Budowa i funkcje



Limfocyty T i B powstają ze wspólnej komórki
progenitorowej limfopoezy.



Dojrzewanie tych komórek odbywa się w odmiennych
narządach.



Grasica i szpik kostny są centralnymi narządami
limfatycznymi u ssaków ,w których powstają limfocyty T i B
o różnych receptorach dla antygenu.



Po procesie selekcji limfocyty migrują przez krew do
obwodowych narządów(węzłów limfatycznych, śledziony i
tkanek limfatycznych związanych z błonami śluzowymi )i
tam pełnia swe funkcje.



Limfocyty zanim spotkają się z antygenem ,nazywane są
dziewiczymi.



Prekursory limfocytów T napływają do grasicy już w 7-8
tygodniu ciąży .



Powstają one początkowo w płodowym pęcherzyku żółtkowym
oraz w wątrobie płodowej.



W późniejszym okresie płodowym oraz po urodzeniu
prekursory limfocytów T docierają do grasicy ze szpiku.



Istnieją co najmniej dwa rodzaje komórek zasiedlających
grasicę:

jedne z nich są bezpośrednimi prekursorami tymocytów,
natomiast drugi typ komórek nie jest całkowicie

ukierunkowany do tworzenia limfocytów T.

Określane są jako wspólne komórki progenitorowe

limfopoezy – mogą z nich powstać limfocyty T ,B , komórki
NK, komórki dendrytyczne.



Proces dojrzewania limfocytów T można podzieli na dwa
fazy:

- wczesną ,w trakcie której dojrzewające komórki nie mają

receptorów rozpoznających antygen(TCR);

- późną ,w której tymocyty mają pełną ekspresję receptorów

rozpoznających antygen.

Faza wczesna –najmniej dojrzałe tymocyty nie mają jeszcze

ani kompleksu receptorowego TCR/CD3, ani cząsteczek CD4
i CD8. Określane jako komórki potrójnie ujemne.

Pod wpływem lokalnie wydzielanych cytokin komórki

zasiedlające grasicę zaczynają się intensywnie dzielić.



W powstałych komórkach następuje proces
rearanżacji genów kodujących receptor TCR.



Im więcej komórek przystąpi do tego procesu, tym
większa różnorodność tych receptorów.



W każdej komórce rearanżacja odbywa się niezależnie
i doprowadza do wytworzenia przypadkowych
kombinacji genów VDJ(łańcuch β) oraz VJ (łańcuch α)
kodujących różnorodne TCR.



TCR wiążą i odpowiadają najczęściej na antygeny
peptydowe powstałe z białek „pociętych” przez
enzymy hydrolityczne na małe fragmenty i połączone
z cząst. MHC w błonie kom.prezentującej antygen.



Głównym celem procesów zachodzących w grasicy jest
wytworzenie takich limfocytów T , które:



będą miały prawidłowo zbudowany receptor TCR(który
będzie rozpoznawać antygeny prezentowane własne
cząsteczki MHC),



nie będą rozpoznawały własnych antygenów.



Proces rearanżacji segmentów genów TCR doprowadza
do wytworzenia receptora TCR składającego się z
dwóch łańcuchów: α i β .Po reanżacji losowo
wybranych segmentów genów V , D ,J, z których
powstaje część zmienna (V) łańcucha β TCR, może
powstać wiele milionów różnych kombinacji.



Zanim rozpocznie się rearanżacja genów dla łańcucha
α ,dochodzi do sprawdzenia poprawności reanżacji
genów dla łańcucha β(czy w jej wyniku powstaje
prawidłowo zbudowane białko)-selekcja β.



Komórki nieprawidłowe ulegają apoptozie.



Po selekcji β komórki zaczynają wytwarzać CD4 i CD8.



Wraz z pojawieniem się CD4 i CD8 dochodzi do
reanżacji genów kodujących TCR α.



W wyniku selekcji β powstaje duża pula limfocytów
podwójnie dodatnich(CD4,CD8), których łańcuchy TCR
β mogą tworzyć pary z nowo powstającymi
łańcuchami TCR α.



W procesie selekcji pozytywnej dochodzi do wyłonienia
puli limfocytów T ,które maja prawidłowo wytworzony
receptor TCR oraz przez TCR potrafią rozpoznać obce
antygeny prezentowane przez własne cząsteczki MHC.



Selekcja negatywna prowadzi do usunięcia tych
limfocytów ,które są zdolne do rozpoznawania własnych
antygenów ze zbyt dużym powinowactwem.



W przebiegu selekcji pozytywnej dochodzi do restrykcji
MHC. Te limfocyty ,które będą rozpoznawać antygeny
prezentowane przez MHC klasy I , zachowują ekspresje
CD8,a te ,które maja wiązać antygeny w kontekście MHC
klasy II pozostają CD4.



Na limfocytach T oprócz TCR występują cząsteczki
klasy I, a także
:CD2,CD3,CD4,CD5,CD7,CD8,CD28,CD154.



Tradycyjnie dzieli się limfocyty T na limfocyty T
pomocnicze(Th),limfocyty T cytotoksyczne(Tc) i
limfocyty T regulatorowe(supresorowe )(Treg).



W trakcie łączenia się TCR z antygenem
prezentowanym przez cząsteczki MHC,CD4 łączy
się z cząsteczką MHC klasy II , a CD8 z cząsteczką
MHC klasy I.



Limfocyty Th maja najczęściej cząsteczki CD4,a
limfocyty Tc – cząsteczki CD8.



Limfocyty T pomocnicze wspomagają tak odpowiedź
typu humoralnego ,jak i komórkowego, i to zarówno
przez bezpośredni kontakt , jak i poprzez wydzielane
cytokiny.



Ułatwiają one aktywację ,proliferację i różnicowanie
limfocytów B , prekursorów limfocytów Tc ,a także
pobudzają makrofagi.



Limfocyty Th maja na swej powierzchni cząsteczki CD4
i rozpoznają antygen prezentowany w połączeniu z
cząsteczkami MHC klasy II oraz obejmują subpopulacje
różniące się pod względem czynnościowym, z których
dwie zasadnicze to: limfocyty Th1 i Th2.



U ludzi limfocyty Th1wzmacniaja odpowiedź typu
komórkowego ,np. aktywują makrofagi(interferon ɣ) i
limfocyty Tc (interleukina 2) ,a także pobudzają
wytwarzanie przeciwciał IgG1 i IgG3 aktywujących
dopełniacz i najskuteczniej pośredniczących w
immunogfagocytozie.



Limfocyty Th2 wspomagają głównie odpowiedź typu
humoralnego:

-wytwarzają interleukiny- czynniki wzrostu i różnicowania

limfocytów B , pobudzają wytwarzanie przeciwciał IgA , IgE
i IgG4 i stymulują odporność na poziomie błon śluzowo-
surowiczych oraz wzrost i różnicowanie komórek tucznych i
eozynofilów , a tym samym rozwój reakcji alergicznych.



Zabezpieczenia przed autoreaktywnymi limfocytami
T są bardzo istotne ,gdyż limfocyty T wspomagają
nie tylko odpowiedź typu komórkowego ,ale tez
humoralnego i autoreaktywne limfocyty B(te
wymagają pomocy limfocytów Th).



Bierne zabezpieczenie:

-delecja limfocytów T i B rozpoznające autoantygeny

już w grasicy i szpiku.

-stan anergii (braku reaktywności),gdy dziewiczy

limfocyt T rozpoznaje antygen na komórkach
prezentujących ,ale nie otrzymuje sygnału
dodatkowego (kostymulacji).



Zabezpieczeniem czynnym przed autoagresją jest
aktywność regulatorowych limfocytów Treg. Określa się je
również limfocytami T supresorowymi (Ts).



Procesy ,w których uczestniczą limfocyty Treg:

- hamowanie aktywności autoreaktywnych limfocytów T
- tolerancja na antygeny podane doustnie ,czyli tzw.
tolerancja pokarmowa,
- tolerancja na zmienione antygeny nabierające cech

antagonistów,

- rozwijająca się u pacjentów tolerancja na antygeny

związane z nowotworem,

.

-tolerancja na przeszczepy allogeniczne , tolerancja transplantacyjna( w

niektórych sytuacjach)

-blokowanie eliminacji mikroorganizmów ,co sprzyja przewlekłej infekcji ,ale

również podtrzymuje aktywność limfocytów pamięci

- hamowanie nadmiernej ,uszkadzającej tkanki odpowiedzi przeciwzakaźnej i

reakcji nadwrażliwości,








ochrona płodu
przed odrzucaniem przez układ odpornościowy matki.



W chorobach nowotworowych próbuje się blokować aktywność tych limfocytów
i aktywować a nawet namnażać je w chorobach autoimmunizacyjnych.



Spośród limfocytów do efektu cytotoksycznego
zdolne są :

-limfocyty T αβ CD8+
-niektóre limfocyty T αβ CD4+
-limfocyty Tɣб
-limfocyty NKT
-komórki NK
Limfocyty Tc CD8+,okreslane jako CTL , zabijają

komórki rozpoznające obce ,allogeniczne, cząsteczki
MHC klasy I lub antygeny połączone z własnymi
,autogenicznymi ,cząsteczkami MHC Klasy I



Główna rola CTL ,to niszczenie komórek zakażonych
przez wirusy i inne mikroorganizmy , a także
niszczenie komórek nowotworowych.



Cytotoksyczne limfocyty T CD4+ rozpoznają
antygeny prezentowane przez cząsteczki klasy II.



Limfocyty T rozpoznające komórkę zakażoną przez
wirusy mogą jednak również nie zabijając jej
„wyleczyć” ją , hamując replikację w niej
wirusów(wydzielając INF-ɣ)



Limfocyty Tɣб uczestniczą w odpowiedzi przeciw
zakaźnej i w odpowiedzi przeciwnowotworowej , mogą
eliminować komórki poddane stresom i uszkodzone.



Komórki NKT stanowią u ludzi zdrowych zaledwie 0,2%
limfocytów , uczestniczą w odporności przeciwzakaźnej
,a także są w stanie zabić komórki nowotworowe(przez
wydzielanie zawartości ziaren) ,aktywują limfocyty
TC ,komórki NK i makrofagi(przez wydzielany- INF-ɣ.)



Komórki NK -limfocyty mające właściwości
spontanicznego zabijania komórek docelowych
obejmujące niektóre komórki nowotworowe i komórki
zarażone wirusem,

uczestniczą również w nadzorze immunologicznym-

niszczą zmienione komórki organizmu ,których
limfocyty T nie są zdolne rozpoznać i eliminować.



Limfocyty B wytwarzane są głównie w szpiku



Najważniejszymi czynnikami transkrypcyjnymi
determinującymi różnicowanie w kierunku
limfocytów B są Pax5 i EBF.



Komórki, w których pojawia się Pax5,są określane
jako limfocyty pre-po-B. Są to pierwsze komórki
„skazane” na dojrzewanie w kierunku limfocytów
B.



W komórkach tych rozpoczyna się ekspresja
genów, których produkty uczestniczą w rearanżacji
segmentów genów dla składowych receptora
immunoglobulinowego.



Limfocyty pro –B , to komórki ,w których dochodzi do
pierwszych rearanżacji segmentów genów
immunoglobulinowych.



Na ich powierzchni pojawia się cząsteczka
CD19(marker wszystkich limfocytów B).



W błonie komórkowej zaczynają się również pojawiać
cząsteczki MHC klasy II oraz receptor zbudowany z
łańcuchów Igα(CD79a),Igβ(CD79b) oraz kalneksyny.



Łańcuchy Igα i Igβ są odpowiednikamiCD3
występującej na limfocytach T, i uczestniczą w
przekazywaniu sygnałów przez BCR.W połączeniu z
kalneksyną tworzą receptor rozpoznający nieznany
ligand.



W kolejnych etapach powstawania limfocytów B
odgrywa receptor immunoglobulinowy,
przekazujący komórkom sygnały warunkujące
przeżycie.



Pojawienie się w cytoplazmie ,a następnie w błonie
komórkowej łańcucha ciężkiego jest oznaka
przemiany komórki pro -B w limfocyt pre -B



Dochodzi do wyłączenia allelicznego ,sprawdzania
funkcjonalności łańcucha ciężkiego.



Rozpoczyna się rearanżacja genów dla łańcucha
lekkiego κ.



Zakończenie rearanżacji genów dla łańcucha
lekkiego i pojawienie się na powierzchni komórki
dojrzałego receptora immunoglobulinowego klasy
IgM (IgM BCR) są oznaka przemiany w niedojrzały
limfocyt

.



Powstałe w ten sposób niedojrzałe limfocyty B mogą
opuszczać szpik, przedostawać się do krwioobiegu i
wędrować do obwodowych narządów limfatycznych.



Wytworzenie przez limfocyt łańcucha ciężkiego δ i
pojawienie się na powierzchni ,oprócz BCR IgM,
także receptora immunoglobulinowego IgD ,jest
markerem zakończenia dojrzewania.



Selekcja pozytywna- sprawdzenie ,czy łańcuch
ciężki potrafi się łączyć z łańcuchem lekkim.



Selekcja negatywna-usuniecie limfocytów autore-
aktywnych.



Oprócz receptorów BCR, na limfocytach
występują między innymi cząsteczki MHC klasy I i
klasy II a także
:CD19,CD20,Cd21,CD22,CD32,Cd35,CD40,CD72,
CD80,CD86.



Limfocyty B można podzielić na limfocyty B1 i
limfocyty B2



Limfocyty B1 wytwarzają głownie przeciwciała
klasy IgM ,uczestniczą w odpowiedzi pierwotnej.
Limfocyty te nie różnicują się w komórki
pamięci .Rozpoznają głównie multimetryczne
cukrowo-lipidowe antygeny bakterii ,a
rozpoznanie przez nie antygenu jest T niezależne.



Limfocyty B2 (konwencjonalne limfocyty
B)powstają w szpiku kostnymi za pomocą
limfocytów Th wytwarzają przeciwciała IgG ,
IgA ,IgE.



W przebiegu odpowiedzi immunologicznej
limfocyty B różnicują się w ośrodkach rozmnażania
obwodowych narządów limfatycznych w komórki
plazmatyczne i limfocyty B pamięci.



Limfocyty B pamięci wytwarzają przeciwciała,
które ulegaja ekspresji na ich powierzchni i zdolne
są do odpowiedzi na antygen dopiero po
ponownym kontakcie z takim samym antygenem.



Komórki plazmatyczne nie maja powierzchniowych
przeciwciał pełniących rolę receptorów dla
antygenu.



Te komórki pełnią role „fabryk” produkujących i
wydzielających duże ilości przeciwciało tej samej
specyficzności co receptor dla antygenu
występujący na rodzicielskim, stymulowanym
limfocycie B.



Limfocyty nie rezydują w obwodowych narządach
limfatycznych, lecz recyrkulują w obrębie organizmu
,dopóki nie zetkną się ze swoistym antygenem.



Krążyć mogą zarówno limfocyty pamięci ,jak i
limfocyty dziewicze.



Limfocyt T zasiedlają strefę przykorową , a limfocyty
B skupiają się w grudkach limfatycznych.



Limfocyty przedostaja się do węzłów
limfatycznych przez żyłki z wysokim śródbłonkiem
i jeśli nie zostaną zaktywowane przez antygen, to
przez odprowadzające naczynia limfatyczne
przechodzą do przewodu piersiowego i powracają
do krwi.



Tkanki limfatyczne są strukturami dynamicznymi,
w których obrębie panuje ciągły ruch limfocytów T
i B.



Limfocyty przemieszczają się również do tkanek
limfatycznych związanych z błonami śluzowymi
(MALT).



Limfocyty stymulowane w jednym miejscu mogą
migrować przez krew do gruczołów ślinowych ,drogi
oddechowe i płciowe ,gdzie pełnią funkcje obronne w
błonach śluzowych związanych z tymi układami.



Limfocyty wyposażone są w cząsteczki adhezyjne
,które przyłączają się do adresyn , występujących na
wyspecjalizowanych komórkach śródbłonka , co
powoduje ich zatrzymanie w danym miejscu.



Opuszczanie naczyń przez limfocyty odbywa się w
kilku etapach :toczenie się ,aktywacja ,ścisła adhezja
,diapedeza ( przeciskanie się między komórkami
śródbłonka , w poprzek ściany naczynia do tkanek) .



Dziękujemy za uwagę.