Budowa i funkcje



Limfocyty T i B powstają ze wspólnej komórki progenitorowej
limfopoezy.



Dojrzewanie tych komórek odbywa się w odmiennych narządach.



Grasica i szpik kostny są centralnymi narządami limfatycznymi u
ssaków ,w których powstają limfocyty T i B o różnych receptorach
dla antygenu.



Po procesie selekcji limfocyty migrują przez krew do obwodowych
narządów(węzłów limfatycznych, śledziony i tkanek limfatycznych
związanych z błonami śluzowymi )i tam pełnia swe funkcje.



Limfocyty zanim spotkają się z antygenem ,nazywane są
dziewiczymi.



Prekursory limfocytów T napływają do grasicy już w 7-8 tygodniu
ciąży .



Powstają one początkowo w płodowym pęcherzyku żółtkowym oraz
w wątrobie płodowej.



W późniejszym okresie płodowym oraz po urodzeniu prekursory
limfocytów T docierają do grasicy ze szpiku.



Istnieją co najmniej dwa rodzaje komórek zasiedlających grasicę:

jedne z nich są bezpośrednimi prekursorami tymocytów,

natomiast drugi typ komórek nie jest całkowicie ukierunkowany do

tworzenia limfocytów T.

Określane są jako wspólne komórki progenitorowe limfopoezy –

mogą z nich powstać limfocyty T ,B , komórki NK, komórki
dendrytyczne.



Proces dojrzewania limfocytów T można podzieli na dwa fazy:

-

wczesną ,w trakcie której dojrzewające komórki nie mają

receptorów rozpoznających antygen(TCR);

-

późną ,w której tymocyty mają pełną ekspresję receptorów

rozpoznających antygen.

Faza wczesna

–najmniej dojrzałe tymocyty nie mają jeszcze ani

kompleksu receptorowego TCR/CD3, ani cząsteczek CD4 i CD8.
Określane jako komórki potrójnie ujemne.

Pod wpływem lokalnie wydzielanych cytokin komórki zasiedlające

grasicę zaczynają się intensywnie dzielić.



W powstałych komórkach następuje proces rearanżacji
genów kodujących receptor TCR.



Im więcej komórek przystąpi do tego procesu, tym
większa różnorodność tych receptorów.



W każdej komórce rearanżacja odbywa się niezależnie i
doprowadza do wytworzenia przypadkowych kombinacji
genów VDJ(łańcuch β) oraz VJ (łańcuch α) kodujących
różnorodne TCR.



TCR wiążą i odpowiadają najczęściej na antygeny
peptydowe powstałe z białek „pociętych” przez enzymy
hydrolityczne na małe fragmenty i połączone z cząst.
MHC w błonie kom.prezentującej antygen.



Głównym celem procesów zachodzących w grasicy jest
wytworzenie takich limfocytów T , które:



będą miały prawidłowo zbudowany receptor TCR(który
będzie rozpoznawać antygeny prezentowane własne
cząsteczki MHC),



nie będą rozpoznawały własnych antygenów.



Proces rearanżacji segmentów genów TCR doprowadza
do wytworzenia receptora TCR składającego się z

dwóch łańcuchów: α i β .Po reanżacji losowo
wybranych segmentów genów V , D ,J, z których
powstaje część zmienna (V) łańcucha β TCR, może
powstać wiele milionów różnych kombinacji.



Zanim rozpocznie się rearanżacja genów dla łańcucha
α ,dochodzi do sprawdzenia poprawności reanżacji
genów dla łańcucha β(czy w jej wyniku powstaje
prawidłowo zbudowane białko)-selekcja β.



Komórki nieprawidłowe ulegają apoptozie.



Po selekcji

β komórki zaczynają wytwarzać CD4 i CD8.



Wraz z pojawieniem się CD4 i CD8 dochodzi do

reanżacji genów kodujących TCR α.



W wyniku selekcji

β powstaje duża pula limfocytów

podwójnie dodatnich(CD4,CD8), których łańcuchy TCR
β mogą tworzyć pary z nowo powstającymi łańcuchami
TCR α.



W procesie selekcji pozytywnej dochodzi do wyłonienia
puli limfocytów T ,które maja prawidłowo wytworzony
receptor TCR oraz przez TCR potrafią rozpoznać obce
antygeny prezentowane przez własne cząsteczki MHC.



Selekcja negatywna prowadzi do usunięcia tych
limfocytów ,które są zdolne do rozpoznawania własnych
antygenów ze zbyt dużym powinowactwem.



W przebiegu selekcji pozytywnej dochodzi do restrykcji
MHC. Te limfocyty ,które będą rozpoznawać antygeny
prezentowane przez MHC klasy I , zachowują ekspresje
CD8,a te ,które maja wiązać antygeny w kontekście
MHC klasy II pozostają CD4.



Na limfocytach T oprócz TCR występują cząsteczki klasy
I, a także :CD2,CD3,CD4,CD5,CD7,CD8,CD28,CD154.



Tradycyjnie dzieli się limfocyty T na limfocyty T
pomocnicze(Th),limfocyty T cytotoksyczne(Tc) i limfocyty
T regulatorowe(supresorowe )(Treg).



W trakcie łączenia się TCR z antygenem
prezentowanym przez cząsteczki MHC,CD4 łączy się z
cząsteczką MHC klasy II , a CD8 z cząsteczką MHC
klasy I.



Limfocyty Th maja najczęściej cząsteczki CD4,a
limfocyty Tc

– cząsteczki CD8.



Limfocyty T pomocnicze wspomagają tak odpowiedź
typu humoralnego ,jak i komórkowego, i to zarówno
przez bezpośredni kontakt , jak i poprzez wydzielane
cytokiny.



Ułatwiają one aktywację ,proliferację i różnicowanie
limfocytów B , prekursorów limfocytów Tc ,a także
pobudzają makrofagi.



Limfocyty Th maja na swej powierzchni cząsteczki CD4 i
rozpoznają antygen prezentowany w połączeniu z
cząsteczkami MHC klasy II oraz obejmują subpopulacje
różniące się pod względem czynnościowym, z których
dwie zasadnicze to: limfocyty Th1 i Th2.



U ludzi limfocyty Th1wzmacniaja odpowiedź typu komórkowego ,np.
aktywują makrofagi(interferon ɣ) i limfocyty Tc (interleukina 2) ,a
także pobudzają wytwarzanie przeciwciał IgG1 i IgG3 aktywujących
dopełniacz i najskuteczniej pośredniczących w
immunogfagocytozie.



Limfocyty Th2 wspomagają głównie odpowiedź typu humoralnego:

-

wytwarzają interleukiny- czynniki wzrostu i różnicowania limfocytów

B , pobudzają wytwarzanie przeciwciał IgA , IgE i IgG4 i stymulują
odporność na poziomie błon śluzowo- surowiczych oraz wzrost i
różnicowanie komórek tucznych i eozynofilów , a tym samym
rozwój reakcji alergicznych.



Zabezpieczenia przed autoreaktywnymi limfocytami T są
bardzo istotne ,gdyż limfocyty T wspomagają nie tylko
odpowiedź typu komórkowego ,ale tez humoralnego i
autoreaktywne limfocyty B(te wymagają pomocy
limfocytów Th).



Bierne zabezpieczenie:

-

delecja limfocytów T i B rozpoznające autoantygeny już

w grasicy i szpiku.

-

stan anergii (braku reaktywności),gdy dziewiczy limfocyt

T rozpoznaje antygen na komórkach prezentujących ,ale
nie otrzymuje sygnału dodatkowego (kostymulacji).



Zabezpieczeniem czynnym przed autoagresją jest
aktywność regulatorowych limfocytów Treg. Określa się
je również limfocytami T supresorowymi (Ts).



Procesy ,w których uczestniczą limfocyty Treg:

-

hamowanie aktywności autoreaktywnych limfocytów T

- tolerancja na antygeny podane doustnie ,czyli tzw.
tolerancja pokarmowa,
-

tolerancja na zmienione antygeny nabierające cech

antagonistów,

-

rozwijająca się u pacjentów tolerancja na antygeny

związane z nowotworem,

.

-tolerancja na przeszczepy allogeniczne , tolerancja

transplantacyjna( w niektórych sytuacjach)

-

blokowanie eliminacji mikroorganizmów ,co sprzyja

przewlekłej infekcji ,ale również podtrzymuje aktywność
limfocytów pamięci

-

hamowanie nadmiernej ,uszkadzającej tkanki

odpowiedzi przeciwzakaźnej i reakcji nadwrażliwości,
ochrona płodu przed odrzucaniem przez układ
odpornościowy matki.



W chorobach nowotworowych próbuje się blokować
aktywność tych limfocytów i aktywować a nawet

namnażać je w chorobach autoimmunizacyjnych.



Spośród limfocytów do efektu cytotoksycznego zdolne
są :

-limfocyty T

αβ CD8+

-

niektóre limfocyty T αβ CD4+

-

limfocyty Tɣб

-limfocyty NKT
-

komórki NK

Limfocyty Tc CD8+,okreslane jako CTL , zabijają
komórki rozpoznające obce ,allogeniczne, cząsteczki
MHC klasy I lub antygeny połączone z własnymi
,autogenicznymi ,cząsteczkami MHC Klasy I



Główna rola CTL ,to niszczenie komórek zakażonych
przez wirusy i inne mikroorganizmy , a także niszczenie
komórek nowotworowych.



Cytotoksyczne limfocyty T CD4+ rozpoznają antygeny
prezentowane przez cząsteczki klasy II.



Limfocyty T rozpoznające komórkę zakażoną przez
wirusy mogą jednak również nie zabijając jej „wyleczyć”
ją , hamując replikację w niej wirusów(wydzielając INF-ɣ)



Limfocyty Tɣб uczestniczą w odpowiedzi przeciw
zakaźnej i w odpowiedzi przeciwnowotworowej , mogą
eliminować komórki poddane stresom i uszkodzone.



Komórki NKT stanowią u ludzi zdrowych zaledwie 0,2%
limfocytów , uczestniczą w odporności przeciwzakaźnej
,a także są w stanie zabić komórki nowotworowe(przez
wydzielanie zawartości ziaren) ,aktywują limfocyty TC
,komórki NK i makrofagi(przez wydzielany- INF-ɣ.)



Komórki NK -limfocyty mające właściwości
spontanicznego zabijania komórek docelowych
obejmujące niektóre komórki nowotworowe i komórki
zarażone wirusem,

uczestniczą również w nadzorze immunologicznym-
niszczą zmienione komórki organizmu ,których limfocyty

T nie są zdolne rozpoznać i eliminować.



Limfocyty B wytwarzane są głównie w szpiku



Najważniejszymi czynnikami transkrypcyjnymi
determinującymi różnicowanie w kierunku limfocytów B
są Pax5 i EBF.



Komórki, w których pojawia się Pax5,są określane jako
limfocyty pre-po-

B. Są to pierwsze komórki „skazane” na

dojrzewanie w kierunku limfocytów B.



W komórkach tych rozpoczyna się ekspresja genów,
których produkty uczestniczą w rearanżacji segmentów
genów dla składowych receptora immunoglobulinowego.



Limfocyty pro

–B , to komórki ,w których dochodzi do

pierwszych rearanżacji segmentów genów
immunoglobulinowych.



Na ich powierzchni pojawia się cząsteczka CD19(marker
wszystkich limfocytów B).



W błonie komórkowej zaczynają się również pojawiać
cząsteczki MHC klasy II oraz receptor zbudowany z
łańcuchów Igα(CD79a),Igβ(CD79b) oraz kalneksyny.



Łańcuchy Igα i Igβ są odpowiednikamiCD3 występującej
na limfocytach T, i uczestniczą w przekazywaniu
sygnałów przez BCR.W połączeniu z kalneksyną tworzą
receptor rozpoznający nieznany ligand.



W kolejnych etapach powstawania limfocytów B
odgrywa receptor immunoglobulinowy, przekazujący
komórkom sygnały warunkujące przeżycie.



Pojawienie się w cytoplazmie ,a następnie w błonie
komórkowej łańcucha ciężkiego jest oznaka przemiany
komórki pro -B w limfocyt pre -B



Dochodzi do wyłączenia allelicznego ,sprawdzania
funkcjonalności łańcucha ciężkiego.



Rozpoczyna się rearanżacja genów dla łańcucha
lekkiego

κ.



Zakończenie rearanżacji genów dla łańcucha lekkiego i
pojawienie się na powierzchni komórki dojrzałego
receptora immunoglobulinowego klasy IgM (IgM BCR)
są oznaka przemiany w niedojrzały limfocyt

.



Powstałe w ten sposób niedojrzałe limfocyty B mogą
opuszczać szpik, przedostawać się do krwioobiegu i
wędrować do obwodowych narządów limfatycznych.



Wytworzenie przez limfocyt łańcucha ciężkiego δ i
pojawienie się na powierzchni ,oprócz BCR IgM, także
receptora immunoglobulinowego IgD ,jest markerem
zakończenia dojrzewania.



Selekcja pozytywna-

sprawdzenie ,czy łańcuch ciężki

potrafi się łączyć z łańcuchem lekkim.



Selekcja negatywna-

usuniecie limfocytów autore-

aktywnych.



Oprócz receptorów BCR, na limfocytach występują
między innymi cząsteczki MHC klasy I i klasy II a także
:CD19,CD20,Cd21,CD22,CD32,Cd35,CD40,CD72,CD8
0,CD86.



Limfocyty B można podzielić na limfocyty B1 i limfocyty
B2



Limfocyty B1 wytwarzają głownie przeciwciała klasy IgM
,uczestniczą w odpowiedzi pierwotnej. Limfocyty te nie
różnicują się w komórki pamięci .Rozpoznają głównie
multimetryczne cukrowo-lipidowe antygeny bakterii ,a
rozpoznanie przez nie antygenu jest T niezależne.



Limfocyty B2 (konwencjonalne limfocyty B)powstają w
szpiku kostnymi za pomocą limfocytów Th wytwarzają
przeciwciała IgG , IgA ,IgE.



W przebiegu odpowiedzi immunologicznej limfocyty B
różnicują się w ośrodkach rozmnażania obwodowych
narządów limfatycznych w komórki plazmatyczne i
limfocyty B pamięci.



Limfocyty B pamięci wytwarzają przeciwciała, które
ulegaja ekspresji na ich powierzchni i zdolne są do
odpowiedzi na antygen dopiero po ponownym kontakcie
z takim samym antygenem.



Komórki plazmatyczne nie maja powierzchniowych
przeciwciał pełniących rolę receptorów dla antygenu.



Te komórki pełnią role „fabryk” produkujących i
wydzielających duże ilości przeciwciało tej samej
specyficzności co receptor dla antygenu występujący na
rodzicielskim, stymulowanym limfocycie B.



Limfocyty nie rezydują w obwodowych narządach
limfatycznych, lecz recyrkulują w obrębie organizmu
,dopóki nie zetkną się ze swoistym antygenem.



Krążyć mogą zarówno limfocyty pamięci ,jak i limfocyty
dziewicze.



Limfocyt T zasiedlają strefę przykorową , a limfocyty B
skupiają się w grudkach limfatycznych.



Limfocyty przedostaja się do węzłów limfatycznych przez
żyłki z wysokim śródbłonkiem i jeśli nie zostaną
zaktywowane przez antygen, to przez odprowadzające
naczynia limfatyczne przechodzą do przewodu
piersiowego i powracają do krwi.



Tkanki limfatyczne są strukturami dynamicznymi, w
których obrębie panuje ciągły ruch limfocytów T i B.



Limfocyty przemieszczają się również do tkanek
limfatycznych związanych z błonami śluzowymi (MALT).



Limfocyty stymulowane w jednym miejscu mogą
migrować przez krew do gruczołów ślinowych ,drogi
oddechowe i płciowe ,gdzie pełnią funkcje obronne w
błonach śluzowych związanych z tymi układami.



Limfocyty wyposażone są w cząsteczki adhezyjne ,które
przyłączają się do adresyn , występujących na
wyspecjalizowanych komórkach śródbłonka , co
powoduje ich zatrzymanie w danym miejscu.



Opuszczanie naczyń przez limfocyty odbywa się w kilku
etapach :toczenie się ,aktywacja ,ścisła adhezja
,diapedeza ( przeciskanie się między komórkami
śródbłonka , w poprzek ściany naczynia do tkanek) .



Dziękujemy za uwagę.