1
6. Biochemia - lipidy
struktura i funkcja
Lipidy (tłuszczowce): struktura i funkcja
Lipidy proste
:
Triacyloglicerole (tłuszcze)
: estry kwasów tłuszczowych i glicerolu
Lipidy złożone
, 3 klasy:
-
fosfolipidy
-
glikolipidy
-
cholesterol
wchodzą w skład błon komórkowych
Fosfolipidy: pochodne glicerolu (nazywane fosfoglicerydami)
lub sfingozyny (nazywane sfingolipidami).
Fosfoglicerydy: glicerol + 2 łańcuchy kwasu tłuszczowego
+ ufosforylowany alkohol.
Klasy lipidów
Klasy lipidów
Lipidy zapasowe Lipidy błonowe (polarne)
(niepolarne)
Triacyloglicerole
Fosfolipidy Glikolipidy
Tłuszcz, czyli triacyloglicerol
Nasycone i nienasycone kwasy tłuszczowe
2
Kaszalot
Olbrot (spermacet): substancja z głowy
kaszalota, mieszanina triacylogliceroli
i wosków, płynna w 37
o
C, krystalizuje
w 31
o
C.
Masa olbrotu może wynosić 4 tony.
Pomaga kaszalotowi utrzymać się
na dużych głębokościach (poniżej 1000 m).
Woski: estry kwasów tłuszczowych (C
14
do C
36
) i alkoholi (C
16
do C
30
)
Wosk pszczeli
Komórki składujące tłuszcze
adipocyty świnki morskiej
kotyledon (stożek wzrostu)
z nasienia Arabidopsis
Skład niektórych tłuszczów
Fosfoglicerydy
: grupy hydroksylowe glicerolu C-1 i C-2 są zestyfikowane
grupami karboksylowymi 2 kwasów tłuszczowych.
Grupa C-3 glicerolu jest zestryfikowana kwasem fosforowym.
Taki fosfogliceryd jest nazywany
fosfatydem
lub
diacyloglicerolo-3-fosforanem
.
W błonach występują niewielkie ilosci fosfatydów,
ale pełnią one kluczową rolę jako związki pośrednie
w biosyntezie innych fosfolipidów.
glicerolo-3-fosforan
Glicerolofosfolipidy
nasycony kwas tłuszczowy (np. palmitynowy)
nienasycony kwas tłuszczowy
(np. oleinowy)
podstawnik
grupy fosforanowej
3
Związki, które estryfikują grupę fosforanową w fosfoglicerydach
Związki, które estryfikują grupę fosforanową w fosfoglicerydach
seryna etanoloamina cholina
glicerol inozytol
Schemat budowy fosfolipidu
kwas
tłuszczowy
kwas
tłuszczowy
fosforan
alkohol
g
li
c
e
ro
l
Archeony (Archaebacteria) zawierają unikalne lipidy błonowe
glicerol
grupy difitanylowe
glicerolo-3-fosforan
glicerol
Archeony mogą rozwijać się w temperaturze powyżej 100
o
C
Długie, rozgałęzione łańcuchy
alkilowe są bardziej odporne
na utlenienie.
Wiązanie eterowe jest bardziej
odporne na hydrolizę.
Fosfoglicerydy
4
Sfingolipidy: fosfolipidy błon niezawierające glicerolu
Sfingolipidy
zawierają, w miejsce glicerolu,
sfingozynę
, aminoalkohol
o długim łańcuchu węglowodorowym.
Grupa aminowa szkieletu sfingozyny łączy się z kwasem tłuszczowym
poprzez wiązanie amidowe.
Ponadto, pierwszorzędowa grupa hydroksylowa sfingozyny
jest zestryfikowana fosfocholiną.
Budowa sfingolipidu
sfingozyna
kwas tłuszczowy
podstawnik
Ceramid: N-acylosfingozyna
Glicerolofosfolipidy
nasycony kwas tłuszczowy (np. palmitynowy)
nienasycony kwas tłuszczowy
(np. oleinowy)
podstawnik
grupy fosforanowej
Podstawniki fosforanu w sfingolipidach
fosfatydylocholina (lecytyna):
fosfocholina
przyłączona do
glicerolu
sfingomielina:
fosfocholina
przyłączona
do
sfingozyny
Porównanie fosfolipidu i sfingolipidu
sfingozyna
kwas
tłuszczowy
kwasy
tłuszczowe
Glikolipidy: sfingolipidy z cukrem zamiast fosfocholiny
Cerebrozyd
: najprostszy glikolipid, zawiera pojedynczy cukier.
Globozydy
: neutralne (nienaładowane) cukry (Gal, Glc, Gal-N-Ac).
Gangliozydy
: zawierają kwas sjalowy (N-acetyloneuraminowy)
1 reszta kwasu sjalowego: GM (mono)
2 reszty kwasu sjalowego: GD (di)
5
Glikolipidy
Glikolipidy determinują grupy krwi ABO
Gangliozydy = najbardziej złożone sfingolipidy,
których łańcuch cukrowy, zawierający co najmniej jeden kwaśny cukier,
jest związany z ceramidem
Gangliozydy powstają w wyniku
uporządkowanego, stopniowego
dodawania reszt cukrów
do ceramidu (N-acylosfingozyny).
O strukturze gangliozydu
decyduje swoistość
glikozylotransferaz.
Fosfolipidy i sfingolipidy są degradowane w lizosomach
Enzymy, które je degradują, to fosfolipazy
Do degradacji glikolipidów potrzebne są również glikozydazy
Mutacje enzymów degradujących glikolipidy moga być przyczyną
chorób spichrzowych
ββββ
-galaktozydaza
gangliozydaza
6
Choroby spichrzowe polegają na gromadzeniu
się produktów rozpadu glikolipidów
choroba Tay-Sachsa
choroba Sandhoffa
choroba Fabry’ego
heksozaminidaza A
neuraminidaza
gangliozydowa
ββββ
-galaktozydaza
heksozaminidaza A i B
αααα
-galaktozydaza A
Choroby spichrzowe
choroba Gauchera
choroba Niemanna-Picka
glukocerebrozydaza
sfingomielinaza
Wycinek komórki nerwowej mózgu dziecka z chorobą Tay-Sachsa.
Nagormadzenie się glikolipidow powoduje uszkodzenie komórek.
depozyty glikolipidów
Kwasy tłuszczowe
Kwasy tłuszczowe
Lipidy błonowe są cząsteczkami amfilowymi:
zawierają grupy hydrofilowe i hydrofobowe
polarna „głowa”
węglowodorowy (niepolarny)
„ogon”
wiązanie eterowe
7
Fosfolipidy i glikolipidy tworzą w środowisku wodnym
warstwy bimolekularne (dwuwarstwy)
micela
błona dwuwarstwowa
Przestrzenny model dwuwarstwy lipidowej
Wiele białek błonowych jest osadzonych w dwuwarstwie lipidowej
Decydujący etap w syntezie kwasów tłuszczowych:
tworzenie malonylo-koenzymu A
Karboksylaza acetylo-CoA: enzym zawierający
biotynę
jako grupę prostetyczną.
1. Biotyna-enzym + ATP + HCO
3
-
CO
2
~biotyna-enzym + ADP + P
i
2. CO
2
~biotyna-enzym + acetylo-CoA
malonylo-CoA + biotyna-enzym
Biotyna
(witamina H, witamina B
7
) jest grupą prostetyczną
enzymów katalizujących karboksylację zależną od ATP.
W reakcjach tych biotyna przenosi CO
2
.
Tworzenie malonylo-koenzymu A
karboksybiotyna
8
Karboksylaza acetylo-CoA: karboksylaza biotynowa + transkarboksylaza
Synteza kwasu palmitynowego
przez syntazę kwasów tłuszczowych
Syntaza kwasów
tłuszczowych:
zespół enzymów, które
wytwarzają kwasy tłuszczowe
Fosfopantoteina jest reaktywnym ugrupowaniem ACP
(Acyl Carrying Protein, białka przenoszącego grupy acylowe) i CoA
W jej skład
wchodzi
kwas pantotenowy
Acyl Carrying Protein
jest częścią
syntazy kwasów
tłuszczowych
Kwas pantotenowy
wchodzi też w skład
acetylo-koenzymu A, czynnika przenoszącego
grupy acetylowe
Synteza kwasów tłuszczowych: Etap 1: Kondensacja.
Przyłączenie grupy acetylowej do grupy malonylowej z uwolnieniem CO
2
Syntaza kwasów
tłuszczowych
Etap 2: Redukcja.
Redukcja acetyloacetylo-ACP
do 3-hydroksybutyrylo-ACP
9
Etap 3: Odwodnienie,
z wytworzeniem krotonylo-ACP.
Etap 4: Ponowna redukcja,
z wytworzeniem
butyrylo-ACP.
Nastąpiło wydłużenie
kwasu tłuszczowego
o 2 atomy węgla.
Białka kompleksu syntazy kwasów tłuszczowych u E. coli
ACP Nośnik grup acylowych
wiąże grupy acylowe przez tioester
AT
Transacetylaza acetylo-CoA-ACP
przenosi grupę acylową z CoA
na resztę Cys w KS
KS
Syntaza
ββββ
-ketoacetylu
kondensuje grupy acylowe i malonylowe
MT Transferaza malonylo-CoA-ACP
przenosi grupy malonylowe z CoA na ACP
KR Reduktaza
ββββ
-ketoacetylo-ACP
redukuje grupę
ββββ
-ketonową
do
ββββ
-hydroksy
HD Dehydrataza
ββββ
-hydroksyacylo-ACP
usuwa wodę z
ββββ
-hydroksyacylo-ACP
tworząc podwóje wiązanie
ER Reduktaza enoilo-ACP
redukuje podwójne wiązanie,
tworząć nasycony acylo-ACP
Synteza kwasów tłuszczowych
Kompleks syntazy kwasów tłuszczowych:
każdy segment = aktywność enzymatyczna
Niebieski = enzym aktywny w następnym etapie
ACP
Nośnik grup acylowych
AT
Transacetylaza acetylo-CoA-ACP
KS
Syntaza
ββββ
-ketoacetylu
MT
Transferaza malonylo-CoA-ACP
KR
Reduktaza
ββββ
-ketoacetylo-ACP
HD
Dehydrataza
ββββ
-hydroksyacylo-ACP
ER
Reduktaza enoilo-ACP
AT
Transacetylaza acetylo-CoA-ACP
KS
Syntaza
ββββ
-ketoacetylu
Przeniesienie acetylu na KS: AT
Przeniesienie malonylu na ACP: MT
KS
Syntaza
ββββ
-ketoacetylu
MT
Transferaza malonylo-CoA-ACP
10
1. Kondensacja: KS
KS
Syntaza
ββββ
-ketoacetylu
KR
Reduktaza
ββββ
-ketoacetylo-ACP
2. Redukcja ketonu
KR
Reduktaza
ββββ
-ketoacetylo-ACP
HD
Dehydrataza
ββββ
-hydroksyacylo-ACP
3. Dehydratacja
HD
Dehydrataza
ββββ
-hydroksyacylo-ACP
ER
Reduktaza enoilo-ACP
4. Redukcja podwójnego wiązania
ER
Reduktaza enoilo-ACP
AT
Transacetylaza acetylo-CoA-ACP
Translokacja powstałego butyrylu z ACP na KS
AT
Transacetylaza acetylo-CoA-ACP
MT
Transferaza malonylo-CoA-ACP
Początek następnego etapu syntezy
MT
Transferaza malonylo-CoA-ACP
KS
Syntaza
ββββ
-ketoacetylu
KR
Reduktaza
ββββ
-ketoacetylo-ACP
11
bakterie:
siedem polipeptydów
drożdże:
dwa polipeptydy
kręgowce:
jeden polipeptyd
Struktura syntaz kwasów tłuszczowych
Synteza kwasów tłuszczowych: cytozol w większości organizmów,
ale chloroplasty w roślinach
Wydłużanie kwasów tłuszczowych i tworzenie wiązań nienasyconych
zachodzi z udziałem dodatkowych układów enzymatycznych
Głównym produktem syntezy kwasów tłuszczowych jest palmitynian.
U eukariotów dłuższe kwasy tłuszczowe powstają w reakcjach elongacji
(wydłużenia), katalizowanych przez enzymy na cytozolowej powierzchni
retikulum endoplazmatycznego.
Podczas elongacji cząsteczek acylo-CoA donorem dwuwęglowych
jednostek jest malonylo-CoA.
Nienasycone kwasy tłuszczowe:
kwas linolowy: 18:2 (
∆∆∆∆
9,12
)
kwas linoleinowy: 18:3 (
∆∆∆∆
9,12,15
)
kwas arachidonowy: 20:4 (
∆∆∆∆
5,8,11,14
)
Długość łańcucha:ilość wiązań podwójnych
(
∆∆∆∆
numer węgla,przy którym zaczyna się podwójne wiązanie
)
Nasycone i nienasycone kwasy tłuszczowe
Nasycony nienasycony kwas tłuszczowy
Synteza innych kwasów tłuszczowych
Kręgowce nie mogą wytworzyć kwasu
linolowego 18:2(
∆∆∆∆
9,12
)
i linoleinowego 18: 3(
∆∆∆∆
9,12,15
), dlatego są to
niezbędne (egzogenne) kwasy tłuszczowe.
Synteza nienasyconych kwasów tłuszczowych
desaturaza
kwasów tłuszczowych
W organizmach ssaków nie ma enzymów zdolnych do tworzenia
podwójnych wiązań w położeniu dalszym niż przy węglu-9.
Dlatego konieczne jest spożywanie takich kwasów tłuszczowych,
zawartych np. w rybach.
12
Desaturazy roślinne
utleniają reszty oleinowe
związane z fosfatydylocholiną
do polinienasyconych kwasów
tłuszczowych.
Kwasy omega-nienasycone: niezbędne do życia.
Występują w oleju roślinnym (len, orzechy, zielone rośliny liściaste,
a także ryby morskie).
Kwasy
ω
ωω
ω
-nienasycone
mogą być
ω
ωω
ω
-3 lub
ω
ωω
ω
-6.
Liczba obok symbolu
ω
ωω
ω
oznacza numer atomu węgla,
przy którym zaczyna się
podwójne wiązanie.
Kwasy omega-nienasycone
Trans-nienasycone kwasy tłuszczowe: niebezpieczne dla zdrowia
trans- cis-nienasycony nasycony
Kwasy tłuszczowe trans-nienasycone
powstają z kwasów cis-nienasyconych
w wyniku podgrzewania.
Takie kwasy tłuszczowe mają niższą
temperaturę topnienia niż kwasy
cis-nienasycone, w związku z czym mogą
być używane w formie stałej (margaryna).
Rośliny nie produkują kwasów
trans-nienasyconych, a tłuszcze zwierzęce
nie zawierają w ogóle kwasów nienasyconych.
Wykazano, że kwasy trans-nienasycone
powodują podwyższenie stężenia
cholesterolu LDL i obniżenie HDL.
Prekursorem glicerolofosfolipidów jest
kwas fosfatydowy, który powstaje
z glicerolo-3-fosforanu.
Triacyloglicerole również powstają
z kwasu fosfatydowego.
Produktem pośrednim jest
diacyloglicerol.
13
Fosfolipidy powstają z diacyloglicerolu poprzez dodanie
bocznej grupy estryfikującej
Cholina, składnik
fosfatydylocholiny
(zwanej też lecytyną),
u ssaków musi być dostarczana
z pożywieniem.
Hormony ikozanoidowe powstają z wielonienasyconych
kwasów tłuszczowych
Arachidonian (20:4)
jest prekursorem cząsteczek sygnałowych, takich jak
prostaglandyny, prostacyklina, tromboksany i leukotrieny.
Prostaglandyny
: 20-węglowe kwasy tłuszczowe
zawierające pierścień 5-węglowy.
PG(A...I)
n
n: ilość podw. wiązań poza pierścieniem.
Ikozanoidy: prostaglandyny, prostacyklina, tromboksany, leuktrieny
Prostacyklina
i
tromboksan
: związki pokrewne,
które powstają z prostaglandyn.
Leukotrieny
: pochodne arachidonianu,
zawierają 3 wiązania podwójne.
Prostaglandyny
i inne ikozanoidy są lokalnymi hormonami.
Stymulują stany zapalne, regulują przepływ krwi, kontrolują transport jonów
przez błony, modulują przekazywanie impulsów nerwowych, indukuja sen.
Prostaglandyny mają wiele funkcji regulacyjnych
Ikozanoidy są parahormonami: przenoszą sygnał do sąsiednich komórek
(nazwa: eikosi (gr): dwadzieścia).
Wszystkie ikozanoidy są pochodnymi kwasu arachidonowego
(20:4(
∆∆∆∆
5,8,11,14
)).
Kwas arachidonowy powstaje z kwasu lineinowego (
∆∆∆∆
9,12
),
który musi być dostarczany z pożywieniem.
kwas arachidonowy
fosfolipaza A
2
lipid
błonowy
14
Biosynteza prostaglandyn
Cyklooksygenaza (COX)
: enzym
o 2 aktywnościach:
cyklooksygenza i peroksydaza
Cyklooksygenaza jest hamowana
przez niesterydowe leki przeciwazapalne,
takie jak
aspiryna
i
paracetamol
.
Aktywacja syntezy prostaglandyn
Aspiryna i jej analogi hamują cyklooksygenazę
(Tylenol,
Paracetamol,
Codipar)
(Ibuprom, Ibupar, Advil)
NSAID: non-steroid
anti-inflammatory drugs
(niesterydowe leki
przeciwzapalne)
Wierzba płacząca (Salix alba)
1763: Edmund Stone z Anglii stwierdził,
że kora wierzby jest skuteczna
przeciw gorączce.
Tawuła błotna (Spiraea ulmaria)
1830: niemieccy chemicy oczyścili
aktywny komponent z tawuły błotnej.
1899: Bayer wprowadza na rynek Aspirin
®
(a: acetyl; spir: Spiraea)
15
Struktura cyklooksygenazy (COX)
hem
dwie identyczne podjednostki
Tyr 385
Ser 530
Aspiryna
U ssaków istnieją 2 formy cyklooksygenazy: COX-1 i COX-2.
COX-1 syntezuje prostaglandyny, które regulują wydzielanie
mucyn (polisacharydy) w przewodzie pokarmowym.
COX-2 syntezuje prostaglandyny, które wpływają na temperaturę
ciała, regulują gorączkę i odczucie bólu.
COX-1 i COX-2 mają bardzo podobną budowę, ale kanał wiodący
do miejsca katalitycznego jest trochę inny.
COX-1 ze związanym
ibuprofenem
COX-2 ze związanym
inhibitorem Sc-558
Zaprojektowano leki, które swoiście hamują COX-2.
Okazały się bardzo skuteczne w leczeniu reumatyzmu.
(Pfizer) (Merck, Sharp & Dohme)
Stwierdzono, że Vioxx® może spowodować zawał serca,
więc został wycofany z rynku.
W roku 2006 firma Merck w USA miała 14 000
pozwów sądowych o spowodowanie
śmierci u osób zażywających Vioxx.
ilość recept
Cholesterol: lipid błonowy organizmów eukariotycznych
Cholesterol
polarna
głowa
alkilowy
łańcuch
boczny
16
Cholesterol moduluje płynność błon organizmów eukariotycznych
Prekursorem syntezy cholesterolu jest acetylokoenzym A
Mewalonian i skwalen – związki pośredniczące w syntezie cholesterolu
4 etapy
octan
mewalonian
aktywowany izopren
skwalen
1. Kondensacja 3 cząsteczek octanu
2. Konwersja mewalonianu
w aktywowany izopren
3. Kondensacja sześciu cząsteczek
izoprenu w skwalen (30 C)
4. Cyklizacja skwalenu
w cholesterol
skwalen
cholesterol
1. Powstanie mewalonianu
acetylo-CoA
acetoacetylo-CoA
3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA
mewalonian
Reduktaza 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA
(główny enzym regulujący syntezę cholesterolu)
skrót: reduktaza HMG-CoA
2. Konwersja mewalonianu w izopren
mewalonian
5-fosfomewalonian
5-pirofosfomewalonian
3-fosfo-5-pirofosfomewalonian
pirofosforan izopentynylu
pirofosforan dimetyloallilu
17
3. Kondensacja sześciu cząsteczek izoprenu w skwalen (30 C)
i) Powstanie pirofosforanu geranylu
pirofosforan izopentynylu
pirofosforan dimetyloallilu
pirofosforan geranylu
pirofosforan geranylu (10 C)
ii) Powstanie pirofosforanu farnezylu
pirofosforan farnezylu (15 C)
iii) Powstanie skwalenu
pirofosforan farnezylu
skwalen
4. Cyklizacja skwalenu w cholesterol
skwalen
epoksyd skwalenu
stigmasterol
ergosterol
lanosterol
cholesterol
(rośliny)
(grzyby)
wymaga molekularnego tlenu
Pochodne cholesterolu
Większość cholesterolu powstaje w wątrobie, i większość jest eksportowana
w postaci soli kwasów żółciowych i estrów cholesterolu.
Sole kwasów żółciowych są
syntezowane w wątrobie,
magazynowane i zagęszczane
w pęcherzyku żółciowym,
i uwalniane stamtąd do jelita
cienkiego.
Sole te działają emulgująco
na tłuszcze pokarmowe.
Ułatwiają hydrolizę tłuszczów
przez lipazy i ich wnikanie
przez ściany jelita.
Estry cholesterolu
Estry cholesterolu powstają
w wątrobie i są transportowane
w postaci lipoprotein.
18
Cholesterol i triacyloglicerole są transportowane
do komórek docelowych przez lipoproteiny
Właściwości lipoprotein osocza krwi
przemieszczanie estrów
cholesterolu do IDL i LDL
A
endogenne estry
cholesterolu
Lipoproteiny o dużej
gęstości (HDL)
endocytoza do wątroby
i innych tkanek z udziałem
receptorów
B-100
endogenne estry
cholesterolu
Lipoproteiny o małej
gęstości (LDL)
endocytoza do wątroby
z udziałem receptorów
i zmiana do LDL
B-100, E
endogenne estry
cholesterolu
Lipoproteiny o
pośredniej gestości
(IDL)
hydroliza przez lipazę
lipoproteinową
B-100, C, E
endogenne
triacyloglicerole
Lipoproteiny o
bardzo małej gęstości
(VLDL)
endocytowa do wątroby
z udziałem receptorów
B-48, E
estry cholesterolu
z pożywienia
Chylomikrony
resztkowe
hydroliza przez lipazę
lipoproteinową
B-48, C, E
triacyloglicerole
z pożywienia
Chylomikrony
Mechanizm uwalniania
lipidów
Apoliproteiny
Głowne lipidy
rdzenia
Lipoproteiny
Lipoproteiny
Lipoproteiny i transport lipidów
LDL
: transport cholesterolu
do tkanek obwodowych
i regulacja syntezy de novo
cholesterolu w tych miejscach.
HDL
: pobieranie cholesterolu
uwalnianego przez obumierające
komórki i błony ulegajace przemianom.
Chylomikrony
transportują
triacylglicerole,cholesterol
i inne lipidy otrzymywane
z pokarmem
VLDL
: nadmiar triacylgliceroli
i cholesterolu, przekraczający
własne potrzeby watroby
Low-density lipoprotein (lipoproteina o małej gęstości)
apoliproteina B-100;
MW=513 000
monowarstwa
fosfolipidowa
triacyloglicerole
wolny (niezestryfikowany)
cholesterol
estry cholesterolu
Receptor LDL odgrywa kluczową role w kontroli
metabolizmu cholesterolu
ApoB-100 ulega degradacji
w lizosomach.
Receptor dla ApoB-100 (LDL)
powraca na powierzchnię komórki.
ApoB-100 jest obecne również
w VLDL, ale domena wiążąca
receptor nie jest dostępna dla
receptora.
Receptor dla LDL: białko transportowe z pięcioma różnymi domenami
Wiązanie LDL: dużo Asp i Glu.
Protonacja w endosomach powoduje
uwolnienie LDL.
Oligosacharydy zwiazane N-glikozydowo
Oligosacharydy związane O-glikozydowo
Domena transmembranowa
Domena cytozolowa, kontroluje interakcje
receptora z dołkami opłaszczonymi
19
Apolipoproteiny ludzkich lipoprotein osocza
daje sygnał do usuwania
VLDL
i resztek chylomikronów
Chylomikrony,
VLDL, HDL
34,145
ApoE
HDL
32,500
ApoD
hamuje lipazę
lipoproteinową
Chylomikrony,
VLDL, HDL
8,751
ApoC-III
aktywuje lipazę
lipoproteinową
Chylomikrony,
VLDL, HDL
8,837
ApoC-II
VLDL, HDL
7,000
ApoC-I
wiąże receptor LDL
VLDL, LDL
513,000
ApoB-100
chylomikrony
240,000
ApoB-48
chylomikromy, HDL
44,000
ApoA-IV
HDL
17,380
ApoA-II
aktywuje LCAT (lecitihin-
cholesterol acyl transferase)
HDL
28,331
ApoA-I
Funkcja
Asocjacja z
lipoproteiną
M.cz.
Apolipoproteina
Lipoproteiny – podział pracy
Chylomikrony
: transport triacyloglicerydow
LDL
: transport cholesterolu i estrów cholesterolu („zły” cholesterol, transportuje do komórek)
HDL
: transport „zużytego” cholesterolu („dobry” cholesterol, transportuje do wątroby)
Względna ilość HDL i LDL wpływa na powstawanie płytek miażdżycowych w naczyniach
Cholesterol/HDL > 4.5 ⇒
⇒
⇒
⇒
duże ryzyko zawału serca
Cholesterol całkowity: kobiety 157-167; mężczyźni 150-174
<200 mg/dl (<5.2 mmol/l)
HDL: kobiety 52-55
>50 mg/dl (1,3 mmol/l)
mężczyźni 35
>35 mg/dl (0.9 mmol/l)
LDL: kobiety 100-106;
mężczyźni 97-116
<135 mg/dl (<3.5 mmol/l)
Płytka miażdżycowa
Apolipoproteina E i choroba Alzheimera
Apolipoprteina E wchodzi w skład chylomikronów, VLDL i HDL.
U człowieka są 3 odmiany (allele): ApoE2 (7%); ApoE3 (78%); ApoE4 (15%).
ApoE4 spotyka się bardzo często u ludzi z chorobą Alzheimera.
Homozygota ApoE4: 16-krotny wzrost ryzyka zachorowania na chorobę Alzheimera.
Prawdopodobna przyczyna: ApoE stabilizuje cytoszkielet neuronów.
ApoE2 i ApoE3 wiążą się do białek mikrotubuli neuronowych;
ApoE4 nie wiąże się do nich.
Może to przyspieszać śmierć neuronów.
Regulacja biosyntezy cholesterolu
Cholesterol może być otrzymywany z pokarmem
lub syntezowany de novo.
Szybkość syntezy cholesterolu zależy od stężenia
tego związku w komórkach.
W regulacji tej pośredniczą zmiany w ilości i aktywności
reduktazy
3-hydroksy-3-metyloglutarylo CoA
(reduktaza HMG-CoA),
która katalizuje syntezę mewalonianu (etap 1 syntezy cholesterolu).
Regulacja biosyntezy cholesterolu
Reduktaza HMG-CoA
insulina
glukagon
cholesterol stymuluje proteolizę
reduktazy HMG-CoA
Analogi mewalonianu zwane
statynami
hamują reduktazę HMG-CoA,
obniżając stężenie cholesterolu
20
Sterole roślinne hamują wchłanianie cholestrolu w przewodzie
pokarmowym i mogą obniżać całkowite stężenie cholesterolu.
Nie mają jednak wpływu na stężenie cholesterolu HDL.
Rodzinna hipercholesterolemia występuje
w postaci heterozygotycznej u ~1 na 500 osób.
U homozygot przebieg choroby może być
bardzo ciężki (zgon przed ukończeniem 30 roku).
Postaci heterozygotyczne charakteryzują się
przedwczesnym wystąpieniem objawów
miażdżycy.
Liczba aktywnych funkcjonalnie receptorów
dla LDL w komórce obniża się do 50%.
Rodzinna hipercholerolemia:
depozyty estrów
cholesterolu w skórze
i łuk lipidowy w tęczówce
(obwódka starcza).
Hormony steroidowe
Sterole
: grupa –OH
w poz. 3
Hormony steroidowe powstają z cholesterolu
Wpływają na metabolizm
białek i węglowodanów;
hamują odpowiedź odpornościową;
reakcje zapalne i alergiczne
Regulują reabsorpcję
Na
+
, Cl
-
, HCO
3
-
w nerkach
Męskie i żeńskie hormony:
wpływają na cechy płciowe;
regulują cykl rozrodczny
Synteza progesteronu i kortykoidów
główny kortykosteroid
Reguluje żeński
cykl rozrodczy
kortykosteroid
21
Synteza androgenów i estrogenów
hormon męski
hormon żeński
hormon żeński
Reguluje żeński
cykl rozrodczy
Hormony, kóre powstają z cholesterolu
testosteron, hormon męski
(jądra)
estradiol, jeden z hormonów żeńskich
(jajniki, łozysko)
kortizol, regulacja metabolizmu glukozy aldosteron (regulacja wydzielania soli)
(kora nadnerczy)
Przekształcanie cholesterolu w glikokortykoidy i androgeny
w warstwie pasmowatej i siatkowatej korze nadnerczy
(glikokortykoidy)
(androgeny)
Androgeny nadnerczy:
DHEA i androstenedion
,
nie mają większego znaczenia
u mężczyzn po zakończeniu
okresu dojrzewania.
U kobiet nadnercza są
podstawowym źródłem
androgenów obecnych
w osoczu.
Androgeny nadnerczy
są odpowiedzialne za
owłosienie łonowe
i pachowe.
W mniejszym stopniu
są odpowiedzialne za
różnicowanie i rozwój
zewnętrznych narządów
płciowych.
Mutacje w genach kodujących 11
ββββ
-hydroksylazę i 21
ββββ
-hydroksylazę
powodują, że powstaje mało glukokortykoidów, a ich prekursory
zostają przekształcone w androgeny. U kobiet może to powodować
wirylizację, czyli powstanie męskich cech.
Witamina D powstaje z cholesterolu poprzez działanie
światła rozszczepiającego pierścień
Witamina D
odgrywa zasadniczą rolę w kontrolowaniu
metabolizmu wapnia i fosforu.
7-dehydrocholesterol obecny w skórze (prowitamina D
3
),
w wyniku reakcji fotochemicznej zachodzącej pod wpływem
promieniowania ultrafioletowego, zmienia się w prewitaminę D
3
,
która spontanicznie izomeryzuje do witaminy D
3
.
Brak witaminy D w dzieciństwie powoduje krzywicę.
7-dehydrocholesterol
cholekalcyferol (prowitamina D
3
)
światło UV
skóra
22
Witamina D
3
zmienia się w wątrobie i nerkach
w 1,25-dihydroksycholekalcyferol, hormon, który reguluje wchłanianie Ca
cholekalcyferol
(witamina D
3
)
1,25-dihydroksycholekalcyferol
(1,25-dihydroksywitamina D
3
)
wątroba
nerki
Jednostki pięciowęglowe łączą się, tworząc różnorodne makrocząsteczki
Witamina A powstaje z
ββββ
-karotenu
ββββ
-karoten
witamina A
1
(retinol)
przecięcie
utlenienie
alkoholu
do aldehydu
11-cis-retinal
światło
widzialne
trans-retinal
utlenienie
alkoholu
do kwasu
kwas
retinowy
hormonalny
sygnał
do komórek
nabłonkowych
Retinal wiąże się z opsyną (bialko) tworząc rodopsynę.
neuronowy
sygnał
do mózgu
(widzenie)
Terpeny: substancje, których podstawową jednostką
strukturalną jest izopren
Monoterpeny
: 2 x izopren (2 x 5 C): olejki eteryczne (kamfora, mentol, cytral)
Seskwiterpeny
: 3 x izopren (3 x 5 C): olejki eteryczne (salinen w selerze),
roślinne czynniki wzrostu
Dwuterpeny
: 4 x izopren (4 x 5C): kwasy żywiczne, fitol (składnik chlorofilu)
Triterpeny
: 6 x izopren (6 x 5C): skwalen, cholesterol, saponiny (naturalne detergenty),
glikozydy nasercowe (digitoksyna)
Tetraterpeny
: 8 x izopren (8 x 5C): karotenoidy
Wieloterpeny
: kauczuk
Izopren nie występuje w stanie wolnym, ani nie bierze udziału w biosyntezie terpenów.
Związkiem wyjściowym jest pirofosforan izopentynylu.
Przykłady biologicznie aktywnych związków izoterpenoidowych
Witamina E
(antyutleniacz)
Witamina K
1
(czynnik krzepnięcia krwi)
Warfaryna
(antykoagulant)
Ubichinon
(przenośnik elektronów
w mitochondriach)
Plastochinon
(przenośnik elektronów
w chloroplastach)
Dolichol
(przenośnik cukrów)
Terpeny
laur (wawrzyn) cytryna imbir
23
Terpeny
Mentol
znany był i stosowany (w Japonii i Chinach) jako lek jeszcze przed naszą erą. Występuje w
olejku mięty pieprzowej i wielu innych olejkach eterycznych. Ma zapach mentolowy. Stosowany
jest nie tylko jako środek zapachowy, ale również lekko drażniący, chłodzący, miejscowo
znieczulający, odświeżający i dezynfekujący. Z tego względu spotyka się go w środkach do
pielęgnacji jamy ustnej, włosów, oraz wodach kolońskich.
α
αα
α
-Terpineol
jest jedną z najważniejszych substancji zapachowych z grupy monocyklicznych
alkoholi terpenowych. Występuje w olejkach eterycznych, m. in. pomarańczowym i
muszkatołowym. Ma zapach bzu i jest stosowany do aromatyzowania mydeł i preparatów do
kąpieli. Podobnie jak mentol wykazuje właściwości dezynfekujące.
Terpenowe ketony cykliczne (
jonony
i
irony
) - związki o zapachu drewna cedrowego,
przechodzącym po rozcieńczeniu w zapach fiołkowy. Należą do najcenniejszych substancji
stosowanych w perfumerii. Ich odkrycie, poznanie budowy i opracowanie metod syntezy jest
jedną z ciekawszych kart historii związków zapachowych. Jonony występują w wielu olejkach
eterycznych (przeważa
α
αα
α
-jonon i znajdują zastosowanie w kompozycjach kwiatowych, takich jak
fiołek, róża, cyklamen, chypre oraz kompozycjach fantazyjnych.
Terpeny
Irony
(71, 72, 73) maja budowę podobną do jononów, często określane są mianem 6-metylo-
jononów. Podobnie jak jonony występują w odmianach izomerycznych, różniących się
położeniem wiązania podwójnego. Są to związki o zapachu fiołka, pozyskiwane z olejku
irysowego oraz otrzymywane metodą syntezy. Są cennymi składnikami perfum.
Terpeny
Ze związków seskwiterpenowych najważniejsze są alkohole alifatyczne, np.
farnezol
(62) i
nerolidol
(63).
Farnezol
(62) występuje w olejku eterycznym kwiatostanu lipy i olejku pomarańczowym. Jest
to gęsta ciecz, o przyjemnym zapachu konwalii, stosowana m. in. do perfumowania pudrów.
Nerolidol
(63) jest składnikiem olejku pomarańczowego oraz balsamu peruwiańskiego, posiada
przyjemny, balsamiczny zapach.
Szczególnie cenne własności organoleptyczne, znajdujące bezpośrednie zastosowanie w
kompozycjach zapachowych, mają alifatyczne alkohole pochodne monoterpenów, np.
rodinol
(64),
cytronellol
(65) i
linalol
(66).
Terpeny
Kauczuk jest cis-poliizoprenem
o masie cząsteczkowej
od 100 000 do 1 000 000.
Kauczukowiec brazylijski (Hevea brasiliensis)
24
Wulkanizacja (Goodyear, 1843) polega na wytworzeniu
disiarczkowych połączeń między łańcuchami węglowodorowymi
poliizoprenu.
Dolichole
Dolichole
: izoprenoidowe alkohole.
U eukariotów jest transporterem
oligosacharydów,
które następnie są przenoszone na białka
w procesie glikozylacji.
Tetraterpeny: karotenoidy
ββββ
-karoten: prekurson dla retinalu, chormoforu występującego we wszytskich znanych
barwnikach wzrokowych
Badanie lipidów
homogenizacja chloroform/metanol/woda
ekstrakcja
chromatografia cienkowarstwowa
adsorpcja na żelu silikonowym
metylacja
chromatografia gazowo-cieczowa
lub
wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa
Widmo masowe
06. Biochemia - lipidy
Tematy do zapamiętania
1. Lipidy proste i złożone.
2. Fosfolipidy: fosfoglicerydy i sfingolipidy. Ceramid.
3. Glikolipidy.
4. Działanie fosfolipaz.
5. Budowa dwuwarstwy lipidowej, rola w komórce.
6. Prostaglandyny: rola fizjologiczna.
7. Działanie aspiryny i innych leków przeciwzapalnych.
8. Cholesterol: budowa i funkcja.
9. Transport cholesterolu: LDL i HDL.
10. Hormony steroidowe.
11. Terpeny i kauczuk.