1

Farmakoterapia choroby

niedokrwiennej serca

Barbara Filipek

Pracownia Wstępnych Badań

Farmakologicznych CM UJ

Choroba niedokrwienna serca

(choroba wieńcowa)



Spowodowana zaburzeniem równowagi
pomiędzy dostarczaniem tlenu i związków
energetycznych do mięśnia sercowego,
a jego aktualnym zapotrzebowaniem.



Najczęstszą przyczyną ograniczenia możliwości
zwiększonego przepływu krwi przez naczynia
wieńcowe:



jest zwężenie ich światła przez blaszki
miażdżycowe (ponad 80% przypadków),



sporadycznie skurcz naczyń

Kliniczne okresy choroby

wieńcowej

Stabilna choroba wieńcowa

Niestabilna choroba
wieńcowa

Zawał

Zawał i nagły zgon

Klasyfikacja dławicy piersiowej wg CCS

Niezdolność do wykonywania żadnego wysiłku fizycznego
bez dyskomfortu. Objawy dławicowe mogą występować w
spoczynku.

Klasa IV

Znaczne ograniczenie zwykłej aktywności. Dławica
występuje po przejściu zwykłym tempem mniej niż 200 m,
po wejściu na 1 piętro – w zwykłych warunkach.

Klasa III

Dławica występuje podczas szybkiego spaceru czy
wchodzeniu po schodach ponad jedno piętro, po przejściu
ponad 200 m pod górę, po posiłkach, przy działaniu zimna,
wiatru, stresu emocjonalnego, w godzinach rannych, w
ciągu paru godzin po przebudzeniu.

Klasa II

Zwykła aktywność nie powoduje dławicy. Dławica
występuje w trakcie intensywnego, gwałtownego lub
przedłużającego się wysiłku fizycznego.

Klasa I

2

Dławica piersiowa typowa

Zespół kliniczny charakteryzujący się:



uczuciem dyskomfortu w klatce piersiowej,

w okolicy żuchwy, barków, pleców i ramienia,



nasileniem pod wpływem wysiłku fizycznego lub
stresu emocjonalnego



ustępowaniem po zażyciu nitrogliceryny.

Czynniki ryzyka choroby wieńcowej



Hiperlipidemia



Palenie tytoniu



Siedzący tryb życia



Otyłość brzuszna



Nadciśnienie tętnicze



Cukrzyca



Niekorzystne uwarunkowania psychologiczne

Charakterystyczne cechy choroby
niedokrwiennej serca u chorych na
cukrzycę



Rozwój choroby w młodszych grupach wiekowych



Brak różnic w częstości występowania, związanych z płcią



Odmienne objawy kliniczne, w tym incydenty niemego
niedokrwienia mimo istotnych zmian w tętnicach wieńcowych



Zwykle gorsza funkcja skurczowa lewej komory oraz objawy
zależne od neuropatii cukrzycowej



Zwiększona gotowość

prozakrzepowa (trombofilia cukrzycowa)

wynikająca zarówno z zaburzeń układu krzepnięcia, jak i
fibrynolizy



Częstsze współistnienie zmian miażdżycowych w innych obszarach
naczyniowych (np. w tętnicach kończyn dolnych, szyjnych i
mózgowych)

Charakterystyczne cechy choroby
niedokrwiennej serca u chorych na
cukrzycę



Nagromadzenie czynników ryzyka, wielokrotnie
zwiększających tzw. całkowite ryzyko choroby
wieńcowej



Częstsze występowanie powikłań, duża śmiertelność
(70-80% zgonów w tej populacji) i gorsze rokowanie
(zarówno postaci stabilnej, jak i ostrych zespołów
wieńcowych)



Rzadsze stosowanie, mimo wskazań, nowoczesnej
farmakoterapii czy leczenia interwencyjnego.

3

Niekorzystne działanie hiperglikemii

i insulinooporności

Hiperglikemia



Obniżenie biodostępności tlenku azotu (NO)



Zwiększenie produkcji wolnych rodników

tlenowych, głównie jonu

ponadtlenkowego



Aktywacja receptorów dla końcowych produktów

glikacji

Czynniki ochronne



Dieta obfitująca w warzywa i owoce



Aktywność fizyczna



Umiarkowane spożycie alkoholu



Niepalenie

Rozpoznanie choroby wieńcowej



Wywiad i badanie fizykalne,



Obecność typowego bólu dławicowego,



Elektrokardiogram spoczynkowy,



Elektrokardiogram wysiłkowy



Scyntygrafia perfuzyjna m. sercowego czy
tomografia komputerowa



Badania koronograficzne dla oceny wskazań do
przezskórnej angioplastyki

(udrożnienie zwężonej

tętnicy wieńcowej przez tzw.

balonikowanie, stenty,

ablację laserową lub wszczepienie pomostów aortalno

-

wieńcowych

– by-passy)

Choroba niedokrwienna serca

Choroba niedokrwienna serca

–

–

standardy postępowania leczniczego

standardy postępowania leczniczego





Leki przeciwpłytkowe (aspiryna, tiklopidyna,

Leki przeciwpłytkowe (aspiryna, tiklopidyna,

klopidogrel)

klopidogrel)





Azotany (nitrogliceryna, dwuazotan i

Azotany (nitrogliceryna, dwuazotan i

monoazotan izosorbitu)

monoazotan izosorbitu)





Beta

Beta

-

-

adrenolityki

adrenolityki





Antagoniści wapnia

Antagoniści wapnia





Leki cytoprotekcyjne i metaboliczne

Leki cytoprotekcyjne i metaboliczne





Leki hipolipemiczne (statyny)

Leki hipolipemiczne (statyny)

4

Farmakoterapia choroby niedokrwiennej

serca



Celem farmakologicznego leczenia stabilnej
choroby wieńcowej jest:

Poprawa rokowania - przedłużenie życia,
zapobieganie zawałowi serca, redukcja śmiertelności;

(

leki zmniejszające agregację płytek

i

leki

obniżające stężenie lipidów

),



Poprawa jakości życia

- zmniejszenie lub

wyeliminowanie objawów dławicowych, poprawa
tolerancji wysiłku;

leki hemodynamiczne

( -

adrenolityki, azotany, antagoniści wapnia)

,

leki

cytoprotekcyjne i metaboliczne

(Trimetazydyna,

ranolazyna, L-karnityna, fosfokreatyna, potas, magnez, glukoza,
insulina)

Leki hamujące agregację płytek

krwi

Mechanizm działania:



Inaktywacja cyklooksygenazy, głównie COX-1

(aspiryna – 75-150 mg/kg/dobę)



Hamowanie ekspresji receptorów
glikoproteinowych GPIIb/IIIa pobudzaną
przez ADP

(tiklopidyna, klopidogrel; antagoniści

receptorów ADP)



Antagoniści glikoproteinowego receptora
GPIIb/IIIa

(abciksimab, triofiban, eptifibatid)

Mechanizmy działania leków przeciwpłytkowych

Leki hipolipemiczne

Leki hipolipemiczne

(statyny)

(statyny)

Mechanizm działania:

Mechanizm działania:





Hamowanie reduktazy 3

Hamowanie reduktazy 3

-

-

hydroksy

hydroksy

-

-

3

3

-

-

metylo

metylo

-

-

glutarylokoenzymu A (HMG

glutarylokoenzymu A (HMG

-

-

CoA), enzymu

CoA), enzymu

uczestniczacego we wczesnej fazie syntezy

uczestniczacego we wczesnej fazie syntezy

cholesterolu.

cholesterolu.





Statyny stanowią jedyną grupę leków o działaniu

Statyny stanowią jedyną grupę leków o działaniu

hipolipemicznym dla której wykazano, że może

hipolipemicznym dla której wykazano, że może

redukować zachorowalność i umieralność z powodu

redukować zachorowalność i umieralność z powodu

zawału serca, udaru mózgowego i innych powikłań

zawału serca, udaru mózgowego i innych powikłań

naczyniowych.

naczyniowych.

5

Leki hipolipemiczne

(statyny)



Obniżają produkcję cholesterolu



Mają tzw. działanie

plejotropowe



Stabilizują blaszkę miażdżycową



Normalizują czynność śródbłonka



Działają przeciwzakrzepowo i

profibrynolitycznie



Działają przeciwzapalnie i immunomodulująco



W terapii stosowane są:

prawastatyna,

simwastatyna, lowastatyna i atorwastatyna

Leki hipolipemiczne (fibraty)



Fibraty:



zarezerwowane dla osób z dużą
hipertriglicerdemią

,



leki drugiego rzutu u chorych na cukrzycę.

Leki hemodynamiczne



Zwiększają perfuzję mięśnia sercowego
poprzez rozszerzenie tętnic wieńcowych

(azotany, blokery kanałów wapniowych, leki otwierające

kanały potasowe)



Zmniejszają zapotrzebowanie mięśnia
sercowego na tlen poprzez zmniejszenie
częstotliwości serca i kurczliwości mięśnia
sercowego

(-adrenolityki, antagoniści wapnia)

Azotany -

mechanizm działania



Egzogenne „donory” tlenku azotu



NO pobudza syntezę

c-GMP



Wzrost wewnątrzkomórkowego

c-GMP

prowadzi do defosforylacji lekkich łańcuchów
miozynowych



Zmniejszenia stężenia jonów Ca



Rozkurcz m. gładkiej naczyń

6

Leki

-adrenolityczne

 częstotliwości

 kurczliwości

serca

Mechanizm działania

 aktywności

reninowej osocza

 krążącej

angiotensyny II

 wydzielania

aldosteronu

 objętości

osocza

 pojemności

minutowej serca

 uwalniania

noradrenaliny

 oporu

naczyniowego

Chromanie

przestankowe

(u osób skłonnych)

Blokada

receptorów 

2

Skurcz oskrzeli

(u osób sk

łonnych)

? Mechanizm

Senno

ść

Dezorientacja

(spl

ątanie)

Omamy

 ciśnienia tętniczego

Bradykardia

Leki blokujące receptory



-

adrenergiczne

Blokada receptora beta powoduje:



Hamowanie w komórce tzw. „drugiego
przekaźnika”, czyli c

-AMP



Zwolnienie czynności serca



Zmniejszenie kurczliwości



Zmniejszenie zapotrzebowania na tlen



Zwiększenie tolerancji wysiłku

Beta

Beta

-

-

adrenolityki

adrenolityki





Selektywna blokada receptorów

Selektywna blokada receptorów





1

1

bez ISA lub

bez ISA lub

z ISA

z ISA





Nieselektywna blokada receptorów

Nieselektywna blokada receptorów





1

1

plus

plus





2

2

bez ISA lub z ISA

bez ISA lub z ISA





Nieselektywna blokada receptorów

Nieselektywna blokada receptorów





plus

plus





1

1





Blokada receptorów

Blokada receptorów





1

1

oraz zwiększenie

oraz zwiększenie

wydzielania endogennego NO

wydzielania endogennego NO

Leki blokujące receptory



-

adrenergiczne



Selektywne -



1

:

atenolol, metoprolol, acebutolol*,

esmolol, bisoprolol, betaksolol, bewantolol



Nieselektywne -



1

+



2

:

alprenolol, oksprenolol*,

pindolol*, timolol, propranolol, sotalol, nadolol,
penbutolol*



Nieselektywne:



+







labetalol i karwedilol,

Nebiwolol – 

1

+ uwalnianie NO,

Celiprolol*, deliwalol* -

1-blokada + pobudzenie 

Działanie błonowe

:

propranolol, acebutolol, karwedilol

* Wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna

7

Mechanizm działania leków blokujących

kanał wapniowy

Ca

2+

Kana

ł

wapniowy

Receptory dla

leków

blokuj

ących

kana

ł wapniowy

B

łona komórkowa

 powolnego

prądu

wapniowego
w miocytach

 pojemności

minutowej serca

Dotyczy g

łównie

werapamilu i

diltiazemu

Bradykardia

 wnikania jonów wapnia

do komórek mięśni

gładkich

Rozszerzenie

naczy

ń

Odruchowa

stymulacja

adrenergiczna

Tachykardia

Zaczerwienienie

skóry

Obrz

ęki obwodowe

G

łównie pod wpływem

pochodnych

dihydropirydyny

Efekt

chronotropowy

Efekt

inotropowy

 ciśnienia tętniczego

Antagoniści kanałów wapniowych

Mechanizm działania:

Hamowanie wnikania jonów wapnia do wnętrza
komórki przez selektywne blokowanie tzw. wolnych
kanałów wapniowych typu L, zależnych od potencjału

Zmniejszenie napływu jonów wapniowych do komórek
mięśnia serca i mięśni gładkich prowadzi do zmniejszenia
kurczliwości serca i rozszerzenia naczyń
Zmniejszenie kurczliwości powoduje spadek zużycia tlenu
i bilansu tlenowego niedokrwionego obszaru

Postuluje się także udział tlenku azotu (NO) w działaniu
rozszerzającym naczynia antagonistów wapnia

Podział antagonistów wapniowych ze

względu na miejsce działania w układzie

krążenia

1.

Antagoniści wapnia działający na serce, na układ
bodźco

-przewodzący oraz naczynia (werapamil,

diltiazem, gallopamil, tiapamil)

2.

Antagoniści wapnia działający przede wszystkim na
naczynia krwionośne (

nifedypina, nitrendypina,

nisoldypina, nimodypina, nikardypina, niludypina,
amlodypina, felodypina)

3.

Antagoniści wapnia działający na naczynia
krwionośne (

cynaryzyna, flunaryzyna)

4.

Antagoniści wapnia powodujący różne skutki
farmakologiczne (beprydyl, perheksylina, lidoflazyna)

Leki cytoprotekcyjne i metaboliczne



Modyfikują wykorzystywanie substratów
energetycznych w sercu

(np. Trimetazydyna - hamuje

oksydację wolnych kwasów tłuszczowych, nasila
oksydację glukozy).



Zmniejszają uszkodzenie niedokrwienne i
poprawiają sprawność pracy serca w czasie
niedokrwienia (

utrzymanie ATP na stałym poziomie,

zmniejszenie wewnątrzkomórkowej kwasicy, poprawa
wymiany jonowej oraz zapobieganie przeładowaniu
komórek wapniem)

8

Leki cytoprotekcyjne

- Trimetazydyna

Mechanizm działania:



Hamowanie mitochondrialnej izoformy tiolazy
3-ketoacylo-koenzymu A



hamowanie utleniania kwasów tłuszczowych



Pobudza aktywność dehydrogenazy
pirogronianowej (PDH)



zwiększenie utleniania glukozy

• PRESTARIU

M

• Ramipryl

IKA

w zależności od powinowactwa do KA

Tkankowe

Osoczowe

• Enalapryl

• Kaptopryl

• Lizynopryl

Właściwości tkankowych inhibitorów
konwertazy angiotensyny

Poprawa
funkcji
śródbłonka

Działanie
przeciwzakrzepowe
profibrynolityczne

Działanie
przeciw-
miażdżycowe

Działanie
antypro-
liferacyjne

Korzystny
efekt
hemodynamiczny

Korzystny
efekt
neurohormonalny

Korzystny wpływ
na gospodarkę
węglowodanową
i lipidową

Właściwości wszystkich IKA

Ferrari R. Eur Heart J 1998

I K A

9

Farmakoterapia choroby

Farmakoterapia choroby

niedokrwiennej serca

niedokrwiennej serca





Decyzję o schemacie postępowania leczniczego

Decyzję o schemacie postępowania leczniczego

-

-

monoterapia czy terapia skojarzona

-

-

podejmuje

podejmuje

lekarz w zależności od

lekarz w zależności od

:





głównego procesu patofizjologicznego leżącego

głównego procesu patofizjologicznego leżącego

u

u

podłoża choroby,

podłoża choroby,





czynności lewej komory,

czynności lewej komory,





chorób współistniejących,

chorób współistniejących,

takich jak nadciśnienie

takich jak nadciśnienie

tętnicze, astma oskrzelowa lub cukrzyca

tętnicze, astma oskrzelowa lub cukrzyca

Farmakoterapia choroby

niedokrwiennej serca

Schemat postępowania farmakologicznego zależy

od etapu choroby wieńcowej:

Klasa 1



Lek antyagregacyjny

(aspiryna, tiklopidyna, klopidogrel)

+ monoterapia nitratami krótko działającymi

Klasa 2



Monoterapia nitratami długo-działającymi lub



-blokerem lub antagonistą wapnia + aspiryna

Farmakoterapia choroby

niedokrwiennej serca

Klasa 3



Terapia dwoma lekami:



Nitrat + -bloker + aspiryna (ASA)



Nitrat + antagonista wapnia ( z wyłączeniem
nifedypiny) + ASA

Klasa 4



Terapia trzema lekami:



Nitrat + -bloker + antagonista wapnia + ASA, leki
przeciwzakrzepowe, heparyna

10

Farmakoterapia choroby niedokrwiennej

Farmakoterapia choroby niedokrwiennej

serca

serca





Terapia skojarzona dwoma lub trzema lekami

Terapia skojarzona dwoma lub trzema lekami

hemodynamicznymi niekoniecznie musi być optymalną

hemodynamicznymi niekoniecznie musi być optymalną

terapią

terapią

przeciwdławicową

przeciwdławicową

(badania TIBET).





Na każdym etapie istnieje możliwość dołączenia leku

Na każdym etapie istnieje możliwość dołączenia leku

wpływającego na metabolizm komórki

wpływającego na metabolizm komórki

(np.Trimetazydyny).





Skojarzone leczenie hemodynamiczne i metaboliczne

Skojarzone leczenie hemodynamiczne i metaboliczne

jest dobrze tolerowane i bardziej skuteczne.

jest dobrze tolerowane i bardziej skuteczne.

Działania niepożądane tzw. leków

wieńcowych



Nie ma leku, który działając aktywnie, byłby
równocześnie całkowicie bezpieczny.



Każdy lek może wywołać objawy niepożądane
lub szkodliwe, jeśli:



zostanie niewłaściwie dobrany



stosowany w zbyt dużych dawkach, zbyt
długo



podawany u chorego z nadwrażliwością na
daną substancję chemiczną

Leki

przeciwpłytkowe – działanie

niepożądane



Owrzodzenia przewodu pokarmowego



Krwawienia



Bóle brzucha



Nudności



Biegunki



Leukopenia



Skaza krwotoczna



Uczulenie

11

Statyny – działanie niepożądane



Zaburzenia żołądkowo

-jelitowe



Bezsenność



Wysypki



Zapalenie mięśni

(rhabdomyolysis)



Uszkodzenie wątroby i obrzęki

naczynio-

ruchowe

Azotany –

działanie niepożądane



Bóle i zawroty głowy



Bradykardia lub tachykardia



Kołatanie serca



Hipotonia ortostatyczna



Zaczerwienienie skóry



Nudności / wymioty

Beta-adrenolityki –

działanie

niepożądane



Rzadkoskurcz i zahamowanie zatokowe



Blok przedsionkowo-komorowy



Niewydolność serca



Hipotonia



Uczucie zmęczenia, zaburzenia snu



Nasilenie chromania przestankowego



Objaw zimnych kończyn



Skurcz oskrzeli



Zaburzenia gospodarki węglowodanowej i lipidowej



Impotencja



Depresja

Antagoniści wapnia – działanie

niepożądane



Bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy



Niewydolność serca



Zaparcia (werapamil)



Nudności, wymioty



Odruchowa tachykardia



Hipotonia



Nasilenie objawów wieńcowych i cech niedotlenienia



Bóle i zawroty głowy



Zaczerwienie twarzy, uczucie gorąca



Obrzęki kończyn



Zaburzenie czucia palców

12

Trimetazydyna

-

działanie niepożądane



lek całkowicie bezpieczny,



dobrze tolerowany



rzadko zaburzenia żołądkowo

-jelitowe



nie daje niekorzystnych interakcji

Interakcje z innymi lekami



Bradykardia :



Cymetydyna plus -bloker = zwolnienie
metabolizmu -blokera



Hipotonia:



Werapamil plus digoksyna = zwiększenie stęż.
digoksyny



Werapamil plus chinidyna lub prazosyna



NLPZ plus inhibitory konwertazy
angiotensynowej = osłabienie lub zniesienie
działania IKA

Interakcje z innymi lekami



Wybiórcze inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5:

Sildenafil (Viagra), Levitra, Cialis plus azotany
(nitrogliceryna)

wzrost guanozyno-

monofosforan (c-GMP)



podwyższenie stężenia c-GMP prowadzi do relaksacji
mięśni gładkich, tworzących beleczki ciał jamistych i
ś

ciany tętniczek doprowadzających



Nitraty – donory tlenku azotu (NO), który pobudza
cyklazę guanylową i produkcję c-GMP



c-GMP wpływa na kinazy białkowe, cykliczne nukleotydowe
diesterazy, kanały wapniowe i inne białka, co prowadzi do
zmniejszenia reakcji [Ca

2+

]

i

na agonistów skurczowych i

proagregacycjnych.