GLIKOKORTYKOSTERYDY (GS)

Katedra Biochemii Farmakologii i
Toksykologii Wydział Medycyny
Weterynaryjnej Uniwersytetu
Przyrodniczego we Wrocławiu

opracował prof. dr hab. Marcin

Ś

witała

Materiały

ć

wiczeniowe z przedmiotu

Farmakologia weterynaryjna (

ć

w.8/2008)

czas działania

działanie
przeciw-
zapalne

działanie

mineralo-
sterydowe

powinowactwo
do receptora
glikokortyko-
sterydowego

hydrokortyzon

(kortyzol)

krótki

1

1

1

kortyzon

krótki

0,8

0,8

0,01

kortykosteron *

krótki

0,3

15

0,85

prednizolon

średnio-długi

4

0,8

2,2

Glikokortykoidy

prednizolon

średnio-długi

4

0,8

2,2

prednizon

średnio-długi

4

0,8

0,05

metyloprednizon

średnio-długi

5

minimalne

1,2

tramcinolon

średnio-długi

5

brak

1,9

deksametazon

długi

30

minimalne

7,1

betametazon

długi

30

minimalne

5,7

Glikokortykoidy stosowane w inhalacji ( w leczeniu astmy) budesonid, beklametazon

Czas: krótki: t

1/2

8-12 godz. średnio-długi: t

1/2

12-36 godz., długi: t

1/2

36-72

Kortyzon

H

H

O

CH

3

CH

3

H

OH

O

OH

O

Prednizolon

H

H

O

CH

3

CH

3

H

OH

OH

O

HO

Prednizon

H

H

O

CH

3

CH

3

H

OH

O

OH

O

Kortykosteron

H

H

O

CH

3

CH

3

H

OH

O

HO

Metyloprednizolon

H

H

O

CH

3

CH

3

H

OH

CH

3

OH

O

HO

Triamcinolon

H

F

O

CH

3

CH

3

H

OH

OH

OH

O

HO

Flumetazon

H

F

O

CH

3

CH

3

H

OH

CH

3

F

OH

O

HO

Dexametazon

H

F

O

CH

3

CH

3

H

OH

CH

3

OH

O

HO

Betametazon

H

F

O

CH

3

CH

3

H

OH

CH

3

OH

O

HO

Mechanizm
działania

-Glikokortykoidy łączą
się po wejściu do komórki
z receptorem, aktywują
go i po przejściu do jądra
indukują proces trans-
krypcyjny, doprowadza-

krypcyjny, doprowadza-
jąc do powstania białka
(enzymu lub mediatora),
której funkcja jest de
facto odpowiedzią na
zadziałanie hormonu

lub

-hamują już rozpoczętą
syntezę białek mediatoro-
wych lub enzymów.

Przykłady białek, których synteza jest zależna od GS

Pobudzane przez GS

Pobudzane przez GS

lipokortyna 1

B2-adrenoreceptor

konwertaza angiotensyny

Hamowane przez GS

Hamowane przez GS

cytokiny

receptor dla kom. NK

syntaza NO

endopeptydaza obojętna

Na+, K+ -ATP-aza

COX2

endotelina

1

fosfolipaza2

kolagenaza

Mechanizm przeciwzapalnego działania GS

Wynika z:
•zahamowania wytwarzania prostaglandyn oraz
leukotrienów (na poziomie fosfolipazy A

2

)

•zahamowania uwalniania histaminy (k. tuczne)
•stabilizacji błon lizosomalnych
•zahamowanie rozplemu fibroblastów

•zahamowanie rozplemu fibroblastów
•upośledzenie leukotaksji (hamowanie wytwarzania
leukotrienu B)
•hamowania syntezy cytokin prozapalnych (IL-1, Il-6 i TNF-
alfa)
zahamowania aktywności hialuronidazy

Na poziomie zmian w ognisku zapalnym obserwuje się
działanie antagonistycznie GS w stosunku do:

•efektu wazodilatacyjnego (PGE

2

) i przepływu

włośniczkowego krwi, co zapobiega obrzękowi, utracie
białek i migracji leukocytów

Mechanizm przeciwzapalnego działania GS

białek i migracji leukocytów

•proliferacji naczyń krwionośnych

•agregacji płytek

•odkładania się fibryny

•namnażania się fibroblastów i powstawania kolagenu

Mechanizm immunosupresyjnego działania GS

Większość działań immunosupresyjnych CS wynika z ich
bezpośredniego działania na niektóre komórki układu
immunologicznego (makrofagi, limfocyty, bazofile) oraz na
komórki nabłonkowe.

Szczególny wpływ CS wywierają na makrofagi:

...

upośledzając procesy rozpoznania antygenu,

...

upośledzając procesy rozpoznania antygenu,

...

hamując produkcję i uwalnianie cytokin prozapalnych Il-

1, Il-6 i TNF-alfa

hamując syntezę PG, leukotrienów i PAF

Wpływ CS na limfocyty
wyrażony jest głównie
supresją produkcji przez te
komórki cytokin (Il-2, Il-3,
Il-6, GM-CSF, IFN-gamma).
Obejmuje on przede wszyst-
kim limfocyty T. Znacznie

Mechanizm immunosupresyjnego działania GS

kim limfocyty T. Znacznie
mniej reaktywne są limfocyty
B i plazmocyty.

Po długich terapiach z uży-
ciem CS obserwowany jest
spadek produkcji przeciwciał
co wiąże się prawdopodob-
nie z upośledzeniem funkcji
komórek pomocniczych .

Mechanizm immunosupresyjnego działania GS

CS zapobiegają degranulacji bazofilów a także
produkcji histaminy , serotoniny i produktów
przemiany kwasu arachidonowego

Wpływ CS na neutrofile jest prawdopodobnie

Wpływ CS na neutrofile jest prawdopodobnie
pośredni.

CS upośledzają adhezję tych komórek
hamując produkcję przez komórki nabłonkowe
czynników adhezyjnych ELAM-1 i ICAM-1

Działanie metaboliczne GS

WĘGLOWODANY
Wzrost glikogenogenezy w wątrobie. .
Wzrost glukoneogenezy.
Hamowanie zużycia obwodowego ( wychwytu) glukozy
Hyperglikemia (

↑↑↑↑

insuliny).

BIAŁKA

Ha
mo
wa
nie

wy
da

BIAŁKA
Stymulacja rozpadu wewnątrzkomórkowego białka.
Uwolnienie aminokwasów do krwi.
Rozkładanie aminokwasów w wątrobie (deaminacja).
Wzrost wydalania N i kwasu moczowego.

TŁUSZCZE
Bezpośredni wpływ lipolityczny
Pośrednio - przez insulinę - pobudzają lipogenezę

stąd lipidemia i równoczesne odkładanie tłuszczy

da
la
nia

WO
DY

i
Na+

1. Mięśnie - osłabienie pracy przez stymulowanie rozpadu
białek i zapasów glikogenu
2. Ukł. krążenia - złożone działanie hypertensyjne
związane z gospodarką wodno-elektrolitową oraz układem
hormonalnym
3. Układ oddechowy -potęgowanie bronchodilatacyjnego
wpływu katecholamin na receptory beta
4. Obraz krwi- limfopenia, neutrofilia, eozynopenia,

Działanie CS na poszczególne narządy

4. Obraz krwi- limfopenia, neutrofilia, eozynopenia,
bazofilopenia, monocytopenia trombocytoza!
5. Kości i gospodarka Ca- osteoporoza przez kataboliczny
wpływ na matrix oraz hypokalcemia (hamowanie
wchłaniania Ca i jego readsorbcji w nerkach
6. CSN - pobudzenie psychomotoryczne
7. Przewód pokarmowy - hamowanie wydzielania śluzu
- wzrost wydzielania soku żołądkowego (uszkodzenie
syntezy prostaglandyn)

1. Leczenie niedomogi korowo-nadnerczowej

2. Leczenie stanów zapalnych

3. Leczenie chorób autoimmunologicznych

Kliniczne zastosowania glikokortykosterydów

(GS)

3. Leczenie chorób autoimmunologicznych

4. Leczenie nowotworów (białaczki)

5. W niektórych stanach nagłego zagrożenia życia

takich jak: wstrząs, astma czy udar termiczny

.

Ogólne wskazania do stosowania GS

- wstrząs anafilaktyczny

- alergiczne stany astmatyczne (ciężkie stany)

- colitis u psów i inne stany zap. p.p.

- zapalenia oka (często z antybiotykami)

- zapalenia ucha (często z antybiotykami)

- zap. alergiczne skóry i pokrzywki

- zap. wymienia w połączeniu z antybiotykami

- zap. wymienia w połączeniu z antybiotykami

- ketoza u bydła i kóz, toksemia ciążowa u owiec

- zapalenia stawów

- zap. tkanki łącznej (tendinitis, bursitis) zwłaszcza u

koni, ale nie w zap. tworzywa kopytowego

- choroby auto-immunologiczne

- nowotwory tkanki limfatycznej

- indukcja porodu u bydła i owiec

Relacje pomiędzy dawkowaniem GS w róznych wskazaniach
przedstawiają się następująco:

Najniższe dawki stosuje się w terapii zwierząt z niedomogą
kory nadnerczy.
Dawki przeciwzapalne są ok. 10-krotnie wyższe.

Podstawy dawkowania GC

Dawki przeciwzapalne są ok. 10-krotnie wyższe.
Dawki immunosupresyjne są 2 razy wyższe od dawek
przeciwzapalnych
Dawki przeciwwstrząsowe są 5 do 10 wyższe niż dawki
immunosupresyjne,
Tak wysokie dawki są stosowane również w innych stanach
bezpośrednio zagrażających życiu zwierząt np. przy obrzęku
mózgu czy przy immunozależnej anemii hemolitycznej.

Farmakokinetyka GS

Wchłanianie

GS łatwo wchłaniają się z przewodu pokarmowego, z
błon śluzowych i skóry oraz z miejsca iniekcji

błon śluzowych i skóry oraz z miejsca iniekcji
domięśniowej czy podskórnej.

Wchłanianie to zależy od rodzaju substancji
nośnikowej, rodzaju estru, długości ekspozycji,
wielkości pola oraz stanu naskórka.

Podane miejscowo, naskórnie GS mogą osiągać w
niektórych głębiej położonych partiach ciała stężenia
farmakologiczne. Dotyczy to np. przestrzeni
synowialnych, worka spojówkowego, dróg
oddechowych.

Uszkodzenia skóry znacznie zwiększają wchłanialność

Uszkodzenia skóry znacznie zwiększają wchłanialność
GS i dlatego np. przy otarciach skóry nie powinno się
podawać wysoce aktywnych GS.

Przy długim podawaniu miejscowym np. na skórę,
dospojówkowo, do kanału usznego wchłanianie GS
może doprowadzić do supresji osi podwzgórzowo-
przysadkowej.

Większość GS podawana jest w formie estrów, które stanowią formę
depot.

Hydroliza kompleksu prowadzi do uwolnienia aktywnej formy leku

Do form szybko hydrolizujących (w ciągu kilku minut) należą estry
kwasu bursztynowego i fosforowego. Są one rozpuszczalne w wodzie i
mogą być podane dożylnie.

Takie estry jak octan, dwuoctan, izonikotynian fenylopropionian, czy

Takie estry jak octan, dwuoctan, izonikotynian fenylopropionian, czy
tebutanian są umiarkowanie rozpuszczalne i uwalniają lek
umiarkowanie wolno - w ciągu kilku dni do kilku tygodni

Do form uwalniających GS bardzo wolno należą: acetonid, piwalan,
dipropionian czy heksaktan. Z form tych lek jest uwalniany przez
kilka tygodni do kilku miesięcy. Sa one praktycznie nierozpuszczalne
w wodzie.

Dystrybucja.

Egzo- i endogenne CS związane są w osoczu bardzo
swoiście przez frakcję alfa-globulinową (transkortynę)

Farmakokinetyka CS

swoiście przez frakcję alfa-globulinową (transkortynę)
oraz przez mało swoiście przez albuminy.

GS podane do organizmu łączą się tymi białkami, a w
dużych stężeniach mogą się wzajemnie wypierać.

Farmakokinetyka GS

Metabolizm

GS są metabolizowane głównie w wątrobie ale i poza
wątrobą - w nerce.

W procesach I fazy ulegają one utlenieniu lub redukcji,

W procesach I fazy ulegają one utlenieniu lub redukcji,
natomiast w procesach II fazy ulegają koniugacji z
kwasem glukuronowym lub siarkowym.

Wydalanie

GS i ich metabolity są wydalane głównie przez nerki.

Działania niepożądane GS

Rozwinięcie się niedomogi
nadnerczowej po dłuższym okresie
terapii przy użyciu stosunkowo
dużych dawek, szczególnie przy
nagłym jej przerwaniu.

Psy są bardziej podatne niż koty

Psy są bardziej podatne niż koty

Aby zapobiec temu efektowi, GS
powinny być odstawione stopnio-
wo. Pełny powrót do sprawności
osi podwzgórze-przysadka-

nadnercze wymaga kilku miesięcy

.

Efekty metaboliczne takie jak stymulacja glikoneogenezy, katabolizm
białek, nasilona lipoliza prowadzić mogą do uszkodzenia wątroby z
objawami

hepatomegalii. Obrzęk

tego narządu jest wynikiem

gromadzenia się dużej ilości glikogenu, tłuszczu oraz wody.

Hyperglikemia wywołana przez GS prowadzić może do rozwinięcia się
cukrzycy II typu. Stosowanie GS w dużych dawkach może doprowadzić

Działania niepożądane GS

cukrzycy II typu. Stosowanie GS w dużych dawkach może doprowadzić

do rozwinięcia się zapalenia trzustki.

Leczenie stanów zapalnych przy użyciu GS u wywo-łuje u psów silną
poliurię i polidypsję (wzrost ADH). Długotrwałe stosowanie GS prowadzi
do proteinurii i uszkodzenia kłębuszków nerkowych.

GS indukują także u psów polifagię, co może prowadzić do powstania
otyłości. Zmieniać się także może zachowanie zwierząt.

GC powodują obniżenie całkowitego stężenia trójjodotyroniny,
tyroksyny i TSH w osoczu lecz nie zmieniają poziomu wolnej frakcji
tych hormonów.

GS działają katabolicznie na przemiany białek w skórze, co
powoduje scieńczenie skóry, wyłysienia, a nawet odkładanie się
wapnia w skórze.

Działania niepożądane GS

wapnia w skórze.

Stosowanie GS może prowadzić do wystąpienia jaskry oraz
przyspieszyć tworzenie się zaćmy.

Supresyjny wpływ GS na odpowiedź immunologiczną oraz zapalną
zwiększają niebezpieczeństwo wiremii (np. u kotów, które są
nosicielami FHV)

Działania te zwiększają także ryzyko wtórnych zakażeń bakterych (np.
infekcji pęcherza moczowego, posocznica,endocarditis) i zakażeń
grzybiczych. Efekt jest dawkozależny i ryzyko jego wystąpienia
zwiększa się przy wydłużaniu okresu stosowania GS.

Rola GS w powstawaniu wrzodów żołądka lub dwunastnicy nie jest
jasna. Zazwyczaj zwiększone ryzyko tworzenia się tego typu uszkodzeń
powstaje wówczas gdy równocześnie stosuje się NSAIDS.

Uważa się że w powstawaniu wrzodów u zwierząt podatnych na stress
wynika także z działania katecholamin na przepływ krwi w ścianie
żołądka i jelit. Zwolnienie przepływu krwi kreskowej w warunkach
obrzęku wątroby wywoływanego przez GS jest także czynnikiem

usposabiającym.

Stosowanie niektórych GS (np. hydrokortyzonu, kortyzonu, prednizolonu,
prednizonu) prowadzi do zwiększenia retencji sodu na skutek
powinowactwa tych GC do receptora minerolosterydowego.

Przy długiej terapii u psów sprzyja to rozwinięciu się nadciśnienia. Do
rzadko występujących u mięsożernych niepo-żądanych działań GS należą:

• powstawanie zatorów płucnych związanych z

..

otyłością, nadciśnieniem,

Działania niepożądane GS

• powstawanie zatorów płucnych związanych z

..

otyłością, nadciśnieniem,

wzrostem hematokrytu

..

i krzepliwości krwi

• miopatie zwiazane z osłabieniem mięśni oraz ich

..

atrofią

• osteoporoza

• obrzęki obwodowe

• neuropatie

Przeciwskazania do stosowania CS

Przeciwskazania dotyczą głównie schorzeń, podczas których efekty
metaboliczne CS lub ich działanie immunologiczne mogłoby komplikować
lub nasilać przebieg schorzenia.

Do schorzeń tych należą:

choroby infekcyjne pochodzenia bakteryjnego, wirusowego i grzybiczego

cukrzyca, większość chorób wątroby, większość nefropatii przebiegających z
dużą stratą białka

dużą stratą białka

Ponadto CS nie powinny być podawanie ciężarnym samicom gdyż wywołają
poronienie lub mogą być przyczyną zniekształceń zarodka.

CS nie powinny być stosowane u zwierząt niedojrza-łych intensywnie
rosnących gdyż hamują procesy wzrostu.

CS nie powinny być stosowane w okresie gojenia się ran lub złamań
ponieważ opóźniają te procesy.

Z podobnych przyczyn CS nie powinny być stosowane w okulistyce przy
leczeniu infekcji oka, jaskry i owrzodzeń rogówki.