Biologia medyczna - wykład
9 stycznia 2013

Drobne wady, które zazwyczaj nie mają poważniejszych następstw zazwyczaj, np.
zmiany dermatoglifów
-nieprawidłowy układ owłosienia głowy
-zmiany kształtu małzowin usznych
-podwójne żebra

Drobne zmiany mogą być istotne ponieważ stanowią fragment konkretnego zespołu wad i przez to
umożliwiają jego rozpoznanie. Np. zespół Downa czy płodowy zespół alkoholowy są
rozpoznawane na podstawie drobnych wad , które współistnieją, rzadziej natomiast na podstawie
obecności specyficznych dużych wad.

Rozpoznanie wad drobnych jest również istotne ponieważ szereg drobnych mnogich wad wskazuje
na zaburzenia we wczesnej embriogenezie. Im więcej drobnych wad, tym większe
prawdopodobieństwo, że współistnieją one z dużymi wadami wrodzonymi. Niektóre drobne wady
mają tendencję do występowania z określonymi dużymi wadami.
Np. brak potylicznego wiru włosów i szerokie osadzenie gałek ocznych, tzw. hiperteloryzm
współistnieją z wadami mózgu, np. małogłowiem.

FARMAKOGENETYKA

Zajmuje się ona związkiem pomiędzy genami, a odpowiedzią organizmu na leki. Może ona
przyjmować postać nadmiernej reakcji fizjologicznej, zwiększonej oporności na leki, jak i większej
częstości występowania skutków ubocznych.

Środki farmakologiczne mogą również wyzwalać nieujawnione wcześniej objawy chorób
genetycznych.

Polimorfizm niektórych genów może wywierać znaczny wpływ na aktywność enzymów, mających
znaczenie w metaboliźmie leków. Procesem występującym w metabolizmie wielu leków jest
ACETYLACJA.

Tempo ACETYLACJI może wpływać na różne efekty oddziaływania leków u różnych chorych. U
pacjentów z wolnym fenotypem acetylacji stosowanie hydrazydu kwasu izonikotynowego, który
jest stosowany w przypadku gruźlicy płuc może spowodować wystąpienie objawów ubocznych,
nawet przy zastosowaniu standardowych dawek leku.

Chorzy z szybką acetylacją, u których zastosujemy ten lek, będą mieli mniejsze stężenie jego we
krwi, wobec tego będą niewłaściwie leczeni i stąd u nich można spodziewać się nawrotów gruźlicy.

W metabolizm wielu leków zaangażowany jest również układ enzymatyczny zależny od
cytochromu P450. Niektóre postacie genów tego układu mogą być przyczyną zwiększenia
częstości występowania objawów ubocznych. U około 10% Amerykanów rasy białej i np. poniżej 1%
rasy chińskiej stwierdza się obniżony metabolizm leku zależny od tego układu enzymatycznego.

Lekiem zaliczanym do tej grupy jest propranolol. Jest to beta-bloker stosowany w nadciśnieniu i
dusznicy bolesnej. Osoby wolno metabolizujące wykazują zwiększoną wrażliwość na działanie
propranololu i zwiększoną częstość występowania objawów ubocznych przy standardowym
stosowaniu tego leku.
Ludzie znacznie różnią się pod względem reakcji na alkohol. Istnieją znaczne różnice etniczne w

skutkach działaniu alkoholu, spowodowane różnym tempem metabolizmu. Szybciej metabolizują
np. Chińczycy czy Japończycy, niż Europejczycy. Związane jest to z szybszą produkcją
metabolitów etanolu i silniejszymi skutkami klinicznymi. Te różnice w metabolizmie alkoholu
spowodowane są polimorfizmem enzymu dehydrogenazy alkoholowej.

Niektóre leki mają wpływ na choroby uwarunkowane genetycznie. Np.
u osób z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD) może nastąpić gwałtowna
hemoliza, która jest reakcją na działanie leków przeciwmalarycznych czy sulfonamidów. Dopóki
nie zadziałają czynniki chemiczne, czy leki to u osób z tym niedoborem hemoliza nie występuje.
Czynnikiem spustowym jest więc lek.

Hipertermia złośliwa zazwyczaj jest wywoływana przez anestetyki np. przez halotan. U osób
dotkniętych tym zaburzeniem występuje hipertermia, skurcze mięśniowe i następowa kwasica. W
przypadku niepodjęcia leczenia może dojść do zgonu pacjenta. Jest to choroba genetyczna
heterogenna i defekt może dotyczyć genu kanału uwalniającego wapń w mięśniach szkieletowych,
którego gen zlokalizowany jest w chromosomie 19, ale może również być związany z genem, który
jest zlokalizowany w chromosomie 17. Występuje ona u pacjentów z różnymi postaciami miopatii.
Niektórzy zupełnie zdrowi mają objawy tej choroby, która dziedziczy się jako choroba autosomalna
dominująca.

Niektóre niekorzystne reakcje na leki podlegają wpływowi układu HLA i np. pacjenci leczeni
złotem (na reumatyzm) mający antygen HLA DRW3 są bardziej narażeni na wystąpienie skutków
ubocznych tego leczenia, niż osoby które nie posiadają tego antygenu.

Enzym o nazwie butyrylocholinesteraza inaczej zwany pseudocholinesteraza hydrolizuje estry
choliny, takie jak acetylocholina, czy sukcynocholina, które są szeroko stosowane w anestezjologii
do zwiotczania mięśni. Mniej więcej 1:3000 osób rasy białej jest homozygotą nietypowego allela
sukcynocholiny i wobec tego u takich osób może występować przedłużona reakcja pod postacią
zwiotczenia mięśni i bezdechu. Znane są nawet przypadki, że młodzi ludzie umierali po takim
znieczuleniu.

Geny mogą znacznie zmieniać odpowiedź organizmu na leki, a ponadto mogą wywoływać objawy
kliniczne choroby uwarunkowanej genetycznie, której dotychczas nie było. Stąd też bardzo istotny
jest wywiad. Jest on kluczowy przy wykrywaniu nieprawidłowości. Wywiad powinien dotyczyć
także rodziny pacjenta. W wywiadzie należy zidentyfikować pacjentów i członków ich rodzin,
podatnych na niekorzystne uwarunkowane genetycznie reakcje na leki. Należy pamiętać, że
metabolizm leków obejmuje wchłanianie, rozmieszczanie, wiązanie z receptorami, rozpad i
wydalanie. Jest to zdeterminowane przez czynniki genetyczne. Obecność rzadkich, niekorzystnych
reakcji na leki może świadczyć o tym, że u danej osoby występuje allel genu, który predysponuje
do tego typu reakcji. Niektóre leki działają u niektórych osób teratogennie, co wynika ze
zróżnicowania genów matki i płodu.

W niektórych przypadkach cechy genetyczne mogą ochraniać płód przed szkodliwym działaniem
niektórych leków.


Przez długi czas starano się dostosować jeden lek do jak największej liczby pacjentów i dążono do
jak najszerszego stosowania preparatu. W terapii standardem jest wybór odpowiedniego leku w
odpowiedniej dawce dla danego pacjenta. Jest to koncepcja medycyny personalizowanej. Polega
na podaniu konkretnemu choremu odpowiedniego leku w odpowiednim czasie oraz dawce. Jest to
coraz bliższe dzięki zastosowaniu narzędzi diagnostycznych opartych na technikach biologii
molekularnej, wykorzystywanych do analizy genomu zarówno patogenów jak i człowieka.

Przy określaniu rozwoju danej choroby i przewidywaniu prawdopodobnego jej przebiegu oraz
odpowiedzi na leczenie niezbędne są biomarkery. Są nimi właściwości, które po obiektywnym
określeniu i pomiarze stają się wskaźnikami prawidłowego procesu biologicznego, procesu
chorobotwórczego lub odpowiedzi farmakologicznej na interwencję terapeutyczną. Najczęściej
stosowanymi biomarkerami np. w onkologii są enzymy i hormony związane z nowotworami. Za
pomocą testów biochemicznych można je wykryć, ale nie zawsze ich obecność musi być związana
z obecnością konkretnego nowotworu. Np. podwyższony poziom antygenu PSA, który jest
charakterystyczny dla nowotworów gruczołu krokowego może być również podwyższony w
przypadku łagodnego przerostu tegoż gruczołu.

Podobnie jest w przypadku podwyższonego poziomu antygenu karcinoembrionalnego CEA, który
jest charakterystyczny w 60-90% przypadków raków jelita grubego, ale także w 50-80%
przypadków raka trzustki.

Dzięki rozwojowi metod molekularnych możliwe jest również badanie (monitorowanie) przebiegu
chorób poprzez badanie różnic w strukturze kwasów nukleinowych. Do biomarkerów DNA należą
np. aberracje chromosomowe, polimorfizm pojedynczego nukleotydu, zmiana liczby kopii
fragmentów DNA czy różnice stopnia zmetylowania regionów promotorowych. Do
biomarkerów RNA zalicza się różnice w poziomie transkryptów czy cząsteczki RNA, biorące
udział w regulacji.

Wykazano że zastosowanie biomarkera jakim jest różnica w stopniu zmetylowania DNA może
być czynnikiem różnicującym raka gruczołu krokowego od jego łagodnego przerostu.

Personalizacja medycyny jest najbardziej zaawansowana w onkologii i chorobach zakaźnych.
W chorobach zakaźnych określenie genotypu wirusa oraz określenie stężenia wiremii (stężenie
wirusów we krwi) mają znaczenie decydujące w ustaleniu schematu terapii, prognozowaniu jej
skuteczności, wykrywaniu lekooporności i ewentualnych modyfikacjach leczenia. Proponuje się
wprowadzenie terminu teranostyka dla podkreślenia ścisłej korelacji pomiędzy terapią a
diagnostyką podczas ustalania indywidualnej terapii pacjenta. Medycyna spersonalizowana jest
związana z dużymi kosztami. Jest jednak skuteczniejsza i bezpieczniejsza, bo wysoki koszt
diagnostyki będzie zrekompensowany przez skuteczne, celowane leczenie. Uchroni to przed
stosowaniem nieefektywnych kosztownych leków.

W konsekwencji stosowania techniki proteomiki i transkryptomiki na potrzeby medycyny
personalizowanej możliwe staję się zoptymalizowanie wykorzystania medycyny zarówno w
aspekcie ekonomicznym jak i społecznym.

Dziedziczenie wieloczynnikowe
Większość normalnych różnic fenotypowych pomiędzy ludźmi, a także wiele wad wrodzonych i
powszechnych chorób u dorosłych jest wynikiem jest wynikiem dziedziczenia wieloczynnikowego.
Termin wieloczynnikowy jest stosowany do określenia nie tylko czynników genetycznych
genetycznych, ale także niegenetycznych. Jeżeli uwzględnia się tylko czynniki genetyczne, to
wtedy mówimy o dziedziczeniu wielogenowym (poligenowym). Definicja cechy wieloczynnikowej
obejmuje zarówno jej charakter rodzinny, jak i zależny od wpływów środowiska. Jeżeli weźmiemy
np. wzrost należy się spodziewać wysocy rodzice będą mieli wysokie dziecko. Nie jest to jednak
pewne ze względu na działanie środowiska. Genetyczna predyspozycja do wystąpienia cechy zależy
od obojga rodziców.

Geny i czynniki środowiskowe mogą być różne u różnych osób i np. ciemne włosy mogą być
wynikiem od rodziców i czynników zależnych od środowiska.

Cechy dziedziczące się wieloczynnikowo mogą być ilościowe (mierzalne) i jakościowe. Na ogół
cechy ilościowe wykazują zmienność ciągłą, czyli mogą one się zawierać pomiędzy wartościami
skrajnymi. Natomiast cechy jakościowe są nieciągłe. Fenotypy występują na zasadzie wszystko
albo nic. Fenotypy ilościowe dziedziczone są jako cechy wieloczynnikowe.

Dzieci przypominają rodziców i mają tendencję do osiągania średniej wartości cech swoich
rodziców. Przeciętna wartość cechy nosi nazwę wartości międzyrodzicielskiej. Wobec tego dzieci
rodziców o skrajnych wartościach cechy mają tendencję do osiągania wartości średniej, co
określamy jako regresja do średniej.

Cechy ilościowe, które wykazują zmienność ciągłą, mogą wykazywać znaczne odchylenia wskutek
silnie działających czynników genetycznych lub środowiskowych, np. zniszczenie tarczycy przez
promieniowanie może w poważnym stopniu ograniczyć wzrost dziecka, które normalnie
osiągnęłoby wzrost przeciętny.

Czasami różnica pomiędzy normą a chorobą jest cechą arbitralną. Np. ciśnienie krwi prawidłowo to
120/80. Lecz gdy ktoś ma normalnie 100/60, to nadciśnieniem może być 150/90. Generalnie
przyjęto, że istotne jest ciśnienie rozkurczowe i wartości poniżej 100 to jest norma. 100 i powyżej
to patologia.

Roszczep wargi czy podniebienia - dziedziczona jest predyspozycja, ale choroba występuje albo nie
w zależności od łącznej siły działania czynników predysponujących.

Model progowy tłumaczy, że po przekroczeniu pewnego progu zachodzi ryzyko wystąpienia wady
czy choroby i odgrywa tu rolę czynnik środowiskowy i genetyczny. Całkowita predyspozycja może
być większa, niż gdyby to było tylko w przypadku czynnika środowiskowego.

Również modele mieszane zakładają istnienie jednego głównego genu o silnym oddziaływaniu
(wysokiej penetracji), który działa na tle innych uwarunkowań wieloczynnikowych.

Modele oligogenowe (kilkugenowe) zakładają istnienie kilku genów, które oddziaływują wspólnie.

Możliwe jest też występowanie heterogenności genetycznej, która sprawia, że niektóre przypadki
choroby dziedziczone są w sposób mendlowski, inne mają przyczyny niegenetyczne lub
wieloczynnikowe. Cechami wieloczynnikowymi są np. izolowane wady wrodzone, takie jak
rozszczep wargi czy podniebienia, wrodzone wady serca czy bezmózgowie.

Choroby wieloczynnikowe charakteryzują się tym, że mają tendencję do rodzinnego występowania,
ale nie wykazują, żadnych jednogenowych sposobów dziedziczenia. Mają tendencję do częstszego
występowania u jednej płci, np. zwężenie odźwiernika jest częstsze u mężczyzn, a toczeń
rumieniowaty układowy u kobiet. Ryzyko ponownego wystąpienia w rodzinie jest takie samo dla
wszystkich krewnych, którzy mają taką samą część wspólnych genów, a więc rodzeństwo,
potomstwo czy rodzice.

Probanta mają przeciętnie połowę wspólnych genów.

Wobec tego ryzyko powtórzenia się u krewnych pierwszego stopnia jest identyczne, natomiast
spada w miarę oddalania się pokrewieństwa względem osoby chorej. Tak np. prawdopodobieństwo
wystąpienia rozszczepu wargi czy podniebienia u rodzeństwa osoby chorej wynosi 4%, zaś u
kuzynów chorego dziecka już tylko 0,5%. Ryzyko powtórzenia się u krewnych pierwszego stopnia
jest w przybliżeniu równe pierwiastkowi kwadratowemu częstości występowania choroby w
populacji ogólnej.

Oznacza to, że ryzyko powtórzenia się choroby jest niższe w populacjach o niższej częstości
występowania tej choroby.

Dla wieloczynnikowych wad wrodzonych, które występują z częstością 1:1000 ryzyko powtórzenia
się choroby u rodzeństwa lub potomstwa osoby chorej wynosi 2 do 4%. Dla wieloczynnikowych
chorób osób dorosłych występujących z częstością 1:100 ryzyko choroby u potomstwa lub
rodzeństwa wynosi 5 do 10%.

Choroby wieloczynnikowe są częstsze wśród dzieci spokrewnionych rodziców, ponieważ mają
więcej wspólnych genów, które predysponują do wystąpienia choroby.





Czynniki wpływające na powtórzenie się chorób wieloczynnikowych to:

-ryzyko wzrasta, jest wyższe, jeżeli jeden z bliskich krewnych jest chory, np. ryzyko rozszczepu
wargi lub podniebienia wynosi dla dziecka mającego 1 chorą osobę wśród rodzeństwa ok. 4%,
natomiast, jeśli 2 z rodzeństwa ma wadę, to ryzyko wynosi już 10%. Małżeństwo, które ma więcej
niż jedno chore dziecko ma też większe predyspozycje niż małżeństwo z jednym chorym dzieckiem.
Jest to odmienne niż w przypadku dziedziczenia jednogenowego, gdzie ryzyko wystąpienia chorego
dziecka zależy od genotypu rodziców, a nie od liczby chorych dzieci.
- ryzyko jest wyższe dla krewnych tych dzieci, których płeć jest rzadziej dotykana chorobą. Aby
choroba ujawniła się u osób o płci rzadziej dotkniętej chorobą muszą mieć większe predyspozycje.
Wystąpienie odźwiernika występuje 5 razy częściej u mężczyzn niż kobiet. Ryzyko powtórzenia się
choroby u brata chorego dziecka wynosi niecałe 4% jeśli dziecko jest chłopcem, ale ponad 9% gdy
jest dziewczynką.
- w przypadku ciężko chorych probantów. Osoby takie muszą mieć silniejsze predyspozycje, aby
choroba ujawniła się u nich w cięższej postaci i z tego powodu obarczeni są większym ryzykiem.
Np. ryzyko powtórzenia się rozszczepu wargi wynosi 2,5% procent dla rodzeństwa dzieci z
jednostronnym rozszczepem, zaś 6% dla rodzeństwa dzieci z obustronnym rozszczepem. Tu znów
różnica z dziedziczeniem jednogenowym.

Dziedziczenie wieloczynnikowe jest rozpoznawane dzięki wykluczeniu innych typów dziedziczenia.
Cechy kliniczne chorób wieloczynnikowych rzadko różnią się od podobnych zaburzeń
spowodowanych innymi przyczynami, np. rozszczepy wargi i podniebienia występują jednocześnie
lub oddzielnie. Mogą występować jako wady samodzielne, albo fragment jakiegoś zespołu. Zespoły
zaś mogą być spowodowane aberracjami chromosomowymi albo zaburzeniami jednogenowymi, a
niekiedy czynnikami środowiska. Wieloczynnikowe wady wrodzone występują z reguły u osób,
które nie mają innych odmiennych embriologicznych wad. Ponieważ choroby wieloczynnikowe
zależą zarówno od czynników genetycznych jak i środowiskowych, czynniki środowiskowe mają
największą możliwość spowodowania choroby u osoby mającej predyspozycje genetyczne.

Często do odróżniania cech jednoczynnikowych od wielogenowych lub spowodowanych
czynnikami niegenetycznymi stosuje się badania bliźniąt. Bliźnięta jednojajowe mają wszystkie
geny identyczne, powinny więc wykazywać 100% konkordancję (zgodność) pod względem
występowania cech jednogenowych o pełnej penetracji. Natomiast bliźnięta dwujajowe powinny
wykazywać 50% zgodność dla jednogenowych cech dominujących i 25% dla cech recesywnych.
Jeżeli bliźnięta żyją w tych samych warunkach środowiskowych, to zgodność występowania chorób
o etiologii czysto środowiskowej będzie identyczna zarówno dla bliźniąt jedno jak i dwujajowych.

Różnice we współczynnikach zgodności pomiędzy bliźniętami jedno i dwujajowymi są związane z
genetycznymi różnicami bliźniąt dwujajowych, które nie występują u bliźniąt jednojajowych.
Również czynniki środowiskowe oddziaływujące na bliźnięta dwujajowe nie są prawdopodobnie
tak zbliżone jak w przypadku bliźniąt jednojajowych, zwłaszcza gdy bliźnięta dwujajowe są różnej
płci.

Jeżeli jedno z bliźniąt jednojajowych cierpi na chorobę wieloczynnikową, ryzyko, że drugie będzie
również chore (fenotypowo zgodne) jest mniejsze niż 100, a zwykle nawet mniejsze niż 50%.
Zgodność występowania cech wieloczynnikowych u bliźniąt dwujajowych jest znacznie mniejsza
niż u bliźniąt jednojajowych i zwykle podobne do ryzyka powtórzenia się choroby u pozostałego
rodzeństwa.

Główna korzyść płynąca z badania bliźniąt to możliwość lepszego różnicowania chorób
spowodowanych czynnikami genetycznymi i czynnikami niegenetycznymi, jak również kombinacją
tych czynników.

Rodzice w stosunku do dziecka, rodzeństwo, bliźnięta 2-zygotyczne - proporcja wspólnych genów
1/2

Dziadkowie - wnukowie, siostrzeniec - wuj - 1/4

Kuzynowie I stopnia - 1/8



Badania bliźniąt podlegają jednak wielu ograniczeniom.
Po I współczynnik zgodności u bliźniąt jednojajowych w ogóle nie informuje o sposobie
dziedziczenia genów predysponujących do wystąpienia choroby. Określenie bliźniąt jako 1 lub 2
jajowe jest często niedokładne, nieprawidłowo lub niepewnie określona ich zygotyczność. Ponadto
jest często nieobiektywne zbieranie danych, po 1 są to małe grupy pacjentów (urodzenia bliźniąt to
ok. 1% wszystkich porodów).

Po II nieobiektywna selekcja - bliźnięta jednojajowe są łatwiejsze do identyfikacji i wobec tego
częściej uczestniczą w badaniach dotyczących określonej choroby. Dane o bliźniętach mogą być
uzyskiwane z różnych źródeł, wobec tego pacjenci o łagodnym przebiegu choroby mogą być
porównywani z pacjentami o ciężkim przebiegu.

Współdziałanie genów:
geny komplementarne, epistatyczne, sumujące się, kumulujące się, czynniki wielokrotne.

Komplementacja - dopełniające działanie homologicznych odcinków DNA u podwójnych
mutantów. Często fenotyp wraca do tzw. postaci dzikiej... Krzyżówki robimy tak samo - kwestia
interpretacji.

Epistaza - definicja.

Geny polimeryczne: z apostrofem. Do tablicy wpisujemy sumę genów dominujących.