczyc

• u pacjentów z co najmniej dwoma lub więcej guzami związanymi z zespołem MEN1

Genetyczne badania przesiewowe rodziny z MEN1

• dokładna analiza mutacji genu MENIN jest zalecana u krewnych I° nosicieli mutacji (zarówno z objawami MEN1, jak i bez)

• zalecany wiek przeprowadzenia analizy mutacji - 10-12 rok życia

• poznanie miejsca i rodzaju mutacji w genie MENIN u pacjenta z MEN1 ułatwia rodzinne badania przesiewowe w kierunku MEN1

• kliniczne badania kontrolne wymagane są u nosicieli mutacji

• konieczny jest podpis formularza świadomej zgody

Kliniczne badania kontrolne u pacjentów z MEN1 i bezobjawowych nosicieli genu MENIN

• Każdego roku (obowiązkowo)

• szczegółowy wywiad i badanie fizykalne

• wapń w surowicy, PTH, prolaktyna, gastryna, GH

• USG jamy brzusznej

• Każdego roku (opcjonalnie, zależnie od wskazań klinicznych)

• dodatkowe procedury diagnostyczne, np. biochemiczne

• Co 3-5 lat (obowiązkowo)

• badanie MRI przedniego płata przysadki

• badanie obrazowe trzustki; jeśli USG jest niewystarczające, to np. ultrasonografia endoskopowa, TK, MRI

MEN2

Typ zespołu	Rodzaj guza	Koincydencja
MEN2A	Rak rdzeniasty tarczycy	>90%
	Nowotwory przytarczyc	50%
	Pheochromocytoma	20%
MEN2B	Rak rdzeniasty tarczycy	80%
	Pheochromocytoma	60%
	Nerwiako-włókniakowatość skóry i błon śluzowych	>90%
	Inne zaburzenia, np. marfanoidalna budowa ciała, megacolon

Rak rdzeniasty tarczycy

postać sporadyczna 75%

postać dziedziczna

• składowa zespołu MEN2A 15%

• składowa zespołu MEN2B 4%

• postać rodzinna (FMTC) 6%

Czerniak rodzinny

• dziedziczenie autosomalne dominujące

• gen CMM1 locus 1p36

• gen CDKN2 locus 9p21

• mutacje typu nonsens, missens, insercje i inne

• gen CDK4 locus 12q14

• mutacje germinalne

• częstość występowania: 5-7% pacjentów z czerniakiem należy do rodzin z grupy wysokiego ryzyka

• wzrost występowania czerniaków, raka trzustki, niekiedy astrocytoma

DIAGNOZOWANIE

• 10-100 barwnych znamion na tułowiu i kończynach w rozmiarze 5-15 mm

• co najmniej 2 krewnych I-stopnia z czerniakiem

W rodzinach obciążonych mutacjami liczne pierwotne czerniaki pojawiają się w młodym wieku.

Retinoblastoma

• dziedziczenie autosomalne dominujące

• gen Rb locus 13q14

• mutacje punktowe, delecje w obrębie całego genu

• dochodzi do inaktywacji obu alleli genu Rb; pierwsza mutacja często germinalna lub na wczesnym etapie rozwoju embrionalnego, druga - somatyczna

• w 20-30% przypadkach z mutacją germinalną dochodzi do drugiej mutacji germinalnej

• częstość występowania

• ~ 60% - siatkówczak jednostronny, niedziedziczny

• ~ 15% - siatkówczak jednostronny, dziedziczny

• ~ 25% - siatkówczak obustronny, dziedziczny

• ~ 90% przypadków jest diagnozowanych do 3 r.ż.

• u ~ 49% dzieci rodziców z siatkówczakiem obustronnym rozwija się ten nowotwór

• kolejne nowotwory nie dotyczące oczu to: kostniakomięsaki (wzrost ryzyka 500-krotny), włókniakomięsaki, złośliwe raki epitelialne, mięsaki Ewinga, białaczki, chłoniaki, czerniaki, nowotwory mózgu, łagodne nowotwory siatkówki, tłuszczaki

Syndrom Li-Fraumeni

• dziedziczenie autosomalne dominujące

• gen p53 locus 17p13.1

• częstość występowania: 2-4/100 000;

400 zarejestrowanych rodzin na świecie

• najczęściej dochodzi do mutacji punktowych w eksonach 5-8

• ryzyko wystąpienia nowotworu przed 30 r.ż. wynosi 50% (w populacji ogólnej 1%); przed 70 r.ż. - 90%

• zwiększone wystąpienie u jednego chorego różnych nowotworów, jak: rak piersi, mięsaki, kostniaki, białaczki, nowotwory mózgu, rak nadnerczy

• zanotowano także przypadki czerniaków, raka płuc, trzustki, żołądka i prostaty.

---