Otępienie (demencja)
Stan przewlekłego upośledzenia funkcji intelektualnych oraz innych sprawności umysłowych, tak poważnego, że uniemożliwia choremu czynny udział w pracach i zajęciach życia codziennego.
Przyczyny otępienia
Metaboliczno-toksyczne
Strukturalne
Zakaźne
Metaboliczno-toksyczne
Anoksja
Niedobór Wit.B12
Hipoglikemia
Niewydolność narządów wewnętrznych
Hiperkalcemia
Strukturalne
Choroba Alzheimera
Choroba Parkinsona
Guz mózgu
Stwardnienie zanikowe boczne i rozsiane
Pląsawica Huntingtona
Zakaźne
Zapalenie wsierdzia
Zakażenia oportunistyczne AIDS
Kiła układu nerwowego
Wirusowe zapalenie mózgu
Choroba Creutzfelda-Jacoba
Choroba Alzheimera
Polega na postępującej utracie funkcji umysłowych, związanej z pojawieniem się w obrębie kory mózgowej i w podkorowej istocie szarej bardzo licznych blaszek (płytek) starczych oraz białka β-amyloidowego i kłębków neurofibrylarnych zbudowanych z białka tau.
Historia
1907r. Alois Alzheimer opisał dwa rodzaje zmian zaobserwowane u swojej pacjentki.
Wewnątrzneuronalne zwyrodnienia neurowłókienkowe oraz położone zewnątrzkomórkowo blaszki amyloidowe.
Epidemiologia
- Dziedziczenie zmutowanego genu (2-7% wszystkich przypadków)
- Najczęściej po 65 roku życia
- Kobiety chorują dwukrotnie częściej
- Nieznana przyczyna
- 15-20% charakter rodzinnego występowania
- Determinanty genetyczne (chromosom 21)
- Czynniki środowiskowe
Patogeneza
- Zanik neuronów występuje w hipokampie, korze mózgowej oraz w strukturach podkorowych
- W badaniach TK wykazano spadek zużycia glukozy
- Uczestniczy tu białko βamyloidowe
Uwarunkowania genetyczne
- Gen kodujący APP (chromosom 21)
- Amyloid prekursor protein
- β-A42 jest uważany za główny składnik płytek amyloidowych
- Gen preseniliny (PS1 i PS2) wpływa na występowanie choroby Alzheimera
- Gen ApoE (chromosom 19, trzy allele)
Obraz kliniczny
- Przebieg stopniowo postępujący
- Utrata świeżej pamięci
- Problemy językowe
- Labilność nastroju
- Upośledzenie podstawowych czynności życiowych
- Utrata poczucia czasu
Ciężkie stadium
- Chory nie jest zdolny do chodzenia
- Utrata kontroli nad zwieraczami
- Zanik pamięci świeżej i długotrwałej
- Zanik mowy
- Śpiączka i zgon z powodu infekcji
Rokowanie
- Postępujące upośledzenie umysłowe jest nieuniknione
- Czas przeżycia średnio 7 lat (2-20lat)
Inne czynniki
- Zaburzenia neuroprzekaźnictwa
- Zmiany w stężeniu i metabolizmie Ach, NA, DA, 5-HT i histaminy
- Zmiany w ilości kwasu glutaminowego, GABA
- Zmiany w ilości peptydów i czynników neurotroficznych
- Czynniki zapalne (cytokiny)
Cytokiny a ChA
- Zaobserwowano podwyższone stężenia cytokin prozapalnych: IL-1, IL-6 i TNF-α
- β-amyloid powoduje degenerację i ubytek neuronów poprzez aktywację komórek mikrogleju do syntezy aktywnych rodników tlenowych (NO)
- Próby stosowania niektórych NLPZ
Leczenie Choroby Alzheimera
Zahamowanie lub spowolnienie zaburzeń procesów poznawczych oraz profilaktyka należą do podstawowych zadań farmakoterapii Choroby Alzheimera
Rola układu cholinergicznego
- Przyczyna zaburzeń pamięci, zachowania oraz funkcji poznawczych
- Znaczny spadek stężenia acetylotransferazy cholinowej i spadek Ach w OUN
- Przyczyna zainteresowania grupą związków modyfikujących szlak syntezy Ach w mózgu
Możliwości terapii
- Nasilenie syntezy Ach poprzez stosowanie jej prekursorów
- Zmniejszenie jej rozpadu poprzez zahamowanie enzymu metabolizującego AchE
- Działanie bezpośrednio na receptory układu cholinergicznego
Inhibitory Ach-esterazy
- Tworzenie nietrwałego produktu przejściowego pomiędzy enzymem a acetylocholiną
- Następnie enzym jest odłączany z uwolnieniem cząsteczki choliny
- Zacetylowany enzym jest bardzo podatny na hydrolizę, w wyniku której powstaje kwas octowy i aktywny enzym
- Zahamowanie AchE prowadzi do zwiększenia dostępności acetylocholiny
- Blokada może być procesem odwracalnym lub nieodwracalnym (estry fosforoorganiczne)
- Odwracalne inhibitory są stosowane w farmakoterapii choroby Alzheimera
Fizostygmina
- Inaczej eseryna jest alkaloidem z bobu kalabarskiego
- Jest nieselektywnym inhibitorem AchE mózgowej i obwodowej oraz BuChE
- Stosowana od lat 80-tych
- Bardzo krótki okres półtrwania (15-30minut)
- Nie znalazł zastosowania na szerszą skalę
Takryna (Cognex)
- Zarejestrowana w 1993r. (USA)-wycofana
- Pochodna amino akrydyny
- Niewielki wpływ na funkcje poznawcze
- Sporo działań niepożądanych i interakcji
- Hepatotoksyczne działanie u 50% leczonych
Donepezil
(Aricept, Yasnal, Donepex, Cogiton)
- Odwracalny, niekompetytywny inhibitor AchE
- Zarejestrowany w 1997r. jako drugi po taurynie
- 1000-krotnie silniej hamuje AchE niż BuChE
- Metabolizowany przez układ CYP450
- Wydalany w 57% z moczem w postaci niezmienionej i metabolitów
- Stosowana w leczeniu łagodnej i umarkowanej postaci choroby Alzheimera
Działania niepożądane
- Biegunka
- Kurcze mięśni
- Bóle i zawroty głowy
- Objawy przeziębienia
- Przedawkowanie prowadzi do przełomu cholinergicznego (nudności, wymioty, ślinotok)
- Nie wolno prowadzić pojazdów
Interakcje
- Nasila działanie leków zwiotczających
- Ketokonazol i chinidyna hamują metabolizm
- Alkohol, karbamazepina i fenytoina zmniejszają stężenie donepezilu
Donepezil należy stosować raz dziennie przed snem, w dawce początkowej 5mg. Jeżeli jest dobrze tolerowany przez pacjenta, dawka po 4-6 tygodniach jest zwiększana do 10mg.
Riwastygmina
(Exelon)
- Budową zbliżona do neostygminy
Selektywny inhibitor AchE w OUN
- Metabolizowany w mózgu, wątrobie i jelitach
- Zwiększa przekaźnictwo cholinergiczne
Wskazania
- Leczenie objawowe łagodnej i średnio nasilonej postaci otępienia w chorobie Alzheimera
- Leczenie otępienia w idiopatycznej chorobie Parkinsona
Działania niepożądane
- Bardzo częste zawroty głowy, nudności, wymioty i biegunka
- Pobudzenie, splątanie, senność
- Rzadko drgawki i choroba wrzodowa żołądka
Interakcje
- Niewielkie znaczenie kliniczne
- Nasila działanie leków zwiotczających
- Brak interakcji z warfaryną
Galantamina
(Nivalin)
- Wyizolowana z Galanthus woronowii (pierwotnie) i jest otrzymywana z Leucojum aestivum
- Od połowy XX wieku znana jest jej właściwość do odwracania bloku mięśniowego wywołanego przez tubo kurarynę (leczenie miastenii)
- Wywiera znikomy wpływ na BuChE
- Ma również zdolność modulowania receptorów nikotynowych
Wskazania
- Leczenie objawowe myasthenia gravis
- Lekka i umiarkowana choroba Alzheimera
- Urazowe zapalenie nerwów obwodowych
- Atonia pęcherza moczowego
Działania niepożądane:
ślinotok, nudności , wymioty, bóle brzucha
wysypka związana z jonami bromu (trądzik bromowy)
zwiększenie perystaltyki przewodu pokarmowego
jadłowstręt
Interakcje:
Nasila ryzyko wystąpienia bradykardii z lekami zmniejszającymi częstotliwość rytmu serca
Antagonizm z pochodnymi kuraryny i atropiny
Podana z glikokortykosteroidami nasila objawy miastenii