Wprowadzenie do farmakologii

o

ś

rodkowego układu nerwowego

Katedra Biochemii Farmakologii i
Toksykologii Wydział Medycyny
Weterynaryjnej Uniwersytetu
Przyrodniczego we Wrocławiu

o

ś

rodkowego układu nerwowego

opracował

prof. dr Marcin

Ś

witała

Materiały

ć

wiczeniowe z przedmiotu

Farmakologia weterynaryjna (

ć

w.4/2009)

Komórki nerwowe w OUN tworz

ą

g

ę

st

ą

sie

ć

i ł

ą

cz

ą

si

ę

mi

ę

dzy sob

ą

licznymi synapsami, w których przenoszone s

ą

impulsy nerwowe z

jednej komórki na drug

ą

.

Komórki przekazuj

ą

ce

impulsy wydzielaj

ą

na

zako

ń

czeniach swych

włókien odprowadzaj

ą

-

cych neuroprzeka

ż

niki,

które reaguj

ą

z recepto-

Reakcja przeniesienia pobudzenia z jednej komórki na drug

ą

mo

ż

e podle-

ga

ć

regulacji przez komórki trzecie. Regulacja ta polega na przedsynap-

tycznym lub zasynaptycznym hamowaniu przewodzonego impulsu. Na
takiej zasadzie spełniaj

ą

sw

ą

fizjologiczn

ą

rol

ę

komórki wstawkowe.

które reaguj

ą

z recepto-

rami zlokalizowanymi na
błonach komórek przyj-
muj

ą

cych pobudzenie.

Neuroprzeka

ź

niki OUN

aminy: noradrenalina (NA),

dopamina, (DA),
5-hydroksytryptamina (5-HT) serotonina
histamina

acetylocholina

aminokwasy – glicyna,

kwas

γ

-aminomasłowy (GABA),

kwas

γ

-aminomasłowy (GABA),

kwas glutaminowy
kwas asparaginowy

tlenek azotu

Na przeka

ż

nictwo nerwowe wpływaj

ą

tak

ż

e neuromodulatory, które

stanowi

ą

:

- zwi

ą

zki peptydowe np. enkefainy, endorfiny, substancja P oraz

- hormony np. wazopresyna, oksytocyna, tyreoliberyna,

ddddddddddd

melanostatyna, cholecystokinina.

Włókna komórek nerwowych wydzielaj

ą

cych

noradrenalin

ę

, dopamin

ę

, 5-hydroksytryptamin

ę

i acetylocholin

ę

tworz

ą

w OUN wyra

ź

nie

zarysowane pod wzgl

ę

dem morfologicznym

drogi o stosunkowo dobrze poznanej roli
fizjologicznej.

fizjologicznej.

Noradrenalina

wydzielana przez neurony OUN noradrenalina mo

ż

e

oddziaływa

ć

na komórki efektorowe poprzez receptory

αααα

1 ,

αααα

2 lub

ββββ

.

Przebieg dróg noradrenergicznych w mózgu szczura.

Na czerwono zaznaczono skupiska ciał i włókien komórek wydzielaj

ą

cych

noradralin

ę

, a na ró

ż

owo umiejscowienie zako

ń

cze

ń

noradrenergicznych

System nordrenergiczny w OUN odpowiedzialny jest za szereg reakcji
emocjonalnych . Wpływa na nastrój.
System noradrenergiczny jest odpowiedzialny za kontrol

ę

ci

ś

nienia krwi.

Pobudzenie neuronów noradrenergicznych (amfetamina, kokaina)
poprawia samopoczucie. Efektem behawioralnym wzmo

ż

onego napi

ę

cia

noradrenergicznego jest wzrost aktywno

ś

ci i pobudzenie, wzmocnienie

czujno

ś

ci oraz bezsenno

ść

(amfetamina).

Za te reakcje emocjonalne odpowiedzialne jest pobudzenie receptorów

αααα

ββββ

αααα

1

i niektórych receptorów

ββββ

.

Pobudzenie receptorów

ββββ

w OUN najcz

ęś

ciej wpływa jednak hamuj

ą

co

na przewodnictwo nerwowe.

Pobudzenie receptorów

αααα

2 wywołuje uspokojenie, efekt przeciwbólowy

i spadek ci

ś

nienia krwi (ksylazyna)

Spadek aktywno

ś

ci neuronów noradrenergicznych prowadzi do depresji

(stany psychodepresjne) lub uspokojenia (rezerpina).

Dopamina

jest przeka

ź

nikiem działaj

ą

cym na komórki efektorowe poprzez

receptory D1 (podtyp D1, D5) i D2 (podtyp D2, D3, D5).

Przebieg dróg dopaminoergicznych w mózgu szczura.

Na czerwono zaznaczono skupiska ciał i włókien komórek wydzielaj

ą

cych

dopamin

ę

, a na ró

ż

owo umiejscowienie zako

ń

cze

ń

dopaminoenergicznych

System dopaminergiczny

System dopaminergiczny jest odpowiedzialny za regulacje funkcji
ruchowych w tzw układzie pozapiramidowym.
Jego zaburzenia prowadz

ą

do zmian w napi

ę

ciu mi

ęś

ni, ich aktywno

ś

ci

i w koordynacji ruchów (choroba Parkinsona).

Podobnie jak system noradrenergiczny odrywa istotn

ą

rol

ę

w

reakcjach emocjonalnych wpływaj

ą

c na nastrój. Spadek aktywno

ś

ci

neuronów dopaminergicznych prowadzi do uspokojenia, spadku
agresywno

ś

cia - pobudzenie wzmacnia aktywno

ść

psychomotoryczn

ą

.

agresywno

ś

cia - pobudzenie wzmacnia aktywno

ść

psychomotoryczn

ą

.

Neurony dopaminergiczne wpływaj

ą

na aktywno

ść

wydzielnicz

ą

przedniego płata przysadki. Ich pobudzenie hamuje wydzielanie
prolaktyny (receptor D2) a pobudza wydzielanie hormonu wzrostu.

Pobudzenie receptorów dopaminowych w chemoreceptorowej strefie
wyzwalaj

ą

cej wymioty prowadzi do nudno

ś

ci i uruchomienia odruchu

wymiotnego.

5- hydroksytryptamina (serotonina)

jest amin

ą

syntetyzowan

ą

z

tryptofanu Działa na komórki efektorowe przez kilka typów receptorów 5-
HT1A , 5 -HT1C, 5 -HT1D, 5 -HT2 , 5 -HT3

Przebieg dróg serotoninoergicznych w mózgu szczura.

Na czerwono zaznaczono skupiska ciał i włókien komórek wydzielaj

ą

cych

serotonin

ę

, a na ró

ż

owo umiejscowienie zako

ń

cze

ń

serotoninoenergicznych

5 hydroksytryptamina (5HT) w procesach regulacyjnych spełnia

głównie rol

ę

hamuj

ą

c

ą

.

System serotoninergiczny zwi

ą

zany jest z regulacj

ą

snu i procesów

czuwania, z kontrol

ą

nastoju i reakcji emocjonalnych, z regulacj

ą

łaknienia, z modulacj

ą

przeka

ź

nictwa bod

ź

ców czuciowych, w tym

tak

ż

e bólowych oraz z regulacj

ą

temperatury ciała.

tak

ż

e bólowych oraz z regulacj

ą

temperatury ciała.

5-HT wpływa na regulacj

ę

pop

ę

du płciowego poprzez udział w

kontroli wydzielania gonadotropin.

Receptory 5-HT3 odgrywaj

ą

istotn

ą

rol

ę

w odruchu wymiotnym.

Pobudzenie receptorów 5 -HT2 (LSD) wywołuje halucynacje.

Acetylocholina

(Ach) jest neuroprzeka

ź

nikiem, który podobnie jak na

obwodzie w OUN oddziaływuje na receptory typu N i M.

Przebieg dróg cholinoergicznych w mózgu szczura.

Na czerwono zaznaczono skupiska ciał i włókien komórek wydzielaj

ą

cych

acetylocholin

ę

, a na ró

ż

owo umiejscowienie zako

ń

cze

ń

cholinoenergicznych

System cholinergiczny wraz z dopaminergicznym odrywaj

ą

istotn

ą

rol

ę

w regulacji układu pozapiramidowego

regulacji układu pozapiramidowego, wpływaj

ą

c na funkcje

motoryczne.

W obr

ę

bie pr

ąż

kowia istnieje wyra

ź

ny antagonizm pomi

ę

dzy

neuronami cholinergicznymi i dopaminergicznymi.
Osłabienie przeka

ź

nictwa dopaminergicznego prowadzi do choroby

Parkinsona, nasilenie przeka

ź

nictwa dopaminergicznego z

jednoczesnym upo

ś

ledzeniem przeka

ź

nictwa cholinergicznego

jednoczesnym upo

ś

ledzeniem przeka

ź

nictwa cholinergicznego

wywołuje pl

ą

sawic

ę

.

System cholinergiczny zwi

ą

zany jest tak

ż

e z reakcjami emocjonal-

nymi oraz z procesami uczenia si

ę

zwłaszcza z procesami tzw.

pami

ę

ci krótkotrwałej.

Histamina

Rola histaminy jako neuroprzeka

ź

nika w OUN jest mniej znana. W

mózgu znaleziono dwa typy receptorów dla histaminy - H1 i H2 i H3.

Neurony histaminergiczne znajduj

ą

si

ę

w obr

ę

bie podwzgórza, gdzie

zwi

ą

zane s

ą

z uwalnianiem wazopresyny i z funkcj

ą

o

ś

rodka

zwi

ą

zane s

ą

z uwalnianiem wazopresyny i z funkcj

ą

o

ś

rodka

termoregulacji oraz w korze mózgowej, gdzie histamina wpływa
hamuj

ą

co na aktywno

ść

neuronów.

Aminokwasy jako neuroprzeka

ź

niki w OUN

Aminokwasy spełniaj

ą

ce rol

ę

neuroprzeka

ź

ników w OUN

dzieli si

ę

na 2 grupy:

1. aminokwasy hamuj

ą

ce do których nale

żą

1. aminokwasy hamuj

ą

ce do których nale

żą

kwas gamma - aminomasłowy i glicyna

2. aminokwasy pobudzaj

ą

ce do których nale

żą

kwas asparaginowy i kwas glutaminowy

Kwas gamma-aminomasłowy (GABA)



GABA powstaje w wyniku dekarboksylacji kwasu glutaminowego.



Jest neuroprzeka

ź

nikiem o działaniu hamuj

ą

cym pobudzenie w neuronach

efektorowych.



Komórki nerwowe GABA-ergiczne nie tworz

ą

du

ż

ych systemów. Tworz

ą

natomiast sie

ć

tzw. neuronów wstawkowych (interneuronów) znajduj

ą

c

ą

si

ę

w wielu strukturach mózgu.i rdzenia. GABA jako neuroprzeka

ź

nik oddziałuje

w wielu strukturach mózgu.i rdzenia. GABA jako neuroprzeka

ź

nik oddziałuje

na 2 typy receptorów - receptory GABA-A i GABA-B.



Receptory GABA-B s

ą

sprz

ęż

one z białkiem G i po pobudzeniu przez GABA

ograniczaj

ą

produkcj

ę

neuroprzeka

ź

ników przez komórki efektorowe.



Receptory GABA-A s

ą

sprz

ęż

one z kanałem chlorkowym i ich pobudzenie

otwiera ten kanał.

Receptor GABA-A jest pentamerem zło

ż

onym z podjednostek -

αααα

,

ββββ

,

γ

,

δ

oraz

π

. GABA ł

ą

czy si

ę

z podjednostk

ą

ββββ

. Jednostka

γ

odpowiedzialna jest za aktywacj

ą

receptora. Na podjednostce

αααα

znajduje

si

ę

natomiast tzw. receptor benzodiazepinowy (BZR) – poprzez który

działaj

ą

leki uspokajaj

ą

ce pochodne benzodiazepiny (BZ) np. diazepam .

Pobudzenie receptora GABA-A przez GABA rozwiera sprz

ęż

ony z nim

kanał chlorkowy le

żą

cy w błonie komórki efektorowej co powoduje

ograniczenie depolaryzacji wywołanej przez inne przeka

ź

niki o działaniu

pobudzaj

ą

cym.

Receptor GABA-A

pobudzaj

ą

cym.

Poł

ą

czenie si

ę

pochodnych benzodiazepiny z receptorem BZR nasila

działanie GABA tzn. zwi

ę

ksza ilo

ść

jonów chlorkowych przechodz

ą

cych

przez kanał i tym samym nasila efekt hamowania depolaryzacji błony
komórki efektorowej (rycina poni

ż

ej). Jak dot

ą

d nie jest poznany

endogenny czynnik pobudzajacy receptory BZD

W obr

ę

bie receptora GABA-A znajduje si

ę

tak

ż

e miejsce, w którym

wi

ą

zane s

ą

barbiturany. Leki te podobnie jak BZ wzmacniaj

ą

działanie

GABA.

GABA

Benzodiazepiny (BZ)

Receptor dla BZ

Cl

-

Interakcja pomiędzy GABA i pochodnymi benzodiazepiny

Receptor GABA
Kanał chlorkowy

Cl-

Receptor GABA-A

Działanie GABA i BZ

Działanie GABA

Cl

-

Glicyna

Funkcje neuroprzeka

ź

nika spełnia głównie w rdzeniu

kr

ę

gowym. Wydzielana jest przez interneurony reguluj

ą

ce

przepływ impulsów ruchowych.

Receptory dla tego aminokwasu maj

ą

podobn

ą

natur

ę

jak

Receptory dla tego aminokwasu maj

ą

podobn

ą

natur

ę

jak

receptory GABA-A.

Antagonist

ą

glicyny jako neuroprzeka

ź

nika jest strychnina.

Kwas asparaginowy i kwas glutaminowy

Nale

żą

do aminokwasów o charakterze pobudzaj

ą

cym.

Działaj

ą

przez specjalne receptory jonotropowe – NMDA , AMPA i

receptor sprz

ęż

ony z białkiem G – mGLUR.

Pobudzenie receptora NMDA zwi

ę

ksza przepuszczalno

ść

kanału

wapniowego, a zmniejsza wchłanianie magnezu. Pobudzenie to
prowadzi do powstania długotrwaj

ą

cego potencjału pobudzenia

prowadzi do powstania długotrwaj

ą

cego potencjału pobudzenia

EPSP w komórce efektorowej. Wzrost poziomu wapnia w
komórkach wywołany przez pobudzenie tych receptorów mo

ż

e

wywoła

ć

efekt cytotoksyczny i

ś

mier

ć

komórki.

Lekiem blokuj

ą

cym kanały jonowe zwi

ą

zane funkcjonalnie z

receptorem NMDA jest ketamina.

ketamina.

Tlenek azotu (NO)

Niedawno wykazano,

ż

e NO bierze udział w procesach

transmisji synaptycznej bod

ź

ców nerwowych odgrywaj

ą

c rol

ę

przeka

ź

nikow

ą

i neuromoduluj

ą

c

ą

. Nie jest gromadzony w

komórkach. Bierze udział w powstaniu długotrwałego poten-

komórkach. Bierze udział w powstaniu długotrwałego poten-
cjału czynno

ś

ciowego w nerwach.i zwi

ę

ksza ilo

ść

wapnia w

komórce.

Istniej

ą

sugestie,

ż

e rol

ę

przeka

ź

nika w OUN mo

ż

e spełnia

ć

tak

ż

e tlenek w

ę

gla (CO).

Podział leków działaj

ą

cych na OUN

1. Leki o działaniu neurodepresyjnym na OUN

2. Leki o działaniu neurostymuluj

ą

cym na OUN

Podział leków działaj

ą

cych na OUN

Leki o działaniu neurodepresyjnym

o działaniu przeciw bólowym benzodiazepiny

Leki uspokajaj

ą

ce o działaniu nasennym

o działaniu neuroleptycznym barbiturany

o działaniu przeciwzapalnym i przeciwgor

ą

czkowym

Leki przeciwbólowe

o działaniu narkotycznym

wziewne

Narkotyki chirurgiczne infuzyjne

dysocjacyjne

Leki przeciwpadaczkowe

Leki zmniejszaj

ą

ce napi

ę

cie mi

ęś

ni o działaniu o

ś

rodkowym

Podział leków działaj

ą

cych na OUN

Leki o działaniu neurostymuluj

ą

cym

na rdze

ń

na rdze

ń

przedłu

ż

ony (leki cuc

ą

ce)

na kor

ę

mózgow

ą

przeciwdepresyne

psychostymuluj

ą

ce

Leki koryguj

ą

ce zachowania zwierz

ą

t